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L’immunothérapiedepremièrelignepourlesCBNPCdestadesavancés(sansaddictiononcogénique)
CoursduGOLF2018Paris,le10Octobre2018
PrArnaudScherpereel
PneumologieetOncologieThoracique–CHUdeLille
Conflitsd’intérêtpotentielsAS
• Boardsd’experts(ponctuels):BMS,MSD,Lilly,AstraZeneca/MedImmune,Roche,Boehringer-Ingelheim
• Investigateur(principalounon)dansdesessaiscliniques:BMS,MSD,AZ/MedImmune,Roche,Novartis,Regeneron,Celgène,Lilly,Boehringer-Ingelheim…
• Researchgrantsdansnotreserviceoulaboderecherche:Pfizer,Sandoz
PeudeprogrèsdansletraitementduCBNPCmétastatique…
Month
100
80
60
40
20
00 10 20 30 40
Cisplatin and paclitaxelCisplatin and gemcitabineCisplatin and docetaxelCarboplatin and paclitaxel
Survival (%)
Schiller et al. N Engl J Med 2002
Pao et al. Nat Rev Cancer 2010
LetraitementdesCBNPCavancésetlathéoriedel’évolution...
DevraisprogrèsdansletraitementduCBNPCmétastatique!
Adapté de Pao et al. Nat Rev Cancer 2010
30ans 3ans
LetraitementdesCBNPCavancésetlathéoriedel’évolution...
Adapté de Pao et al. Nat Rev Cancer 2010
30ans 3ans
LetraitementdesCBNPCavancésetlathéoriedel’évolution...
Patients éligibles pour TKI…
DesprogrèsdansletraitementduCBNPCmétastatique...Maispaspourtous!
Adapté de Pao et al. Nat Rev Cancer 2010
30ans 3ans
Patients éligibles pour TKI…
SurvieGlobale(m
ois)
LetraitementdesCBNPCavancésetlathéoriedel’évolution...
2012-2018etaudelà:- TKI2e,3egénérations…(EGFR,ALK,ROS1…)- ICI:anti-CTLA4,anti-PD-1,anti-PD-L1…
Patients éligibles pour ICI +++ (et même les nouveaux TKI…)
del’évolutionàlaRévolutiondansletraitementduCBNPCmétastatique!
Quellespistesdedéveloppementpourl’immunothérapie(ICI)en1èreligne
danslesCBNPC«avancés»?1. Sélectiondespatients:
– Soitàforteprobabilitéderéponse:≥50%PD-L1tumoral->comparaisonanti-PD-1vsdoubletdechimiothérapieàbasedeplatine
– Soitparhistologie:épidermoïdevsnon-épidermoïde->anti-PD-1ouanti-PD-L1+doubletchimiovschimio(+placébo)
2. Combinaisonanti-PD-1+anti-CTLA-4vschimioseuleouvschimio+anti-PD-1;placedelaTMB?
3. Associationdoubletchimio+anti-VEGF(Beva)et/ouanti-PD-L1vschimioseule
NB:pourdesraisonsdetemps,lerationneldel’IOdansleCBNPCneserapasabordé(questionsbienvenuesaprès!),nilesessaisdephaseprécoce(I/II)->essaiscliniquesdephaseIIIrandomiséssurtoutprésentésici.
Quellespistesdedéveloppementpourl’immunothérapie(ICI)en1èreligne
danslesCBNPC«avancés»?
1. Sélectiondespatients:– Soitàforteprobabilitéderéponse:
≥50%PD-L1tumoral->comparaisonanti-PD-1(Pembrolizumab…)vsundoubletdechimiothérapieàbasedeplatine
Key End Points l Primary: PFS (RECIST v1.1 per blinded, independent central review)
l Secondary: OS, ORR, safety
l Exploratory: DOR
Key Eligibility Criteria
• Untreated stage IV NSCLC
• PD-L1 TPS ≥50%
• ECOG PS 0-1
• No activating EGFR mutation or ALK translocation
• No untreated brain metastases
• No active autoimmune disease requiring systemic therapy
Pembrolizumab 200 mg IV Q3W
(2 years) R
(1:1) N = 305
Platinum-Doublet Chemotherapy
(4-6 cycles)
PD
Pembrolizumab
200 mg Q3W for 2 years
Recketal.ESMO2016
KEYNOTE-024:phaseIIIStudyDesign(NCT02142738)
Pembrolizumabvsplatinum-basedchemotherapyas1rstlinetherapyforadvancedNSCLCwithaPD-L1tumorproportionscore(TPS)≥50%
EssaiKEYNOTE-024:Pembrolizumabvschimiothérapieen1èreligne
Recketal.ESMO2016
1934 patients entered screening
1729 submitted samples for PD-L1 assessment
1653 samples evaluable for PD-L1
500 TPS ≥50% (30%)
1153 TPS <50%
Caractéristiques GroupePembrolizumab(n=154)
GroupeChimiothérapie(n=151)
Age-yrMedianRange
64.533-90
66.038-85
Malesex-no.(%) 92(59.7) 95(62.9)Regionofenrollment-no.(%)EastAsiaNon–EastAsia
21(13.6)133(86.4)
19(12.6)132(87.4)
ECOGperformance-statusscore-no.(%)†01
54(35.1)99(64.3)
53(35.1)98(64.9)
Smokingstatus-no.(%)CurrentFormerNever
34(22.1)115(74.7)5(3.2)
31(20.5)101(66.9)19(12.6)
Histology-no.(%)SquamousNonsquamous
29(18.8)125(81.2)
27(17.9)124(82.1)
Brainmetastases-no.(%) 18(11.7) 10(6.6)Brainmetastases-no.(%) 18(11.7) 10(6.6)Previoussystemicadjuvanttherapy-no.(%) 6(3.9) 3(2.0)Re
ckM
.eta
l.-E
SMO®20
16-Ab
s.LBA
8Caractéristiquesdespatients(n=355)inclus
dansl’étudedephaseIIIKEYNOTE24
Events, n
Median, mo
HR (95% CI)
P
Pembro 73 10.3 0.50 (0.37-0.68) <0.001
Chemo 116 6.0
62%50%
0 3 6 9 12 15 180
102030405060708090
100
Time, months
PF
S,%
No. at risk
154 104 89 44 22 3 1151 99 70 18 9 1 0
48%15%
PFS
Surviesansprogressiondespatientsinclusdansl’essaidephaseIIIKEYNOTE24
Recketal.ESMO2016Reck M et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833
Recketal.ESMO2016
Data cut-off: May 9, 2016.
