İLAÇLARIN VÜCUTTAN ATILIŞI

Atılımın iki temel yolağı vardır;metabolizma ve boşaltım (ekskresyon)

metabolizma + boşaltım = eliminasyon

Metabolizma: ilaçların enzimlerin etkisiylemetabolitlere dönüşmesi işlevidir.Biyotransformasyon :aktif moleküllerin yeni

ürünlere dönüştürülmesi ve bunu sağlayantepkimeler bütünü

ilaçların başlıca metabolizma alanı karaciğerdir.Bu durum, oral yolla kullanılan kimi ilaçlarınbiyoyararlanımında azalmaya neden olan hepatikilk geçiş etkisinin önemini açıklar.

İlaçların metabolizması sonucu ilk aşamada aktifmoleküle benzer kimyasal yapıda molekülleroluşur. Metabolitin etkisi ana molekülünkiyle aynıyönde ise etki süresi uzar.

Kimi zaman metabolitler inaktif olabilir ya da anamolekülden farklı biçimde etkinlik göstererekistenmeyen sekonder etki oluşturabilirler.

Boşaltım, ilaç ya da metabolitlerinin organizmadışına çıkması ya da çıkarılmasıdır.

Başlıca boşaltım yolu moleküllerin idrarageçişidir.

Kan ve idrar arasında değişim böbrektegerçekleşir (renal eliminasyon).

sindirim sistemi (digestif eliminasyon, özelliklesafra)

solunum sistemi sekresyonlarla (süt, ter, gözyaşı, genital…) deri, kıl ve tırnak

1. Renal Eliminasyon

İlaçların en önemli atılma yoludur. İdrar oluşumunda, dolayısıyla ilaçların böbrek

yoluyla atılımında nefronun üç temel fonksiyonuişlev görür;

glomerüler filtrasyon, tübüler sekresyon tübüler geri emilim

Glomerüler filtrasyon Ksenobiyotik ve endojen ürünlerin çoğu glomerüllerde

kapiller damar çeperlerindeki porlardan filtre edilir.

GL membran plazma pro tutar, küçük moleküllü hidrofilmaddeler ve suyun pasif diffüzyonla geçişine olanaksağlar.

Plaz prot bağlı olan fraksiyonları glomerüler filtratageçemez; filtre edilen ilaçların serbest fraks. Bu nedenleglomerüler filtrattaki ilaç konsantrasyonu plazmaderişiminden daha düşüktür;

ilaç plazma proteinlerine hiç bağlanmıyorsa,konsantrasyonlar eşitlenebilir.

Kreatinin (endojen) gibi plazma proteinlerine bağlanmayan, tübüllerde geri emilmeyen ve salgılanmayan moleküller glomerüler filtrasyon fonksiyon testi için (glomerüler klerens) kullanılırlar.

Tübüler sekresyon Proksimal tübül hücreleri, plazmada çözünmüş halde

bulunan molekülleri aktif transportla tübüler boşluğasalgılama yeteneğine sahiptir.

Plazmadaki ilaçların serbest ve plazma proteinlerine bağlıfraksiyonlarının eliminasyonuna olanak sağlayan tübülersekresyonda iki transport sistemi etkinlik gösterir:

Salisilatlar, indometasin, fenilbutazon, antibakteriyelsülfamitler, penisilin, ampisilin ve sefaloridin gibi zayıf asitve

Kinin, neostigmin, morfin, prokain ve triamteren gibi zayıfbazlar için transport sistemleri.

Para amino hippurik asit (P.A.H.) salt tübüler sekresyonlavücuttan atılır. Bu nedenle, P.A.H. klerensiyle tübülersalgılama fonksiyonu test edilebilir

Tübüler geri-emilim (reabsorpsiyon) Tübüler geri emilim renal eliminasyonu

sınırlandıran bir fonksiyondur.Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla

tübül lumenine geçen ilaç molekülleri için ikiolasılık söz konusudur:

İlaç moleküllerinin tamamı emilmeksizin tübüllumeninde kalır ve idrarla vücut dışına atılır;mannitol, insülin, P.A.H. ve fenolsülfofitalein gibi.

Çoğu molekülde olduğu gibi, pasif difüzyonla,kısmen geri emilim gerçekleşebilir. Noniyonizemoleküller yanında lipofil moleküller ile asit vebazların noniyonize fraksiyonları geri emilebilir;hidrofil moleküller ise, idrar sulu bir ortam olduğuiçin geri emilmez, idrarla atılır.

Tübüler geri-emilim şu parametrelere bağlı olarak gerçekleşir:

Molekülün idrar / plazma konsantrasyon gradientiİdrarın dilüsyonu geri-emilim oranını azaltarakeliminasyonu kolaylaştırır. Bu nedenle kimi ilaçlarla(ruminantlarda sülfamitler) sağaltım sırasında bol su,zehirlenmelerde de sulu çözeltiler ya da diüretikler verilir.

