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L’EVOLUZIONE DELLA SPECIEVECCHIE E NUOVE SFIDE
Giovanni MANGIAROTTI
Cattedra di Nefrologia dell’Università di Torino S.C.U. Nefrologia - Dialisi - Trapianto
Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista di Torino(Direttore Prof. G.P. Segoloni)
Terapie convettive “on-line”ieri - oggi - domani
Torino - 27 giugno 2007
G. Haas Willem Kolff Nils Alwall
“Il passato è ovvio solo per chi lo ha vissuto”
dal prologo dell’ultima lezione del Prof. A. Vercellonealla nostra Scuola di Specialità
novembre 1998
molta strada è stata fatta ………da quando Scribner, basandosi sulle esperienze pionieristiche diHaas, Kolff ed Alwall su pazienti con IRA, avvia al trattamento sostitutivo il suo primo paziente cronico nel 1960
Shunt Artero-Venoso esterno1960 Quinton, Dillard e Scribner
l’introduzione dello shunt artero-venoso esterno consente infatti di concepire un trattamento cronico sine die grazie alla disponibilità di un accesso vascolare utilizzabile in via iterativa
il Prof. Scribner ed il primo paziente in dialisi cronica (1960 – 1971)
in principio era ……life, death and a “washing machine”
l’accesso vascolare (SAVE)
il rene di Kiil viene montato ogni volta a mano con fogli di cellophane, “sterilizzati” poi con formaldeide e sciacquati accuratamente prima dell’uso!!!
il dializzatore
dialisato
miscelato a mano a partire da sacchetti di sali ed H2O inizialmente fontis e successivamente addolcita e poi demineralizzata
la “spinta” arteriosa dello SAVE e le basse resistenze del rene di Kill consentono talora flussi ematici adeguati anche senza una pompa sangue
il monitor
regola e monitorizza solo °C, PV e P-neg: la P-pos vieneregolata da morsetto manuale!
le sedute durano 12 ore / 2 volte alla settimanadurante la dialisi sono frequentissimi malesseri, nausea, vomito, crampi, ipotensioni fino al collasso, crisi pirogeniche, crisi epilettiche, etc.lo shunt molto frequentemente si trombizzail fabbisogno trasfusionale è elevatissimo
111
da qui siamo partiti ……………………
questa èla genesi del RDT
The Seattle Patient Selection Committee The Seattle Patient Selection Committee Source: Life, 54:102Source: Life, 54:102--125, 1962125, 1962
…ma ancora drammaticamente “a numero chiuso”!!
in principio era un trattamento essenzialmente salvavita ………
e poi le tappe immediatamente
successive ……..
il primo programma di dialisi cronica: Seattle 1960
introduzione della distribuzione centralizzata del dialisato: Seattle 1963
introduzione dei sistemi “single pass” alternativi a quelli a ricircolo del dialisato: Seattle 1964
nascita delle prime industrie biomedicali in Italia: 1964
l’emodialisi si diffonde nel mondo (1962 – 1965)in Europa (1965): ca. 160 pazienti in RDT e 40 centri dialisi
compaiono i dializzatori disposable, sempre in cellulosa rigenerata (cuprophan), dapprima “a rotolo”, successivamente “a piastre” e (1964) i primi “ a fibre capillari”diffusi solo più tardi
la prima fistola artero-venosa interna, realizzata chirurgicamente quale accesso vascolare periferico permanente da M.J. Brescia, J.E. Cimino, K. Appel e B.J. Hurwich (New York, 1966)
Lundia Coil 1.2m²
struttura in metallo e peso 7.5 Kg
il primo dializzatore high flux, disposable, con membrana sintetica (1969)
da quando nel 1965 l’EDTA pubblica il suo primo report relativo a ca. 270 pazienti avviati fino a quel momento al trattamento sostitutivo in Europa
le attuali previsioni sono di oltre 2 milioni di pazienti in RDT nel mondo al 2010
EDTA PROCEEDINGS, VOL. 2, 1965
molta strada è stata fatta …………
dati provenienti dai registri integrati con quelli quelli dell’industria (Lysaght, JASN 2002)
oggi sarebbe molto riduttivo parlare di dialisi al singolare in quanto
l’evoluzione biotecnologica, con la diversificazione dei materiali e delle apparecchiature
e l’articolazione degli schemi di trattamento ci mette a disposizione un ampio ventaglio di
possibilità sostitutive extracorporee in grado di sopperire alle più svariate esigenze
da allora………quasi mezzo secolo è passato……
dal punto di vista biotecnologico disponiamo di
membrane sintetiche, materiali e metodiche di sterilizzazione adalta biocompatibilità
apparecchiature dotate di sistemi di sicurezza molto avanzati edi sofisticati software in grado di gestire al meglio la conduzione non solo tecnica ma anche clinica del trattamento
impianti di trattamento dell’acqua e metodiche di sanitizzazione in grado di garantirci un dialisato ultrapuro (UPD)
tecniche operatorie e materiali adeguati per garantire accessi vascolari idonei anche in condizioni difficili
inoltre oggi
schemi differenziati per ritmi(trisettimanale tradizionale, dialisi lunga, daily dialysis, etc.)