80%72%
0 3 6 9 12 15 18 210
102030405060708090
100
Time, months
OS
,%
No. at risk
154 136 121 82 39 11 0151 123 106 64 34 7 0
21
70%54%
DMC recommended stopping the trial because of superior efficacy observed with pembrolizumab
Events, n
Median, mo
HR (95% CI)
P
Pembro 44 NR 0.60 (0.41-0.89)
0.005Chemo 64 NR
SurvieGlobaledespatientsinclusdansl’essaidephaseIIIKEYNOTE24
Reck M et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833
Variable PembrolizumabGroup(n=154)
ChemotherapyGroup(n=151)
Objectiveresponse(%)
Nombredepatients%(95%CI)
6944,8(36,8-53,0)
4227,8(20,8-35,7)
Timetoresponse(mois)
MédianeRange
2,21,4-8,2
2,21,8-12,2
Durationofresponse(mois)
MédianeRange
NR1,9+-14,5+
6,32,1+-12,6+
Analysedelaréponsedespatientsinclusdansl’étudedephaseIIIKEYNOTE24
Reck et al. ESMO 2016
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
• Essai CheckMate 026: CBNPC toutes histologies, PD-L1 ≥1%
SSP:4.2vs5.9moisHR=1.15;p<0.25
(PD-L1 expression : IHC Dako28-8)
Carbone DP. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426
• SSPtouslespatients(≥1%PD-L1+):HR=1.17
• SSPchezpatients(≥5%PD-L1+):ObjectifPrincipal:HR=1.15
PFS(%
)
Survivaltime(months)No.atriskNivolumab 211 104 71 49 35 24 6 3 1 0
Chemotherapy 212 144 74 47 28 21 8 1 0 0
NivolumabChimiothérapie
Nivolumab vs chimio en 1ère ligne - PDL1 ≥ 1%
• Essai CheckMate 026: CBNPC toutes histologies, PD-L1 ≥1% • SGcheztouslespatients(≥1%PD-L1+):HR=1.07• SGchezlespatientsPD-L1≥5%:
Carbone DP. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426
SG:14.4vs13.2moisSà1an:56%vs54%
HR=1.02(NS)
No.atriskNivolumab 211 186 156 133 118 98 49 14 4 0 0
Chemotherapy 212 186 153 137 112 91 50 15 3 1 0
OS(%
)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30Survivaltime(months)Survivaltime(months)
Nivolumab
Chimiothérapie
(PD-L1 expression : IHC Dako28-8)
Nivolumab vs chimio en 1ère ligne. PDL1 ≥ 1%
KEYNOTE042:Pembrolizumabversuschimiothérapieen1relignedesCBNPCPD-L1≥1%
LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4
Pembrolizumab200mg/3sem.
Pourunmax.de35cycles
CarboplatineAUC5ou6/3sem.+Paclitaxel200mg/m2/3sem.
OuCarboplatineAUC5ou6/3sem.+Pemetrexed500mg/m2/3sem.
Pourunmax.de6cycles
Critèresd’éligibilité:• StadeIIIB/IVnaïveTTT• PD-L1TPS≥1%• Absenced’altérationEGFR/ALK• ECOGPS0/1• PD-L1évaluable• Absencedelésionscérébrales• Pasdepneumopathienécessitantdes
corticoïdes• Absencedemetastasescérébralessymptomatiquesounon-traitées
R
N=637
N=637
Stratification:• Région(Asievsrestedumonde)• ECOGPS(0vs1)• Histologie(Epidermoïdevsnon-épidermoïde)• PD-L1TPS(≥50%vs1-49%)
1:1
Critèresprincipaux:SGchezlesPD-L1TPS≥50%,≥20%,et≥1%Critèressecondaires:SSPetROchezlesTPS≥50%,≥20%,et≥1%;
toxicitéchezlesTPS≥1%aMaintenanceparPemetrexedenoptionmaisfortementencouragéepourlespatientsavechistologienon-épidermoïde.
Source:LeCancer.fr2018
TPS≥50% TPS≥20% TPS≥1%0
10
20
30
40
50 39,5%
32,0% 33,4%28,9% 27,3% 26,5%
TauxderéponseparTPS(RECISTv1.1,BICR) Pembrolizumab
Chimiothérapie
TauxdeRO
,%(IC 9
5)
Congrès américain en oncologie clinique 2018 - D’après Lopes G et al., abstr. LBA4, actualisé
Pembrolizumabversuschimiothérapieen1relignedesCBNPCPD-L1>1%
KEYNOTE-042
Congrès américain en oncologie clinique 2018 - D’après Lopes G et al., abstr. LBA4, actualisé
0 6 12 18 24 30 36 420
20
40
60
80
100
Mois
39,3%
28,0%
•SGmédiane:16,7(IC95:13,9-19,7)versus12,1(IC95:11,3-13,3)mois•Evts:371versus438
Prob
abilité
desu
rvie(%
)
TPS>1%
0 6 12 18 24 30 36 420
20
40
60
80
100
Mois
44,7%
30,1%
Prob
abilité
desu
rvie(%
)
TPS>50%
0 6 12 18 24 30 36 420
20
40
60
80
100
Mois
34,6%
26,5%
Prob
abilité
desu
rvie(%
)
TPS>1-49%
Pembrolizumab
Chimiothérapie
HR=0,81;IC95:0,71-0,93;p=0,0018
•SGmédiane:20,0(IC95:15,4-24,9)versus12,2(IC95:10,4-14,2)mois•Evts:157versus199
HR=0,69;IC95:0,56-0,85;p=0,0003
•SGmédiane:13,4(IC95:10,7-18,2)versus12,1(IC95:11,0-14,0)mois•Evts:214versus239
HR=0,92;IC95:0,77-1,11
Survieglobale47%despatients
Pembrolizumabversuschimiothérapieen1relignedesCBNPCPD-L1>1%
KEYNOTE-042
Survieglobale:PD-L1TPS≥50%
LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42
Survieglobale%
Temps(mois)
Médiane(IC95%)20,0mois(15,4-24,9)12,2mois(10,4-14,2)
PembroChimiothérapie
Evts
157(52,5%)199(66,3%)
HR(IC95%)
0,69(0,56-0,85)
p
0,0003
299300
No.àrisque224231
189149
10775
5940
2211
21
00
44,7%30,1%
Source:LeCancer.fr2018
(47%despatients)
Survieglobale:PD-L1TPS≥1%doncétudepositive…
LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42
Survieglobale,%
Temps(mois)
Médiane(IC95%)16,7mois(13,9-19,7)12,1mois(11,3-13,3)
637637
No.àrisque463485
365319
214166
11288
3524
21
00
39,3%28,0%
PembroChimiothérapie
Evts
371(58,2%)438(68,8%)
HR(IC95%)
0,81(0,71-0,93)
p
0,0018
Source:LeCancer.fr2018LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4
MaisSurvieglobale:PD-L1TPS≥1-49%(analyseexploratoire)
LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42
Survieglobale,%
Temps(mois)
Médiane(IC95%)13,4mois(10,7-18,2)12,1mois(11,0-14,0)
338337
No.àrisque239754
179167
10791
5348
1313
00
00
34,6%26,5%
PembroChimiothérapie
Evts
214(63,3%)239(70,9%)
HR(IC95%)
0,92(0,77-1,11)
p
0,0018
Source:LeCancer.fr2018LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4
KN042:Résumédeladuréed’expositionetduprofildetolérance
LopezL.etal.-ASCO®2018-Abs.#LBA4
aPneumopathieinterstitielle
PembrolizumabN=636
ChimiothérapieN=615
Nbre.dedoses,médian(écart) 9(1-36) 6(1-42)
Effetsecondaires:Grade3-5AyantentraînéledécèsAyantinterrompuleTT
389(62,7%)113(17,8%)13(2%)57(9%)
553(89,9%)252(41%)14(2,3)58(9,4%)
Effetssecondairesd’ordreimmunitaireetréactionàlaperfusion:Grade3-5Ayantentraînéledécèsa
177(27,8%)51(8%)1(0,2%)
44(7,2%)9(1,5%)
0
Source:LeCancer.fr2018LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4
RésultatssousPEMBROLIZUMABen1èreligneenfonctiondesscores(TPS)dePD-L1
• PopulationCBNPCavecPD-L1(TPS)≥50%homogènedanslavraieviesoustraitementparPembrolizumaben1èreligne?
