La terapia farmacologica nellaSclerosi Multipla

Enrico Montanari

Sclerosi Multipla:Prospettive terapeutiche,Farmaco sostenibilità e Aspettative del paziente

Ancona 16 Marzo 2018

La sclerosi multipla è una malattia caratterizzata da fenomeni di danno focale e di danno diffuso sin dal suo esordio

www.medscape.org

Natural History of MS

BH = black hole; Gd = gadolinium; MRI = magnetic resonance imaging.

Relapsing forms

Time

Incr

eas

ing

dis

abili

ty/d

ete

rio

rati

on

Level of disability

Brain volume

T1 BH lesion load

Accumulated MRI lesion burden

Acute (new and Gd+) MRI activity

Cognitive dysfunction

Subclinical Mono-symptomatic

Relapsing-Remitting Secondary Progressive

Relapses

Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938; Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133; Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295.

Steinman L. Nat Immunol 2001;2:762–4

Fase Infiammatoria

Fase degenerativa

Le due facce della SM

Pathology of Multiple sclerosisInflammation

Demyelination

Axonal loss

INFLAMMATION AND AXONAL DETERORATION: WHO CAMES FIRST?

MS Clinical Course Classification

Time

Dis

ab

ility

Time

Dis

ab

ility

Without Sequelae

With Sequelae

Time

Dis

ab

ility

Time

Dis

ab

ility

4. Progressive- Relapsing

(<5%)

TimeD

isa

bili

ty

Time

Dis

ab

ility

Without Relapses

With Relapses

1. Relapsing-Remitting

(85-90% at onset)2. Secondary Progressive 3. Primary Progressive

(10-15% at onset)

Lublin and Reingold, 1996

Early Clinical Predictors and Progression of Disability in MS

• Clinical factors that can be assessed early in the disease are strong predictors of the time from onset of MS to the onset of irreversible disability

• Some factors are fixed

– Gender

– Age

– Initial symptoms and course of disease

– Degree of recovery from the first relapse of the disease

• Some factors can be influenced by therapeutic intervention

– Time from onset of MS to the second neurological episode

– Number of relapses during the first 5 years of the disease

– Time from onset of MS to the assignment of a score of 4 on the Kurtzke Disability Status Scale

• Once a score of 4 has been reached, these variables are no longer predictive of the time course of the subsequent disability progression

Confavreux et al. Brain. 2003;126:751.

Clinical and Neurologic Measures of MS Disease Activity and Progression

• Disease activity

– Gd+ lesions

– New or enlarging T2 lesions

– Relapses

• Disease progression

– T2 lesion volume

– T1/black holes

– Brain atrophy

– Cognitive disability

– Physical disability

Importance of prognosis

• For the patients: to be informed about theirprospect and about the risk/benefit ratio priorto start a treatment

• For the neurologist: to need elements to support a therapeutic decision

Adapted from Drug Des Devel Ther 4; Barten LJ et al. New approaches in the management of multiple sclerosis, 343–366, copyright (2010), with permission from Dove Medical Press. Gd+, gadolinium-enhancing; MRI, magnetic resonance imaging. 1. Radue EW et al. Swiss Med Wkly 2013; 2. De Stefano N et al. CNS Drugs 2014; 3. Havrdová E et al. Lancet Neurol 2009; 4. Giovannoni G et al. Lancet Neurol 2011

Cambiare il corso della SM significa agire sulle 4 componenti della malattia

Disease progression

Disability

Brain volume

Relapses

MRI activity

Focal inflammation

(relapses / MRI lesions)

Diffuse damage accumulation

(neurodegeneration / failure of repair; disability / atrophy)

NEDA-4; no evidence of disease activity defined as:

No disease-related brain volume loss1,2

No sustained disability progression3,4

No MRI activity (new / enlarging T2 or Gd+ lesions)3,4

No relapses3,4

✓

✓

✓

✓

12

*Substantial new T2 activity is defined as >4-5 new T2 lesions in 1 year of treatment or >1-2 new T2 lesions if the reference MRI scan to assess new T2 lesions formation is obtained at least 6 months after initiating therapy

Sormani, M. P. & De Stefano, Nat. Rev. Neurol. 9, 504–512 (2013)

What is the ‘risk’ of imminent disease progression for a patient?