sedi di trattamento(ospedaliera, CAL, autodialisi, domiciliare, etc.)
ci consentono di modulare e personalizzare il trattamento
in funzione
delle diverse problematiche cliniche ed esigenze socio-riabilitative
senza dimenticare la disponibilità di
fondamentali terapie farmacologiche d’appoggio
(eritropoietina, Vit. D, chelanti, calciomimetici,
etc.)
nonostante quasi mezzo secolo di evoluzione
biotecnologica e clinico-scientificail paziente in RDT
a parità d’etàè tuttora gravato da una aspettativa di vita
di ¼rispetto ad un soggetto sano
di 1/2 rispetto ad un
trapiantato
tuttavia……………………….Expected remaining lifetimes
ERA-EDTA Registry vs USA whites 2004
0
10
20
30
40
50
60
70
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79
years
ERA-EDTA
USA
ERA-EDTAUSA
ERA-EDTA
USA
General Population
Transplant
Dialysis
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years
ERA-EDTA
USA
ERA-EDTAUSA
ERA-EDTA
USA
General Population
Transplant
Dialysis
oltre che avviare al trapianto il più precocemente possibile i pazienti idonei
perché la dialisi è gravata da una mortalità così altanonostante
progresso biotecnologico e acquisizioni cliniche?
è doveroso chiederci
alla luce delle attuali conoscenzefacciamo proprio tutto il possibile?
la prevalenza di patologie correlate alla dialisi sembra in aumento
(aterosclerosi accelerata, IVS, invecchiamento precoce, malnutrizione ed infiammazione, amiloidosi da B2M)
alcune (o molte?) cose le sappiamo………
oltre il 50% della mortalità è dovuto a causa CV
inoltre molta attenzione si è accentrata sugli stretti e complessi rapporti che intercorrono tra malnutrizione infiammazione e patologia CV
a questo sicuramente contribuisce l’afferenza
al trattamento sostitutivodi pazienti sempre più anziani e
complicati
e può contribuire ad innescare un devastante circolo vizioso
mia syndrome(malnutrition inflammation atherosclerosis syndrome)
bioincompatibilitàproduzione e
liberazione di citochineperdita dialiticadi nutrienti
insufficiente correzione dell’uremia
il trattamento sostitutivo può essere causa
sappiamo che ………………..