• Etuderétrospective(2centresUS)chez172patientsenfonctiondessousgroupesPD-L1(TPS)50-74%vs75-100%ou50-89%vs90-100%
• Résultatsdelapopulationglobale:
– RO=33,9%– mSSP=4,8mois,etmSG=20,6mois
• Pasdedifférencesurl’âge,lesexe,letabagisme,l’histologieentrelessous-groupesPD-L1
JimenezAlguilarE.etal.-WCLC®2018-Abs.#MA04.05Source:LeCancer.fr
avs,
ScorePD-L1(TPS) N(%) RO* mSSP(mois) mSG(mois)
50-74% 68(39,5%) 20,6% 2,5 20,6
75-100%
104(60,5%) 45,2%p=0,001
5,3HR=0,61p=0,008
33,6HR=0,60p=0,056
ScorePD-L1(TPS) N(%) RO* mSSP(mois) mSG(mois)
50-89% 99(57,6%) 24,2% 2,8 18
90-100%
73(42,4%) 50,7%p<0,001
6,4HR=0,52p=0,001
33,6HR=0,46p=0,008
SousPembrolizumaben1èreligne,parmilespatientsPD-L1≥50%,lesscores(TPS)PD-L1>à75%et90%sontassociésàdemeilleursrésultats
(réponseetsurvie)–étuderétrospective
JimenezAlguilarE.etal.-WCLC®2018-Abs.#MA04.05
RésultatsenfonctiondesscoresPD-L1
Source:LeCancer.fr
*RO=45%sousPembro(Keynote024)
Lavagueouplutôtleraz-de-maréedel’immunothérapiesepoursuitdanslesCBNPC
avancés(métastatiques),nonmutés• MESSAGEN°1:
– PatientshyperexpresseursPD-L1≥50%:anti-PD-1(Pembrolizumab)seul(KN024;ESMO2016)
– ExpresseursPD-L1≥1%:anti-PD-1(Pembro)seul (KN042;ASCO2018)…vraipourPD-L1≥50%surtout! → alternatives chimio+/-immunothérapieàdiscuter…
– Danslavraievie,évaluationduPD-L1tumoralpassisimple,dépendantdelaqualitédesprélèvements…enrétrospectif,seuilduPD-L1plusélevé(75%?90%?)àsélectionnerpourprédireunrésultatoptimalduPembroseul?Intérêtd’autresbiomarqueurspourdiscuterlesalternativesthérapeutiques
Quellespistesdedéveloppementpourl’immunothérapie(ICI)en1èreligne
danslesCBNPC«avancés»?
1. Sélectiondespatients:– Soitparhistologie:épidermoïde(KN189,
IMPower131)vsnon-épidermoïde(KN407,IMPower132)->anti-PD-1ouanti-PD-L1+doubletdechimiothérapievsundoubletdechimiothérapie(+placébo)
Rationnel:combinaisontriplepour↓lerisquedeprogressionprécoceet/oud’échecavecl’anti-PD-1/PD-L1(Pembro)seul,ycomprisdoncchezlesptsPD-L1≥50%
Keynote189:Platine/Pem+Pembrolizumabouplaceboen1èrelignedesCPNPCnon-épidermoïdes
SGà12mois:69,2%(95%IC:64,1-73,8)avecPembrolizumabvs49,4%(95%IC:42,1-56,2)avecplacebo(HR:0,49;95%IC:0,38-0,64;P<0,001)
Gandhietal,NEJM2018
Gandhietal,AACR2018etNEJM2018
EssaiKN189:l’associationPlatine/Pemetrexed/PembrolizumabestsupérieureauPlat/PemtousstatutsPD-L1confondusdanslesCBNPC
avancésnon-épidermoides
KEYNOTE407:schémadel’étude(NCT02775435)
Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
Pembrolizumab200mg/3sem.+CarboplatineAUC6/3sem.
+Paclitaxel200mg/m2/3sem.ouNab-Paclitaxel100mg/m2hebdo
Pour4cycles(toutesles3sem.)
Docetaxel75mg/m2q3w+Placebo10mg/kgq3w
Critèresd’inclusion•StadeIVnaïfsdeTT• CBPNCdetype
épidermoïde•ECOGPS0/1•PD-L1évaluable•Absencedelésionscérébrales
•Pasdepneumopathienécessitantdescorticoïdes
R
Stratification:•expressiondePD-L1(TPS<1%vs≥1%)•Choixdestaxanes(paclitaxelvsnab-paclitaxel)•Régiongéographique(Asievsrestedumonde)
1:1
Objectifsprincipaux:SSP(RECISTv1.1.relecturecentralisé)etSG
Objectifssecondaires:RO,DORetToxicité
Placebo(SérumSalé)/3sem.+CarboplatineAUC6/3sem.
+Paclitaxel200mg/m2/3sem.ouNab-Paclitaxel100mg/m2hebdo
Pour4cycles(toutesles3sem.)
Pembrolizumab200mg/3sem.
Pourunmax.de31cycles
Placebotoutesles3sem.
Pourunmax.de31cycles
CrossOveroptionnelPembrolizumab200mg/3sem.
