LA TUBERCOLOSITerapia e profilassi

I°Parte

Dott. Lorenzo Veronese

Ospedale di Cirie’

95%

individui immunocompetenti �

un mantello di macrofagi attivati si accumula

intorno al centro caseoso

impedendo l’estensione della malattia

�TB latente o persistente

che può rimanere silente, asintomatica

e non contagiosa anche per tutta la vita del paziente

5%

macrophage-activating response debole

(immunodepressi) �

l’ospite deve usare

la tissue-damaging response

per bloccare la moltiplicazione intracellulare,

il centro caseoso si ingrandisce

e il tessuto polmonare viene distrutto

con disseminazione ematogena, linfatica

e ad altre sedi polmonari dei bacilli

con formazione di cavitazioni �

TB primaria

Tra gli infettati

Le lesioni granulomatose, con il tempo, possono andare incontro ad un processo di fibrosclerosi e calcificazione che porta alla guarigione costituendo il complesso primario di Ghon ovvero l’evidenza radiologica ed istopatologica di noduli calcifici a livello parenchimale periferico e linfonodale ilare o paratracheale.

95%mantiene un controllo immunitario a

lungo termine

5%sviluppa TB secondaria per riattivazione

In una persona sieropositiva per HIV il rischio di riattivazione di TB latente é del 10% o più all’anno, contro un rischio del 5-10% per persone siero-negative.

In clinica ed in patologia la malattia tubercolare può assumereIn clinica ed in patologia la malattia tubercolare può assumere

varie forme, in funzione della localizzazione delle lesioni, devarie forme, in funzione della localizzazione delle lesioni, della lla

reattivitreattivitàà delldell’’ospite e del momento di osservazioneospite e del momento di osservazione

Rx torace in cui si osserva un focolaio apicale destro con escavazione, quadro tipico di TB secondaria

Rx torace: TB polmonare miliare di natura secondaria

TUBERCOLOSI LINFONODALETUBERCOLOSI LINFONODALE

RMN con mdc: diffusa e spiccata

impregnazione delle cisterne della base

cranica

RMN coronale T2: Morbo di Pott; spondilite multimetamerica con

formazioni ascessuali

MORBO DI POTT

TB INTESTINALE

TB RENALE

TB SPLENICA

TB PERITONEALE

MENINGITE TUBERCOLARE

AORTITE TUBERCOLARE

EPIDIDIMITE TUBERCOLARE

EPIDIDIMO-ORCHITE TUBERCOLARE

LA STORIA DELLA TERAPIA ANTITUBERCOLARE

STREPTOMICINA: A. Schatz & S. Waksman, 1944

ACIDO Para-AMINOSALICILICO (PAS): J. Lehman, 1946

ISONIAZIDE: Hoffman-La Roche, Squibb Institute forMedical Research & Bayer, 1952

PIRAZINAMIDE: S. Kushner, 1952

ETAMBUTOLO: Lederle Laboratories, 1961

RIFAMPICINA: Lepetit Research Laboratories, 1965

FARMACI DI 1°LINEA (approvati dalla FDA):

� ISONIAZIDE (INH): blocca sintesi acidi micolici. Dose: 5-

10 mg/kg/die.

� RIFAMPICINA (RIF): inibisce la RNA-polimerasi DNA

dipendente � blocca sintesi proteica. Dose: 10 mg/kg/die. Importante induzione citocromo CYP34A.

� PIRAZINAMIDE (PZA): blocca sintesi precursori acidi micolici. Dose: 20-25 mg/kg/die.

� ETAMBUTOLO (EMB): inibisce sintesi arabinogalattani. Dose: 15-20 mg/kg/die.

FARMACI DI 2°LINEA

� ACIDO PARA AMINOSALICILICO

� ETIONAMIDE

� CICLOSERINA

� TIOACETAZONE

� KANAMICINA

� CAPREOMICINA

� VIOMICINA

� OFLOXACINA

� DAPSONE

� RIFABUTINA

� RIFAPENTINA

� TALIDOMIDE

� CLOFAZIMINE

� AMIKACINA

� LINEZOLID ?

IL FENOMENO “FALL AND RISE”

Start of treatment (INH alone)

Sensitiveorganisms

Resistantorganisms

Sm

ear

culture

+ -

Sm

ear

culture

+ +

Sm

ear

culture

--

10 0

10 2

10 4

10 6

10 8B

acill

i per

mL

of

sputu

m

18 wks93 12 156

L’INSORGENZA SPONTANEA DI RESISTENZA IN UNA POPOLAZIONE DI M. tuberculosisNAIVE AL TRATTAMENTO

ISONIAZIDE: 3.5 x 10-6

STREPTOMICINA: 3.8 x 10-6

RIFAMPICINA: 3.1 x 10-8

ETAMBUTOLO: 0.5 x 10-4

PIRAZINAMIDE: 1.0 x 10-5

ISONIAZIDE + RIFAMPICINA: 1.0 x 10-14

...è questo il principio fondamentale della “terapia di associazione”…

L’azione sinergica dei farmaci antitubercolari e’difficilmente quantificabile

La ragione principale per cui vengono utilizzati in associazioneè stabilire una “barriera genetica”

Questo accade principalmente quando la carica batterica èelevata, di conseguenza la probabilità di selezionare una

resistenza spontanea dipende principalmente da 2 fattori :

a) La “frequenza” nella popolazione generale

b) Le “dimensioni” della popolazione

ALGORITMO DELLA TERAPIA ANTITUBERCOLARE

Sospetto clinico TB attiva

Escavazione all’ Rx

o BK diretto + a 2m

No escavazione e

BK diretto – a 2m

Colturale – a 2m

Colturale + a 2m

No escavazione

Escavazione

INH/RIF/ETB/PZA

INH/RIF

INH/RIF se colturale - a 2m

INH/RIF se colturale + a 2m

INH/RIF

INH/RIF

INH/RIF

0 2 6 9MESI

MODELLO IPOTETICO DI TERAPIA ANTITB

0 1 2 3 4 5 6

A

B

C

ATTIVITA’ BATTERICIDA

E

STERILIZZAZIONE

A = rapida crescita (caseum) INH>>SM>RIF>EMB

B = lenta crescita (acido) PZA>>RIF>INH

C = crescita sporadica RIF>>INH

TERAPIA STANDARD (short course chemotherapy)

2 mesi di

INH, RIF, PZA

ed EMB

4 mesi di INH e RIF

Utilizzare più farmaci per un periodo di tempo

sufficientemente lungo per evitare insorgenza di resistenze.

Importante la compliance del paziente.

Directly Observed Therapy.