30 – 50% dei pazienti con CKD presenta livelli elevati di PCR
la PCR correla direttamente con il rischio cardiovascolare1/3 dei pazienti adulti in trattamento sostitutivo presenta un quadro di malnutrizione (10 – 75% dei pazienti in emodialisi)la malnutrizione è un predittore di mortalità indipendente dall’infiammazione
per cercare di interrompere il circolo vizioso dobbiamo coniugareefficienza
= correzione ottimale di
quadro tossico-ritentivosquilibri elettrolitici
acidosi
biocompatibilità(tecnologie e materiali)
il tuttointegrato dalla terapia di appoggio
medica e nutrizionale(anemia, osteodistrofia, stati carenziali, etc.)
sappiamo che ……
è solo una caratteristica testata dei materiali utilizzati?
o anche servirsi del trattamento sostitutivo per tentare di correggere la quota infiammatoria comunque legata all’IRC indipendentemente dal trattamento sostitutivo?
e che cosa intendiamo per biocompatibilità?
fare un trattamento biocompatibile significa solo contenere il più possibile la quota infiammatoria dialitica (evitando membrane in cellulosa non modificata, sterilizzazione ETO, soluzioni concentrate non sterili, scarsa qualità dell’acqua, back filtration, etc.)?in altri termini:
solo evitare una negativitào anche promuovere
una positività?
….. per molti anni è stato il Kt/V……………
…..e poi c’erano le medie molecole
che cosa intendiamo oggi per efficienza dialitica?
quale è l’impatto della depurazione dei piccoli soluti in termini di
qualità e quantità di vita?
lo studio HEMO (USA) (Eknoyan, N Engl J Med, 347, 25, 2002)
su 1.846 pazienti randomizzati x dose dialitica standard spKt/V: 1.32 (eKt/V : 1.16)elevata spKt/V: 1.71 (eKt/V : 1.53)
la riduzione del rischio di mortalitàcon l’incremento del Kt/V non èlineare: se il spKt/V passa da 1.1 a 1.3 la riduzione del rischio mortalità èmolto maggiore rispetto ad un analogo aumento da 1.3 a 1.5 e poi al di sopra di questo livello la curva tende ad appiattirsi
gli scores di benessere (IWB, KDQOL-LF) migliorano significativamente nel gruppo di pazienti con dose dialitica più alta
rileva riduzione (NS) di mortalità nel gruppo con dose elevata (4%)
è verosimile che una ulteriore riduzione significativa del rischio di mortalità si potrebbe ottenere aumentando ben oltre la dose dialitica relativa ai piccoli soluti
a tal proposito la dialisi lunga notturna di 8 h x 3, consente una sopravvivenza del 75% a 10 anni con un Kt/V di 1.85
e comporta ottimo controllo pressoriostabilità emodinamica intradialiticamiglioramento della qualità di vita
Laurent G, NDT, 13, suppl. 6, 1998
NDT, Volume 17, Supplement 7 July 2002
GUIDELINE 4. Dose minima adeguata
4.1
la dose minima adeguata per un trattamento trisettimanale in un paziente con funzione renale residua < 2 mL/min/1.73 m2 dovrebbe essere spKt/V di 1.2 per trattamento....
4.2 la dose target per un trattamento trisettimanale di un paziente con funzione residua < a 2 mL/min/1.73 m2
dovrebbe essere pari a spKt/V di 1.4per trattamento........
Guideline II.1.3sulla base delle evidenze disponibili, la dose minima x trattamento con ritmo trisettimanale dovrebbe essere pari a eKt/V ≥ 1.2 (spKt/V ~1.4)
nonostante riteniamo di sapere tutto o quasi sul Kt/V ci
regoliamo sempre di conseguenza, attenendoci a
quanto consigliato dalle Linee Guida?
DOPPS 1 (1996 – 2001)DOPPS II (2002 – 2004) Port. FK, Clin J Am Soc Nephrol 1, 2006.
purtroppo sembrerebbe proprio di no…………
in Italia, al 2004, nonostante un miglioramento rispetto al 2001,ancora il 20% dei pazienti ha un spKt/V < 1.2 (eKt/V < 1.05)collocandosi nella fascia di ↑ rischio di mortalità
prescrizione dialiticanon corretta?
accesso vascolareinadeguato?
l’aumento della rimozione di medie molecole
riduce la mortalità e morbilitàdei pazienti in RDT?