Pourunmax.de35cycles PD
Source:LeCancer.fr2018
KN407:CBNPCépidermoïdes-Survieglobaleàl’analyseintermédiaire2,enITT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21
Surviegloba
le%
Temps(mois)
Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
Médiane(IC95%)15,9mois(13,2-NE)11,3mois(9,5-14,8)
Pembro+chimioPlacebo+chimio
Evts
30,6%42.7%
HR(IC95%)
0,64(0,49-0,85)
P
0,0008
273261
No.àrisque256246
188175
12493
6245
1716
24
00
Source:LeCancer.fr2018Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
Global 205/559 0,64(0,49-0,85)Âge<65ans≥65ans
88/254117/305
0,52(0,34-0,80)0,74(0,51-1,07)
SexeHommeFemme
167/45538/104
0,69(0,51-0,94)0,42(0,22-0,81)
ECOG-PS01
48/163157/396
0,54(0,29-0,98)0,66(0,48-0,90)
RégionAsieRestedumonde
34/106171/453
0,44(0,22-0,89)0,69(0,51-0,93)
ChoixdelaTaxanePaclitaxelNab-paclitaxel
140/33665/223
0,67(0,48-0,93)0,59(0,36-0,98)
KN407:Survieglobaleselonlessousgroupes
Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
0,5
EnfaveurPembro.+chimio
EnfaveurPlacebo+chimio
0,1
Sous-groupeNbre.dedécèsNbre.depatients HazardRatio(IC95%)
Source:LeCancer.fr2018Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
KN407:Survieglobaleselonl’expressiontumoraledePD-L1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21
Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
Pembro+chimioPlacebo+chimio
Evts
30,5%44,4%
HR(IC95%)
0,61(0,38-0,98)
Survieglobale,%
Temps(mois)
Médiane(IC95%)15,9mois(13,1-NE)10,2mois(8,6-13,8)
9599
No.àrisque
8892
6263
4132
2014
54
11
00
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21
Survieglobale,%
Temps(mois)
Médiane(IC95%)14,0mois(12,8-NE)11,6mois(8,9-17,2)
103104
No.àrisque
9590
6866
5037
2521
96
10
00
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21
Survieglobale,%
Temps(mois)
Médiane(IC95%)NR(11,3mo-NE)NR(7,4mo-NE)
7373
No.àrisque
6660
5342
2821
159
35
02
00
Pembro+chimioPlacebo+chimio
Evts
30,1%43,3%
HR(IC95%)
0,57(0,36-0,90) Pembro+chimioPlacebo+chimio
Evts
31,5%41,1%
HR(IC95%)
0,64(0,37-1,10)
TPS<1% TPS1-49% TPS≥50%
Source:LeCancer.fr2018Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
KN407:Surviesansprogression,ITT(RECISTv1.1)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 6 9 12 15 18 21
SSP,%
Temps(mois)
Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
Médiane(95%CI)6,4mois(6,2-8,3)4,8mois(4,3-5,7)
Pembro+chimioPlacebo+chimio
Evts
54,7%70,1%
HR(IC95%)
0,56(0,45-0,70)
p
<0,0001
278281
No.àrisque223190
14290
5726
2312
54
00
00
Source:LeCancer.fr2018Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105
IMpower131:Carbo+(Nab)Paclitaxel+/-AtézolizumabdanslesCBNPCépidermoïdes
JotteR.etal.-ASCO®2018-Abs.#9000
CBPNCdeStageIVépidermoïde:
• NaïfsdeTT• ECOGPS0/1• TousstatutsPD-L1
Stratification:• Sexe• ExpressionPD-L1
N=1021
R
Objectifsprincipaux:• SSP(seloninvestigateur)parcritèresRECISTv1.1(ITT)
• SG(ITT)
BrasAAtézolizumab+
Carboplatine+Paclitaxel4ou6cycles
BrasBAtézolizumab+
Carboplatine+Nab-Paclitaxel4ou6cycles
BrasCCarboplatine+Nab-Paclitaxel
4ou6cycles
1:1:1
Atézolizumab+
Atézolizumab
Soinsdesupport
Atézolizumab
Atézolizumab
Soinsdesupport
Objectifssecondaires:• SSPetSGselonl’expressiondePD-L1
• RO,DOR,toxicités
SUIVI
Maintenance(pasdecross-overautorisé)
Source:LeCancer.fr2018
IMpower131: Statistical Testing Plan
Presented By Robert Jotte at 2018 ASCO Annual Meeting
IMpower131:CBNPCépidermoïdes
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
IMpower131:CBNPCépidermoïdes-SSP(ITT)pourchimio+Atézolizumabvschimioseule
JotteR.etal.-ASCO®2018-Abs.#9000
Temps(mois)
Suiviminimal:9,8moisMédianedesuivi:17,1mois
SSPà12mois
12,0%
24,7%
42
53
124
2411
3212
4219
7640
8848
343340
No.àrisqueAtezo+Bev+CP
Bev+CP318322
294279
268244
257227
212183
172128
15195
13479
11157
6128
6126
4421
3312
2110
186
166
114
53
32
22
11
BrasB:Atezo.+CnP
BrasC:CnP
MédianeSSP(IC95%),mois
6,3(5,7,7,1)
5,6(5,5,5,7)
HRa(IC95%)p
0,71(0,60,0,85)0,0001
Source:LeCancer.fr2018JotteR.etal.-ASCO®2018-Abs.#9000
AméliorationmSSPmaispasdedifférencesignificativeenmSG…
IMpower131:SSPselonlessous-groupesd’expressiondePD-L1(BrasBvsBrasC)
JotteR.etal.-ASCO®2018-Abs.#9000
Atézo.+CnP CnP Atézo.+CnP CnP Atézo.+CnP CnP
SSPà12mois 48% 20% 20% 9% 20% 12%
MédianeSSPmois 10,1 5,5 6,0 5,6 5,7 5,6
HR(IC95%) 0,44(0,27-0,71) 0,70(0,53-0,92) 0,81(0,64-1,03)
PD-L1élevéTC3orIC3
PD-L1faibleTC1/2orIC1/2
PD-L1NégatifTC0andIC0
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Surviesa
nsprogressio
n(%
)
Temps(mois)
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Temps(mois)
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Temps(mois)
Atezo.+CnP(n=53)CnP(n=48)
Atezo.+CnP(n=129)CnP(n=121)
Atezo.+CnP(n=160)CnP(n=171)
Surviesa
nsprogressio
n(%
)
Surviesa
nsprogressio
n(%
)Source:LeCancer.fr2018
First Interim OS in the ITT Population (Arm B vs Arm C)
Presented By Robert Jotte at 2018 ASCO Annual Meeting