Molekülün lipofilite düzeyiTübül lumenine geçen hidrofil moleküller iyonizeolduklarından geri emilmez ve idrarla atılırlar.Lipofil moleküller ise tersine, idrar/plazma konsantrasyongradientine bağlı olarak tübüler epitelyumdan kolaylıkladiffüze olurlar; dolayısıyla yüksek oranda lipofil moleküller(organik klorlular gibi) önemli ölçüde geri emildiklerindenidrarla az atılır ve eğer az biyotransformasyona uğrarlarsaorganizmada akümülasyon eğilimi gösterirler.

İdrar pH'sı Zayıf elektrolitlerde idrar pH'sı, iyonize/noniyonize formların

oranı için belirleyici faktördür. İdrar pH'sı türe göre farklılık gösterir;

karnivorlarda asit,herbivorlarda alkali,omnivorlarda beslenmeye bağlı olarak alkali ya da asit

Zayıf asitler (sülfamitler, salisilatlar, barbituratlar) idrar asitreaksiyonlu olduğunda (karnivorlar, pH 6.5), non-iyonizefraksiyonları çoğunlukta olduğu için önemli ölçüde geriemilirler. İşte bu nedenle sülfamitler ve asetilsalisilik asit,idrarı alkali (pH 7.6) olan herbivorlara oranla karnivorlarınvücudunda uzun süre kalır. Bu moleküllerle zehirlenmelerdeidrar, iv yolla sodyum bikarbonat çözeltisi (%0.14) verilerekalkali yapılır, böylelikle iyonize formları ve dolayısıylaeliminasyonları artırılır.

Sodyum bikarbonat ekstraselüler; trometamolise intra ve ekstraselüler alkalinizan ajandır. Bunedenle sodyum bikarbonat ektraselülerortamda iyon tuzağını güçlendirerek non iyonizeform konsantrasyonunu artırır

Üriner iyon tuzağı kimi ksenobiyotiklerineliminasyonunu artırır. Ancak, bu yönteminterapötik etkinliği ortamın pH'sı yanındamolekülün pKa değerine de bağımlı olduğu içinsınırlı kalabilir. Karnivorlarda, asitksenobiyotiklerin eliminasyonu için iyontuzağının etkinliği, pKa 7.2 ya da bunun altındaolduğunda maksimumdur.

Renal Klerens

Ksenobiyotik ve endojen maddelerden,metabolizma ve boşaltım fonksi-yonlarıyla birimsüreçte arınan plazma hacmi klerens;

renal eliminasyonla arınan plazma hacmi renalklerens, karaciğerin metabolik aktivitesiyle birimzamanda arınan plazma hacmi de hepatikklerens

Renal ve hepatik klerensin toplamı total vücutklerensi

Renal klerens için gerekli parametrelermolekülün plazma ve idrar konsantrasyonlarıylaidrar debisidir.

Yarı ömür (T ½), organizmadaki aktif maddemiktarının yarıya inmesi için gerekli olanzamandır.

İlaçların yarı ömrüyle renal yollaeliminasyonları ve fonksiyonelparametreler (özellikle kreatinin klerensi)(arasında yakın bir ilişki vardır. Bu nedenlerenal fonksiyon bozukluklarında kimiilaçların doz ayarlamasına gereksinimduyulur.

Renal eliminasyon değişiklikleri

Bireysel faktörler ve renal patoloji elimansyonudeğiştirebilir. Yaşamın ilk aylarında nefron fonksiyonlarıyetersiz olduğundan eliminasyon sınırlıdır.

Organizmanın su alımı, perfüzyon ve tuz yüklemesi (izoya da hiperozmolar çözeltiler) gibi nedenlerle su miktarıarttığında diürez dolayısıyla ilaç ve zehirlerineliminasyonu kolaylaştırılır.

Ağır metaller, özellikle cıva gibi lezyon oluşturannefrotoksik moleküller (fenasetin) eliminasyonugeciktirirler.

Okzalat kristalleri (etilen glikol ve bitkisel zehirler) vesülfamitler de presipitasyonla benzer sonuçlara nedenolurlar.

Renal yetmezliklerde ilaçların eliminasyonu genellikleazalır; ilacın plazma yarı-ömrü uzar.

2. Sindirim kanalından (digestif) Eliminasyon

Emilerek organizmaya giren ve organizmadayayılan ilaçlarla (ya da metabolitleri), oral yollakullanılan ve emilmeyen ilaçlar sindirimsisteminin farklı bölgelerinden elimineedilebilirler.