studi precedenti americani e giapponesi avevano rilevato una riduzione della mortalità dal 39 al 76% nei pazienti trattati in emodialisi con membrane ad alto flusso
Koda Y, Kidney Int., 52, 1997Hornenberger JC, J Am Soc Nephrol 3,1992Woods HF, Nephrology 3, 1997
nel 1999, Locatelli pubblica un’indagine epidemiologica su 6.444pazienti del Registro Regionale Lombardo
(Kidney Intern, 55, 1999)
mortalità non significativamente ridotta (10% più bassa) nei pazienti trattati con HDF o HF rispetto a quelli trattati con HD
il rischio di intervento per s. del tunnel carpale è del 42% piùbasso nei pazienti trattati con membrane ad alto flusso
studio HEMO (USA): 1.846 pazienti randomizzati oltre che x dose dialitica anche per membrana HF e LF
(Eknoyan, N Engl J Med, 347, 25, 2002)
l’emodialisi con membrana HF vs. LF (a parità di spKt/V: 1.5, eKt/V: 1.34) comporta riduzione (NS) del rischio di mortalità globale (8%), mortalità CV e per infezione, ospedalizzazione, ipoalbuminemia
tuttavia
nei pazienti con età dialitica > a 3.7 anni all’avvio dello studio, con le membrane HF è significativamente ridotto il rischio di mortalità globale (32%), CV e di ipoalbuminemia
2006 rivalutazione studio DOPPS 2.165 pazienti suddivisi xHDF bassa ed alta efficienzaHD LF e HF
Canaud B, Kidney Int., 69, 2006
pazienti trattati con HDF alta efficienza
mortalità inferiore del 35% (p = 0.01)
rispetto ai soggetti in LF HD (emodialisi standard)
revisione dello studio HEMO (2006)
l’aumento dei valori predialitici della B2M si associa a significativo incremento di rischio di mortalità (valori predialitici a loro volta negativamente correlati a funzione residua e clearance del filtro x B2M)
i pazienti con B2M > 42.5 < 50 mg/L hanno un rischio di mortalità > del 60% rispetto a quelli con B2M < 27.5
la clearance del filtro per la B2M èininfluente sulla mortalità nei pazienti con età dialitica < 3.7 anni, mentre correla con ridotta mortalitànei pazienti con età dialitica > 3.7 anni
il RR x tutte le cause di morteaumenta dell’11%
per ogni incremento di 10 mg/L della B2M oltre 27 mg/L
B2M predialitica
oltre che diretta responsabile di DRA (amiloidosi dialitica)
predittore indipendente di mortalità (HEMO)
marker di efficienza dialitica in relazione alla rimozione di tossici uremici appartenenti alle medie molecole
NDT, 17, Suppl. 7, 2002
II.2 dose dialitica per le MM
A. la cinetica della B2M è rappresentativa del comportamento di altre MM e peptidi di simile taglia e può essere usata come marker di tali molecole(evidenza di livello B)
B. per promuovere la rimozione di MM, dovrebbero essere usate membrane sintetiche ad alto flusso. Strategie addizionali quali l’aggiunta di una componente convettiva, o un aumento della durata o frequenza dialitica, dovrebbero essere usate per massimizzare la rimozione di MM(evidenza di livello B)
4.1 membrane ad alto flusso
quando sono disponibili metodi per ottenere acqua per il dialisato di buona qualità, dovrebbero essere impiegate membrane ad alto flusso, definendosi tali quelle che garantiscono una clearance della B2M di almeno 20 mL/min nelle condizioni di uso abituale
pertanto allo stato attuale, purché in presenza di un accesso vascolare compatibile (Canaud: Qb ca. 400 mL/m’)
le metodiche (misto)-convettive ad alta efficienza ed in particolare on line sembrerebbero quelle che meglio consentono di coniugare
clearance diffusiva ed elevata clearance convettiva mediante alti volumi di scambio (oggi possibili a costo contenuto)
alta biocompatibilità (sistema dialisato ultrapuro / membrana sintetica ad alto flusso)
migliore tolleranza intradialitica e benessere postdialitico
riduzione della microinfiammazione ed impatto positivo sullo stato nutrizionale
riduzione dello stress ossidativo e degli AGEs
riduzione del 50% ca. di incidenza di s. tunnel carpale
miglioramento della neuropatia e dell’anemia
consentendo migliore
qualità e quantità di vita
15 settembre 1970 27 giugno 2007
NATURALE
ARTIFICIALE
L’EVOLUZIONE DELLA SPECIE
e domani…
proviamo ad aprire
una finestra sul futuro
quali le nuove frontiere?