IMpower131:SG(brasAtezo+CnPvsbrasCnP)
First Interim OS in PD-L1 Subgroups (Arm B vs Arm C)
Presented By Robert Jotte at 2018 ASCO Annual Meeting
IMpower131:SGselonlessous-groupesd’expressiondePD-L1(brasAtezo+CnPvsbrasCnP)
IMPower132:Atezolizumab+Carbo/Cisplatine+Pemetrexeden1èrelignedetraitementdesCBNPCmétastatiquesnon-épi
• Co-objectifsprimaires:SSPetSG
• Objectifssecondaires:Tauxderéponse,duréederéponse,PRO,tolérance
PapadimitrakopoulouV.etal.-WCLC®2018–Abs.#OA05-07
R1:1
BrasPP
Carboplatineoucisplatine+pemetrexed
4ou6cycles
Pemetrexed
SURVIE
PatientsavecCBNPCnaïfsdetraitement,EGFR-etALK-
Stratificationselon:§ Sexe§ tabac§ Performancestatus§ ChimiothérapieN=578
BrasAPP
Atezolizumab+carbo-ou
cisplatine+pemetrexed4ou6cycles
Atezolizumab+
pemetrexedMaintenancejusqu’àprogression(RECISTv1.1)
oupertedubénéficeclinique
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
IMPower132:SSP,tauxderéponseetduréederéponseamélioréesparl’ajout
d’Atézolizumab
PapadimitrakopoulouV.etal.-WCLC®2018–Abs.#OA05-05
5,2mois(95%IC:4,3;5,6)
7,6mois(95%IC:6,6;8,5)
HR0,60(95%CI:0.49,0,72)p<0,0001
Suiviminimal,11,7moisSuiviminimal,14,8mois
APP PPSSPà6mois 59,1% 40,9%SSPà12mois 33,7% 17,0%Tauxderéponse 47% 32%complète 2% 1%partielle 45% 32%Duréederéponsemédiane,mois 10,1 7,2
Réponsesencours,% 42% 30%
Surviesa
nsprogressio
n(%
)
Temps(mois)
292286
280273
260236
231195
224178
191142
169115
14998
14087
12072
11059
10953
8844
7439
4815
4311
316
266
113
103
2 2
IMPower132:SSPetanalyseensous-groupe
PapadimitrakopoulouV.etal.-WCLC®2018–Abs.#OA05-05
Sous-groupe n(%) HR(IC95%) SSPmédiane,mois
APP PPFemme 194(34) 0,51(0,36–0,71) 8,3 5,3Homme 384(66) 0,64(0,51–0,79) 7,5 4,9
<65ans 320(55) 0,63(0,49–0,80) 6,9 4,4≥65ans 258(45) 0,55(0,42–0,73) 8,4 5,6
Caucasien 396(69) 0,67(0,54–0,84) 6,9 4,9Asiatique 136(24) 0,42(0,28–0,63) 10,2 5,3
ECOGPS0 240(42) 0,56(0,42–0,76) 8,6 5,8ECOGPS1 336(58) 0,63(0,49–0,79) 6,8 4,4
Carboplatine 352(61) 0,54(0,43–0,69) 8,1 5,5Cisplatine 226(39) 0,65(0,48–0,88) 7,1 4,4
4cycles 387(67) 0,54(0,43–0,67) 7,8 4,56cycles 191(33) 0,71(0,51–0,98) 7,6 5,6
Fumeurouancienfumeur 511(88) 0,61(0,50–0.74) 7,5 5,1
Non-fumeur 67(12) 0,49(0,28–0,87) 8,6 5,5
Métastaseshépatiques 73(13) 0,77(0,47–1,25) 4,4 4,0Pasdemétastasehépatique 505(87) 0,56(0,46–0,69) 8,4 5,5
ITTpopulation 578(100) 0,60(0,49–0,72) 7,6 5,20,2
HazardRatio
EnfaveurdePPEnfaveurd’APP
1.0 1.5
IMpower132:Efficacy&Safety 4949
*Overall HR 0.57 (0.45, 0.73) in biomarker-evaluable patients (60% of ITT). b Unstratified HR. Datacutoff:May22,2018.
PD-L1LowTC1/2orIC1/2
PD-L1NegativeTC0andIC0
PD-L1HighTC3orIC3
APP(n=88)
PP(n=75)
APP(n=63)
PP(n=73)
APP(n=25)
PP(n=20)
APP PP APP PP APP PPORR,% 72% 55% 38% 38% 44% 27%
CR|PR,% 0|72% 5%|50% 2%|37% 0|38% 2%|42% 0|27%mDOR,mo NE 7.2 7.2 7.2 10.1 4.2
12-monthPFS 46% 25% 27% 20% 35% 8%mPFS, mo 10.8 6.5 6.2 5.7 8.5 4.9
HRb (95% CI) 0.46 (0.22, 0.96) 0.80 (0.56, 1.16) 0.45(0.31,0.64)
IMPower132:SSPetanalyseensous-groupeselonlesbiomarqueursPD-L1(patientsévaluables*)
PapadimitrakopoulouV.etal.-WCLC®2018–Abs.#OA05-05
IMpower132:Efficacy&Safety 50
Datacutoff:May22,2018.FrequencyofOSevents:44%and49%inarmsAPPandPPrespectively.
13.6 mo (95% CI: 11.4, 15.5)
18.1 mo (95% CI: 13.0, NE)
HR: 0.81 (95% CI: 0.64, 1.03) P = 0.0797
Minimum follow-up: 11.7 mo Median follow-up: 14.8 mo
APP PP
12-mo OS 59.6%
55.4%
PapadimitrakopoulouV.etal.-WCLC®2018–Abs.#OA05-05
IMPower 132 : données de SG en cours, non matures
PapadimitrakopoulouV.etal.-WCLC®2018–Abs.#OA05-05
APP(n=291)
PP(n=274)
EItoutescauses,n(%) 286(98%) 266(97%)
Grade3-4 181(62%) 147(54%)
Grade5 21(7%) 14(5%)
EIliésautraitement,n(%) 267(92%) 239(87%)
Grade3-4 156(54%) 107(39%)
Grade5 11(4%) 7(3%)
EIresponsablesd’unarrêtdetraitement,n(%)
D’untraitement 69(24%) 48(18%)
D’atezolizumab 44(15%) 0
EId’intérêtspécial,n(%) 141(49%) 104(38%)
APP(n=291)
PP(n=274)
EId’intérêtspécial,n(%) ToutGrade Grade3-4 ToutGrade Grade3-4
Rash 71(24%) 9(3%) 58(21%) 5(2%)
Hypothyroïdie 23 (8%) 1 (<1%) 6 (2%) 0
Pneumonie 16 (6%) 6(2%)a 6 ( 2%) 3 (1%)a
Hepatite 13(5%) 7(2%)a 2(1%) 0
Réactionàlaperfusion 8 (3%) 1 (<1%) 2 (1%) 1(<1%)
Hyperthyroïdie 6 (2%) 1 (<1%) 3 (1%) 0
Réactioncutanéesévère 4 (1%) 2 (1%) 2 (1%) 0
Pancréatite 4 (1%) 1 (<1%) 2 (1%) 2 (1%)
Colite 5 (2%) 2 (1%) 0 0
IMpower132:Toxicités
profildetolérance«acceptable»dutriplet:plusdetoxicitésetd’arrêtsdetraitementsmaispeud’EIdegrades3/4vsdoublet
Lavagueouplutôtleraz-de-maréedel’immunothérapiesepoursuitdanslesCBNPC
avancés(métastatiques),nonmutés
• MESSAGEN°2:
– danslesCPNPCavectousniveauxd’expressiondePD-L1,lesdifférentesassociationschimio+anti-PD-1(Pembrolizumab)ontdémontréunesupérioritévslachimioseuleen1L
– VraipourlesCBNPCnon-épidermoïdes;moinsnetpourlesCBNPCépidermoïdes
– Bénéficemoinsnetaussiavecl’associationchimiothérapie+anti-PD-L1(Atézolizumab)avecgainnonsignificatifdeSG(IMPower131)?ProblèmedubiomarqueurPD-L1TC/IC?!