12

MSologist Patient

Safety vs tolerability: what is most important for physicians and patients?

Patient eligibility / selection

Side effect managementDrug selection

Safety

PML and infectionsLFT increaseCV profileAutoimmunityNephropathies

Tolerability

Flu-like syndromeInjection/infusion site reactionsFlushingGI effects

A continuous balancing between benefit-risk: results influence long-term efficacy

Long-termefficacy

EfficacyShort- and long-termActual and perceived

Safety and tolerabilityConfident team implementationof safety programme

DosingAdministrationFrequency

Adherenceand persistence

World Health Organization. Adherence to long-term therapies: Evidence for action. http://www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence_full_report.pdf;Osterberg L and Blaschke T. N Engl J Med 2005

Il trattamento precoce ed efficace è in grado di modificare la storia dellamalattia

Later

treatment

Natural history

Delayed

intervention

Early intervention

Disease onset

Time

Dis

abili

tyTime is brain

Earlier treatmentEarlier escalation

Figure: http://multiple-sclerosis-research.blogspot.co.uk/2012/06/research-dmt-slow-onset-of-progression.html

Accessed 4 June 2013. Based on a review of Bergamaschi R et al. Mult Scler 2012

Hartung and colleaguesTrends Pharmacol Sci 2003;24:131-8

THE IMMUNOPATHOGENESIS OF MULTIPLE SCLEROSIS:

from immunosoppresion to neuroprotection

Hartung and colleaguesTrends Pharmacol Sci 2003;24:131-8

Target of MS treatment

Terapia della SM

Terapia della ricaduta

Terapia sintomatica

Terapia modificante il decorso: DMT

Terapia dell’attacco acuto

La comparsa acuta di sintomi neurologici, ricaduta

clinica, si tratta con

METILPREDNISOLONE

1000 mg /DIE per 3-5 gg (Bolo Steroideo)

Razionale :

1. ridurre l’infiammazione , limitando la durata e l’intensità

dei sintomi dell’attacco

2. ridurre la demielinizzazione

Terapia Sintomatica

Terapia dei sintomi cronici molto eterogenei, fastidiosi e

persistenti

La fatica

La spasticità

Parestesie/disestesie

L’atassia

I disturbi genito-urinari

I disturbi gastro-enterici

Il dolore

I disturbi cognitivi

I disturbi affettivo- emozionali

Obiettivi della terapia

1. Inibire precocemente e in maniera completa

la risposta infiammatoria

2. Limitare il danno assono-gliale

3. Sostenere la riparazione mielino-assonica

Farmaci modificanti il decorso (DMT)

Non agiscono sui sintomi già presenti

Obiettivi:

Ridurre la frequenza e la gravità degli

attacchi edlle nuove lesioni alla risonanza

Ridurre la progressione della disabilità

Si distinguono

1. Immunomodulanti

2. Immunosoppressori

Present and “near future” Disease Modifying Drugs for RRMS

2015 ?

Ransohoff RM et al. Nat Rev Neurol. 2015 Mar;11(3):134-42.

Disease modifying therapies in MS

Class I type A Class I type B

Clinically isolated syndromes(CIS):- IFNb-1a i.m.

MS RR: - IFNb-1a and 1b- Glatiramer acetate- Mitoxantrone (not

responders)- Natalizumab

MS PS:- IFNb-1a and 1b (active MS)- Mitoxantrone (worsening MS)

MS PP:- Therapy not available

MS PS worsening:

- Cyclophosphamide

Class I type CMS pts not responder orintolerant to first linetheraphy

Mild oral immunosuppressants:

- Methotrexate or Azathioprine

Intravenous Immunoglobulin

Plasmapheresis

Pulses of Methylprednisolone

Combination therapy

Immunomodulators

Interferon beta Glatiramer acetate IVIg

Immunossupressants:

Mitoxantrone Cyclophosphamide Azathioprine Methotrexate Cladribine MycophenolatMT (ASCT)

Neuroprotection

Combination therapy

Results of Clinical Trials in PPMS

Oral Drugs:MS PipelinePreclinical

Phase I

Phase II

Phase III

Registered

MARKET Protein -based

therapeutcs

IFN beta

Anti IntegrinAlpha4 ( Tysabri )