l’incessante evoluzione della
tecnologia biomedicaci propone oggi
nuove sfide
accanto all’elaborazione di membrane tradizionali sempre più biocompatibili
in termini di modificazione dei copolimerie selettive
relativamente a permeabilità idraulica e rimozione dei soluti
l’evoluzione della ricerca scientifica propone oggi alternative affascinanti
sistemi basati sul principiodei “flussi laminari”
Leonard EF, Blood Purif., 22, 2004
in grado di abolire l’interposizione
della membrana dialitica tra sangue e dialisato
human nephron filter (HNF)
Nissenson AR, Blood Purif., 10, 2005
coniuga una membrana da emofiltrazione
(trasporto convettivo glomerulare) ed una membrana sintetica
(trasporto tubulare) costituita da canali in grado
di riassorbire selettivamente acqua e sali e di concentrare progressivamente
gli altri soluti da eliminare nell’ultrafiltrato
il sistema potrebbe consentire
la realizzazione di un rene artificiale impiantabile in grado di funzionare in continuo
silicon membranes with slit poresHumes HD, Semin. Nephrol., 20, 2000
membrane capaci di copiare il processo di filtrazione glomerulare
in quanto dotate di pori forniti di una struttura simile
alla slit-membrane glomerulare con specifiche caratteristiche geometriche
ed elettrostatiche in grado di regolare selettivamente
il passaggio dei soluti
living membranes
e poi………………….
endothelial cell-lined membranesShin M, Biomed. Microdev. 6, 2004
capillari realizzaticon tecniche microelettromeccaniche
e rivestiti da cellule endoteliali, prodotte a partire da progenitori
circolanti autologhi delle cellule endoteliali
il progetto, ancora molto lontano
dall’applicazione pratica, dovrebbe consentire
elevatissima emocompatibilitàed emofiltrazione
tubule cell-lined membranesHumes HD, Kidney Int., 66, 2004
filtro da emofiltrazione all’interno delle cui fibre sono
incorporate cellule tubulari renali(isolate e coltivate da reni adulti)
montato in serie con un emofiltro standard
l’ultrafiltrato prodottodall’emofiltro standard viene
riassorbito dalla cartuccia biologica, le cui cellule tubulari renali
sono dotate diattività metabolica ed
anche endocrina
si passa da una metodica depurativa inanimata
ad una metodica definita RAD (renal tubule cell assist device),
capace di provvedere a filtrazione, riassorbimento,
attività metabolica ed endocrina
il RAD, prima sugli animali e poi su pazienti critici (IRA + MOF),
si è dimostrato capacedi modulare i livelli di citochine
migliorare la stabilità cardio-vascolaree la sopravvivenza
mortalità ridotta dal 61% (CVVH) al 33% (RAD)
in corso trial anche su pazienti
con ESRD
e poi…………………quando in un futuro più o meno
prossimo, l’enorme mole di studi
biochimici, biofisici e genetici sulla rigenerazione
del rene danneggiato a partire da cellule progenitricisarà applicabile nella pratica
nefrologica
il ciclo del vecchio nefrologo dializzatore si concluderà
né più né meno come quello del vecchio Jorge l’ultimo rappresentante di una sottospecie ormai estinta di tartaruga delle Galapagosma ….tornando ad oggi,
in attesa del futuribile,il vecchio Jorge è dotato
di un lungo colloper guardare più che mai
avanti
l’albero della vita di Klimtsia di buon auspicio!
grazie a tutti per l’attenzione !