Quellespistesdedéveloppementpourl’immunothérapie(ICI)en1èreligne
danslesCBNPC«avancés»
2. Combinaisonanti-PD-1+anti-CTLA-4(Nivolumab+Ipilimumab)vschimiothérapieseuleouvschimiothérapie+anti-PD-1;placedelaTMB?
Check-MATE227:schéma(compliqué!)del’étude
BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
Critèresd’inclusion•StadeIV•NaïvedeTTT•PasdemutationEGFR/ALK•ECOGPS0-1Métastasescérébralessitraitées≥2sem.avantlarandomisation
StratificationEpidermoïdevsNon-Epi
≥1%PD-L1expression
N=1189
<1%PD-L1expressionb
R1:1:1
N=550
Chimiothérapieselonhistologiean=397
Nivolumab240mgttes2sem.n=396
Nivolumab3mg/kgttes2sem.Ipilimumab1mg/kgttes6sem.
n=396
R1:1:1
Nivolumab3mg/kgttes2sem.Ipilimumab1mg/kg6sem.
n=187
Chimiothérapieselonhistologien=186
Nivolumab360mgttes3sem.Chimiothérapieselonhistologie
n=177
-----------------
Source:LeCancer.fr2018
Progression ou
toxicité inacceptable
Progression ou
toxicité inacceptable
Scanners toutes les 6 sem. jusqu’à S48 puis toutes les 12 sem.
Check-MATE227:schéma(compliqué!)del’étude
BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
Critèresd’inclusion•StadeIV•NaïvedeTTT•PasdemutationEGFR/ALK•ECOGPS0-1Métastasescérébralessitraitées≥2sem.avantlarandomisation
StratificationEpidermoïdevsNon-Epi
≥1%PD-L1expression
N=1189
<1%PD-L1expressionb
R1:1:1
N=550
Chimiothérapieselonhistologiean=397
Nivolumab240mgttes2sem.n=396
Nivolumab3mg/kgttes2sem.Ipilimumab1mg/kgttes6sem.
n=396
R1:1:1
Nivolumab3mg/kgttes2sem.Ipilimumab1mg/kg6sem.
n=187
Chimiothérapieselonhistologien=186
Nivolumab360mgttes3sem.Chimiothérapieselonhistologie
n=177
-----------------
Source:LeCancer.fr2018
Hellmannetal,NEJM2018:SupérioritéNivo+IpivschimiopourmSSP:7.2vs5.5mois(HR0.58)quandTMBélevée(≥10mut/Mb)pourtousstatutsPD-L1
Progression ou
toxicité inacceptable
Scanners toutes les 6 sem. jusqu’à S48 puis toutes les 12 sem.
Lachargemutationnelletumorale(TMB),unmarqueurindépendantduPD-L1etutilepourciblerlesbons
candidatspourl’associationNivo+Ipi!?
CheckMate227:effetssecondairesliésautraitementlesplusfréquents
Maisattentionauxtoxicités,gravesounon,duNivo+IpivsleNivolumabseulvoirevsla
chimiothérapie->rapportbénéfices/risquesàévaluer+++,placedelaTMBenroutine!?
Check-MATE227:schéma(compliqué!)del’étude
BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
Critèresd’inclusion•StadeIV•NaïvedeTTT•PasdemutationEGFR/ALK•ECOGPS0-1Métastasescérébralessitraitées≥2sem.avantlarandomisation
StratificationEpidermoïdevsNon-Epi
≥1%PD-L1expression
N=1189
<1%PD-L1expressionb
R1:1:1
N=550
Chimiothérapieselonhistologiean=397
Nivolumab240mgttes2sem.n=396
Nivolumab3mg/kgttes2sem.Ipilimumab1mg/kgttes6sem.
n=396
R1:1:1
Nivolumab3mg/kgttes2sem.Ipilimumab1mg/kg6sem.
n=187
Chimiothérapieselonhistologien=186
Nivolumab360mgttes3sem.Chimiothérapieselonhistologie
n=177
Objectifsecondaire:Nivolumab+
ChimiothérapievsChimiothérapie
• SSPchezlespatientsavecexpressionde
PD-L1<1%
-----------------
Source:LeCancer.fr2018
Hellmannetal,NEJM2018:SupérioritéNivo+IpivschimiopourmSSP(7.2vs5.5mois,HR0.58)quandTMBélevée(≥10mut/b)tousstatutsPD-L1
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21
CheckMATE227:SSPNivo+CTvsCTPatientsavecexpressiondePD-L1négative(<1%)
BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
Nivolumab+chimiothérapieChimiothérapie
Nivo.+chimio.
(n=177)
Chimio.
(n=186)
SSPMédianeb,mo 5,6 4,7
HR
(IC95%)
0,74(0,58-0,94)S
SP%
No.ÀRisqueNivo.+chimio.
Chimio.
00
177186
134121
7256
4822
3111
136
23
Touslespatients(EpidermoïdeetNon-Epidermoïde)
SSPà1an=26%
SSPà1an=14%
Mois
aIC95%:nivo+chimio(4.6,6.7mois),chimio(4.3,5.6mois)bDanslebrasNivo+ipiarm(n=187),mediane(95%CI)PFSde4.4(3.1,6.0),12mois-PFSétait29%,etHRvschimioétait0.79(0.62,1.01)
Source:LeCancer.fr2018BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
CM227:SSPanalysedesous-groupesPatientsCBNPCavecexpressiondePD-L1négative(<1%)traitéspar
Nivo+ChimioversusChimioseule
BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
Sous-groupe: Nivo+chimio. Chimio. HRnonstratifié HRnonstratifié(IC95%)
Global 177 186 0,71<65ans 91 98 0,59≥65ans 86 88 0,85Homme 130 125 0,70Femme 47 61 0,70AmériqueduNord 25 15 0,65Europe 90 92 0,59Asie 36 43 0,72Restedumonde 26 36 1,12ECOGPS0 59 57 0,88ECOGPS1 117 127 0,64Epidermoïde 43 46 0,92Non-Epidermoïde 134 140 0,68TMBélevé(≥10mut/Mb) 43 48 0,56TMBbas(<10mut/Mb) 54 59 0,87
0,251,0
2,00,5Nivo.+Chimio. Chimio.
Source:LeCancer.fr2018BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
SSP:Nivo+CTvsNivo+IpivsChimioselonlaTMBchezlespatientsPD-L1négatif(<1%)
BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
TMB≥10mut/MbetexpressiondePD-L1<1%
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21
Nivo.+chimioNivo+ipiChimio
MoisNo.àrisque
433848
SSP,%
1anSSP=45%
1-anSSP=27%
1-anSSP=8%
Nivolumab+ipilimumab
Nivolumab+chimiothérapie
Chimiothérapie
362030
211616
14154
9101
581
241
010
Nivo+chimio(n=43)
Nivo+ipi(n=38)
Chimio(n=48)
SSPmédiane,mo. 6,2 7,7 5,3
HR(vschimio.)(IC95%)
0,56(0,35-0,91)
0,48(0,27-0,85)
aIC95%:nivo+chimio(4,3-9,1mo),nivo+ipi(2,7-NRmo),chimio(4,0-6,8mo).bIC95%:nivo+chimio(4,2-6,9mo),nivo+ipi(1,6-5,4mo),chimio(3,9-6,2mo).