Copaxone

Mitoxantrone

Cladribine

Rituximab

Anti- IL12

IFN tau

Mieline fragment

antiIL12/23

Daclizumab

Anti CCR2

Anti CD52

Anti- cholinergic peptides

BIRT2584XX

mTOR inhib

AMPA blockerCCR2 antag

JNK inhib

Teriflunomide

FTY -720

Fumaric esters

Laquinimod

CCR1 antag

MMP12 inhib

Alemtuzumab

New oral treatments

Targets of new MS treatments (Linker 2008)

Terapie Esistenti ed Emergenti

IV

Teriflunomide

LaquinimodFingolimod

Oral

Cladribine

Daclizumab

Tysabri

IV

2005 2006 2007

Injectables

Copaxone

Betaferon Extavia

Avonex

Novantrone

RituximabII - RRMS; III - PPMS

Rebif

BG 12

Oral

Fumarato

Filed

approvedIn phase II

In phase III

2010 2011 2012 2014-15

Orals

Campath

Alemtuzumab

Ocrelizumab

Ofatumumab

Farmaci

Immunomodulanti I linea

Farmaci di II lineaTYSABRI

Anticorpi monoclonali

Lutterotti A - Lancet Neurol 2008

Natalizumab -4 integrin Crohn’s disease

Rituximab CD20 B cell lymphoma

Daclizumab CD25 (IL2-R) Transplant rejection

Alemtuzumab CD52 Chronic Leukaemia

Antibody:AlemtuzumabTarget: CD52

Inizialmente

terapie meno

aggressive

BMT

Switch a ISS

ISS+IMM

Natalizumab

Switch a altri IMM (alte

dosi IFNs)

Immunomodulanti: IFNs, GA

Mitoxantrone / Ciclofosfamide, Natalizumab

altri ISS

Interferoni /

GlatiramerAcetate

Inizialmente

terapie più

aggressive

Induction therapy

• E’ un metodo da anni presente in oncologia nel tentativo di ridurre il numero di cellule cancerogene e rendere la malattia vulnerabile alle terapie

• Questo metodo è ripreso nelle malattie autoimmuni allo stesso scopo ovvero rendere il sistema immunitario maggiormente sensibile alle terapie immunomodulanti o immunosoppressive

Induction therapy

Può essere il primo step per una strategia terapeutica

E’ la prima linea in una malattia aggressiva per ridurre il numero dei linfociti autoimmuni T e B e indurre una «riorganizzazione» del sistema immunitario

Si basa su una rapida somministrazione di alte dosi di farmaviimmunosoppressori che possono creare significativi effetti collaterali per cui necessita di neurologi esperti

I farmaci in uso sono il Mitoxantrone,Ciclofosfamide,Cladribina e Alentuzumab

Quale potrebbe essere un risultato clinicamente significativo

per il paziente?

Terapie emergenti per la SM

Benefici della terapiaRischi della malattia

Rischi della terapia

I benefici…

Benefici

• Risultati sulle ricadute

• Risultati sulla disabilità

• Effetti sulla MRI

• Ritardo di conversione aSM

clinicamente definita

• Risultati sui disordini cognitivi

• Risultati sulla QoL

• Efficacia a lungo teRrmisinkes

I rischi …

Rischi

• Depressione

• Epatotossicità

• Linfopenia

• Gravidanza

• Non-aderenza

• Sintomi simil-influenzali

• Reazioni nella sede di iniezione

• Reazioni sistemiche• PML

• Aumento dBelerinscehfioitdsiinfezioni

• Neoplasie

• Insufficienza cardiaca

• Altro

Considerazioni sulle terapie per la sclerosi multipla :

evidenze, esperienza, e aspettative future.

In futuro, tecniche di farmacogenetica, proteomica, analisi microarray daranno nuove informazioni sul profilo individuale dei pazienti e aiuteranno a rispondere a specifici quesiti terapeutici:

1. Quale è il miglior trattamento per una specifica persona ?

2. Quale paziente richiede regimi di trattamento intensivi, combinazione di farmaci per ottimizzare il controllo della malattia?

3. Quale è la dose specifica più appropriata per quello specifico paziente?

4. Quale paziente sarà predisposto allo sviluppo di eventi avversi legati aifarmaci

EM Froman e al, 2005