TMB<10mut/MbetexpressiondePD-L1<1%
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21
Nivo+chimioNivo+ipiChimio
MoisNo.àrisque
545259
SSP,%
382239
191216
1376
656
333
011
000
Nivo+chimio(n=43)
Nivo+ipi(n=38)
Chimio(n=48)
SSPmédianeb,mo 4,7 3,1 4,7
HR(vschimio.)(95%CI)
0,87(0,57-1,33)
1,17(0,76-1,81)
1-anSSP=18%1-anSSP=18%
1-anSSP=16%
Nivolumab+ipilimumab
Nivolumab+chimiothérapie
Chimiothérapie
Source:LeCancer.fr2018BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001
Lavagueouplutôtleraz-de-maréedel’immunothérapiesepoursuitdanslesCBNPC
avancés(métastatiques),nonmutés(2)
• MESSAGEN°3:selonl’essaiCA227(unpeucompliquédedesign)(ASCO2018)
– Bénéficedesurvieavecl’associationd’ICI=Nivo+IpivschimiosilaTMBestélevée(≥10mut/Mb)danslesCBNPCindépendammentduniveaud’expressiondePD-L1ettouteshistologies
– CebénéficedeNivo+IpienSSPsembleaussisupérieuràlacombinaisonchimio+Nivolumab(elle-mêmesupérieureàlachimioseule)chezpatientsPD-L1négatifssiTMBélevée(analyseprudente…)
– ValidationetfaisabilitéduTMBenroutine?(quantitématériel,technique…)
Quellespistesdedéveloppementpourl’immunothérapie(ICI)en1èreligne
danslesCBNPC«avancés»?
3. Associationdoubletchimio+anti-VEGF(Bevacizumab)et/ouanti-PD-L1(Atezolizumab)vschimioseule;score«immuno»:T-effector(Teff)genesignatureexpression
Rationnel:combinaisonquadruplepourcumulerlesbénéfices(etlestoxicités!)del’anti-VEGF(anti-angiogéniquemaisaussieffetsimmunostimulants)etdel’immunothérapieaveclachimio(inductionPD-L1expressionetmortcellulairetumoraleimmunogèneparchimio+Beva)
IMpower150:schémadel’étude
aPatientsavecmutationdel’EGFRouréarrangementALKdevaitavoirprogresséouavoiruneintoléranceàunTKIvalidéen1èrelignebAtezolizumab:1200mgIV/3sem.cCarboplatine:AUC6IV/3sem.dPaclitaxel:200mg/m2IV/3sem.eBevacizumab:15mg/kg/IV/3sem
SocinskiM.A.etal.-ASCO®2018-Abs.#9002;etNEJM2018
CBPNCdeStadeIVnon-épidermoïde:
• NaïfdeTT• Matérielévaluablepour
PD-L1.Stratification:• Sexe• ExpressionPD-L1• Métastaseshépatiques
N=1202
R
BrasAAtézolizumabb+
Carboplatinec+Paclitaxeld4ou6cycles
BrasBAtézolizumabb+Carboplatinec+Paclitaxeld+Bévacizumabe
4ou6cycles
BrasCCarboplatine+Paclitaxel
Bévacizumabe4ou6cycles
1:1:1
Atézolizumabb
Atézolizumabb+Bévacizumabe
Bévacizumabe
Maintenancejusqu’à
progressionoupertedubénéfice
clinique
SUIVI
Maintenance(pasdecross-overautorisé)
Source:LeCancer.fr2018
Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis.
Statisticaltestingplanfortheco-primaryendpointsinIMpower150
atezo,atezolizumab;bev,bevacizumab;CP,carboplatin+paclitaxel.
Arm B vs C OS in ITT-WT
Arm A vs C PFS in ITT-WT and Teff-high WT
Arm A vs C OS in ITT-WT
If OS is significant
November 2017
1H 2018 (interim)
67
Arm B vs C PFS in ITT-WT
Arm B vs C PFS in Teff-high WT
Arm A: atezo + CP Arm B: atezo + bev + CP Arm C: bev + CP (control)
Arm B vs C OS in ITT-WT
Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis. 1.KowanetzM,etal.WCLC2017[abstractMA05.09].2.RittmeyerA,etal.Lancet,2017.
Biomarqueursdansl’essaiIMpower150
• IMpower150apermisd’évaluerdemultiplesstratégiespouraméliorerlaSSP,incluantl’expressiondelasignaturedegènes“T-effector”(Teff)etlemarqueurtumoralPD-L1enIHC
• Lasignaturedegènes“Teff”estdéfinieparl’expressionenARNmde3gènes(PD-L1,CXCL9etIFNγ)etpermetd’évaluerl’expressiondePD-L1etuneimmunitépré-existante– Dansl’essaiOAK,lasignatureTeffestapparueplussensiblecommebiomarqueurdu
bénéficedeSSPparAtézolizumabvsdocetaxelquel’expressiondePD-L1parIHC1
• L’expressiondePD-L1étaitétudiéeenIHCavecl’AcSP142,commedéfinidansl’essaidePhaseIIIOAK(Atézovsdocetaxel)2
Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis.
IMPower150(ESMO2017)INV-assessedPFSinITT-WT(ArmBvsArmC)
69 INV,investigator.Datacutoff:September15,2017
6.8 mo (95% CI: 6.0, 7.1)
8.3 mo (95% CI: 7.7, 9.8)
HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737) P < 0.0001
Minimum follow-up: 9.5 mo Median follow-up: ~15 mo
Arm B: atezo + bev + CP Arm C: bev + CP
Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis. 70
INV,investigator.Datacutoff:September15,2017
INV-assessedPFSinTeff-highWT(ArmBvsArmC)
6.8 mois (95% CI: 5.9, 7.4)
11.3 mois (95% CI: 9.1, 13.0)
HR, 0.505 (95% CI: 0.377, 0.675) P < 0.0001
Minimum follow-up: 9.5 mo
Landmark PFS, %
Arm B: atezo + beva
+ CP
Arm C: beva + CP
6-month 72% 57%
12-month 46% 18%
1815
11290
9378
106
3227
351344
367376
380388
SGenITT(BrasBvsBrasC)
• UnbénéficesignificatifenOSavecl'atezolizumab+bevacizumab+chimiothérapievsbevacizumab+chimiothérapieaétéobservécheztouslespatients
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34Temps(mois)
400400
No.AtriskAtezo+Bev+CP
Bev+CP361366
347335
333317
320303
308293
297278
288255
281241
265233
244209
208180
185154
162139
147123
130104
7368
6251
4541
3836
23
SGselonLandmark,%
BrasB:Atezo+beva+CP
BrasC:Beva+CP
12mois 68% 61%
18mois 54% 42%
24mois 45% 36%
HRa,0,76(IC95%:0,63,0,93)
Médianedesuivi:20mois
Médiane,19,8mois(IC95%:17,4,24,2)
Médiane,14,9mois(IC95%:13,4,17,1)
21
21
1
1
Source:LeCancer.fr2018SocinskiM.A.etal.-ASCO®2018-Abs.#9002
SGensousgroupes(BrasBvsBrasC)
SocinskiM.A.etal.-ASCO®2018-Abs.#9002
MédianeSG,moisSous-groupe: N(%)a BrasB BrasC
PD-L1Elevé(TC3orIC3)(WT) 136(20%) 25,2 15,0
PD-L1Bas(TC1/2orIC1/2)(WT) 226(32%) 20,3 16,4
PD-L1Négatif(TC0andIC0)(WT) 339(49%) 17,1 14,1
Métastaseshépatiques(WT) 94(14%) 5,7 9,1
PasdeMétastasehépatique(WT) 6,2(86%) 19,8 16,7
ITT(incluantEGFR/ALK+) 800(100%) 19,8 14,9
EGFR/ALK+ 104b(13%) NE 17,5
ITT-WT 696(87%) 19,2 14,7
0,2 1,0 2,0
EnfaveurBrasB:Atezo.+bev.+CP
EnfaveurBrasC
HazardRatio
0,70
0,80
0,82
0,54
0,83
0,76
0,54
0,78
NE:Non-EstiméaPrevalence%d’expressionPD-L1etmétastaseshépatiquessurITTdespatientsWT(n=696);prévalenceenITT,EGFR/ALK+,etITT-WTenITT(n=800)b1patientavecdeletiondel’exon19del’EGFRetaétéégalementtestépositifpourALKparlelaboratoirecentral.cStratificationdel’HRpourITTetITT-WT;nonstratifiéHRpourtouslesautressous-groupes.
WT=patientssansaddictiononcogénique
Source:LeCancer.fr2018SocinskiM.A.etal.-ASCO®2018-Abs.#9002
LaLettreduCancérologue
IMpower150(phaseIIIr):atézolizumab+chimiothérapie+/-bévacizumabetchimio+
bévaen1èrelignedesCBNPCnonépidermoïdes
BrasBversusBrasC BrasAversusBrasC
Congrès américain en oncologie clinique 2018 - D’après.Socinski MA et al., abstr. 9002, actualisé
L’ajoutdebévacizumabàl’atézolizumabetàlachimiothérapieaméliorelaSGdespatientsEGFR/ALK+
Atézo+Bev+CP
Bev+CP
Atézo+CP
Bev+CP
HR=0,82(IC95:0,49-1,37)
HR=0,54(IC95:0,29-1,03)
17,5 mois 17,5 mois 21,2 mois
100
80
60
40
20
0
0 4 8 12 16 20 24 28
4163
3757
3546
3037
1524
912
47
Surviegloba
le(%
)
0 4 8 12 16 20 24 28
5363
5057
4646
3737
2224
1612
87
Mois Mois Surviegloba
le(%
)
100
80
60
40
20
0
4Patients(n) Patients(n)
NR
Lavagueouplutôtleraz-de-maréedel’immunothérapiesepoursuitdanslesCBNPC
avancés(métastatiques),nonmutés
• MESSAGEN°4(IMpower150)(ASCO2018):
– l’associationchimio+Bevacizumab+Atézolizumabétaitsupérieureàlacombinaisonchimio+BevacizumabpourlaSSPetlaSGenITT,gainmajoréchezlesCPNPCavecscore«Teff»élevé,etpourtousniveauxd’expressiondePD-L1
– Intérêtmaintenuaussidelaquadrupleassociationchezlespatientsavecaddictiononcogéniquevschimio;plusnetqu’avecAtézo+chimiovschimioseule:alternativeencasd’échecdesTKI!?
Synthèseàl’ASCO2018etau-delà…
IMPower131Squamous
IMPower132Non-squamous
Atézo+Carbo+(Nab)PacliCarbo+(Nab)Pacli
Atézo+Carbo/Cis+PemCarbo/Cis+Pem
6.35.6
0.8114.013.9
7.6 18.113.6
0.45
5.2
69%vs59%
68%vs57%(ACnPvsCnP)
EnrésumépourlesCBNPCavancés,sansdriveroncogénique,fin2018……onestsortisdelaPréhistoire!...
– PD-L1≥50%:Pembrolizumabseul+++…ouPembro+chimiothérapiesiPD-L1<90%?voireNivo+IpisiTMBélevée?
– PD-L1<50%:• immunothérapie+chimiothérapie• Nivo+IpisiTMBélevée
– PD-L1négatif(<1%)etTMBbasse(<10mut/Mb):chimioseule?Ouplusanti-PD-1/PD-L1(++siNon-épidermoïde)?Ouchimio+Bévacizumab+AtézolizumabsiNon-épidermoïde?
…maisonestencoreauMoyen-âgedel’Immuno-Oncologiecarbeaucoupdequestionsencoreensuspens!
Àlafindel’ASCO2018…
Algorithmedécisionnelen1relignedesCBNPC
Congrès américain en oncologie clinique 2018 - D’après Peters S ; Educational Session, actualisée
CBNPClocalementavancéoumétastatiquetraitementde1religne
Nonépidermoïde
Pasdecibleoncogénique
EGFR,ALK,BRAF,ROS1
PD-L1<50%TPS
Épidermoïde
PD-L1<50%TPS PD-L1>50%TPS
TMB<10mut/Mb TMB≥10mut/Mb
Doubletàbasedeplatine?
Nivolumabipilimumab Pembrolizumab
Pembrolizumabplatinetaxane
TMB<10mut/Mb TMB≥10mut/Mb
Doubletàbasedeplatine?
Nivolumabipilimumab Pembrolizumab
Pembrolizumabplatinepémétrexed
Atézolizumabbévacizumabcarboplatinepaclitaxel
PD-L1>50%TPS
• Problèmes=financierettoxicités:↑ aveccombinaisons!Formation+++(DUIOLille;IGR…),réseauxdespécialistes,RCP…
• Biomarqueursprédictifsdel’efficacité/toxicité:recherched’autresmarqueursquePD-L1(enroutine)etTMB(pasenroutine)à«immunomonitoring»:Teff,autresimmunoscores…Microbiome!
Beaucoupdequestionscléspourlesfutursessaiscliniquesetlapratique
Perspectives:sortirduMoyen-Agedel’IO!
• Identifierd’autresstratégiesetcombinaisonssynergiques
• PlacedubévacizumabenassociationavecchimioetICI?
• Queltypedechimiothérapieàutiliseravecl’immunothérapie:paclitaxel,nab-paclitaxel,pémétrexed(↑expressionPD-L1)…?
• Séquencedel’immunothérapiedansletemps?Duréeoptimaledutraitement?->«Stopandgo»:essaiDICIPLEIFCT
(coordinateur:PrGZalcman)
Beaucoupdequestionscléspourlesfutursessaiscliniquesetlapratique
Perspectives:sortirduMoyen-âgedel’IO!(2)
• Impactdelacorticothérapiesystémique,desATB...• Quiddespopulations«fragiles»:âgées,PS2?• Vaincrelesrésistances(primitivesouacquises)auxICI
(modèleduMélanomemalin…)• Quelleplaceaussidel’immunothérapiepourlespatientsavec
driveroncogénique(EGFR,ALK…)?àIMPower150,donnéesdel’étudeImmunoTarget(Mazièresetal,ASCOetWCLC2018)…
Beaucoupdequestionscléspourlesfutursessaiscliniquesetlapratique
Perspectives::sortirduMoyen-Agedel’IO!(3)
Merci de votre attention !!