Dışkıda bulunan ilaçların önemli bir bölümüsindirim kanalından emilmeyen ve safrayla(biliyer eliminasyon) atılan ilaçlar oluşturur;önemsiz denebilecek bir bölümü de sindirimsalgı bezleri ve mukoza (salya, mide, bağırsak)tarafından salgılanarak atılan ilaçlardır.

Salya sekresyonuyla (saliver) eliminasyon Çoğu molekül (özellikle yağda çözünenler) salya ile

atılabilir. Salyayla atılan ilaç fraksiyonları, doğal birbiçimde yutularak sindirim kanalı mukozası tarafındantekrar emilir. Nöroleptik ve trankilizanlar, amfetaminler,alkaloitler, fenilbutazon salyada doze edilerek dopingkontrolu (at) yapılır.

Ergin büyük ruminantlarda günlük salya sekresyonu 200L'ye ulaşabilir. Bu türde saylanın alkali (pH = 8.0 – 8.4)olması, zayıf asitlerin (penisilinler) salyaylaeliminasyonunu kolaylaştırır. Tek midelilerde ise durumtersinedir; makrolit antibiyotikler özellikle spiramisininağız - yutak enfeksiyonlarında tercih edilmesinin nedenibudur.

Ağır metaller (cıva, kurşun) diş ve diş etlerinde akümüleolabilir, bu olgu zehirlenmelerde tanı yönündenönemlidir.

Mide ve bağırsaktan eliminasyon

Mideden eliminasyon ruminantlarda önem taşır. Çünküretikülorumen daima ingestayla dolu olduğundanerişkinlerde hacmi 200 L'ye ulaşabilir. Rumende pH hafifasittir (5.5 - 6.0). Salyanın tersine midede bazlarıneliminasyonu kolaydır; bunlar bazik ortamlı duodenumdageri emile-bilirler. Bu olguya gastro-enterik resirkülasyonadı verilir. Bu olgu, rumen florası ve enzimlerinin etkisiyledegrade olabilen az stabil moleküller için sınırlı önemtaşır. Buna göre, ruminantlarda digestif enzimlere duyarlıinstabil bazik moleküllerin eliminasyonu, parenteralverilseler bile, önemli ölçüde artabilir.

İntestinal atılım oldukça sınırlıdır. Bazı ilaçlar (fentiyon)intestinal epitelyumunu aşarak kandan intestinal boşluğageçebilirler.

Safrayla (biliyer) eliminasyon

Oral yolla kullanılan ve sindirim kanalının ilk (ağız)ve son (rektum) bölümlerinden emilen ilaçlarıntamamına yakın bir bölümü portal dolaşımla vepek azı da lenfatik sistemle; parenteral yollakullanılan ilaçlar ise genel dolaşımdan hepatikarterle karaciğere ulaşır.

Portal dolaşımla karaciğere gelen ilaçlar pasifdifüzyon (çoğu ksenobi-yotik), endositoz(lipoproteinlere bağlı moleküller), katyon kanalları(ağır me-taller) ve aktif taşınma (sodyuma bağımlıya da bağımsız taşıyıcılar) mekanizmalarıylahepatositler tarafından yakalanır (penetrasyon).

Hepatositlere penetre olan ilaç ya dametabolitleri ise kan (hepatik venler), lenfve safrayla organı terk eder. İlaçların buhareketindeki (kinetik) geçiş noktarı veyönü şöyledir;damar endotelyumlardan geçerek

plazmadan hepatik ekstraselüler sıvıya,selüler membranı geçerek, hepatik

ekstraselüler sıvıdan hepatositlere veyakupffer hücrelerinesafra kanalcıkları yoluyla plazmadan ya

da hepatositlerden safraya.

Moleküllerin safra kanalcıklarından atılımı enerjigerektirir. plazma-safra konsantrasyonugradiyentine karşı gerçekleşebilir. Safrada ilaçkonsantrasyonu kimi zaman plazmakonsantrasyonunun 3-500 katına kadarulaşabilir.

Aynı transport sisteminde kompetisyonfenomenleri de gözlemlenebilir; novobiyosinbilirubinle kompetisyona girerek serbestbilirubinden kaynaklanan iktere neden olabilir.

genel olarak biliyer ekskresyon köpek ve tavuktaönemli, kedi ve koyunda az, tavşan ve kobaydaise çok azdır.

Hepatik arınma katsayısı (klerens) karaciğer kandebisi ve ekstraksiyon oranıyla belirlenir; ilacıneliminasyon periyodu ya da yarı-eliminasyonzamanını verir. Denge halinde, dolaşımdaki ilaçkonsantrasyonu eliminasyon debisine eşittir(kalıcı konsantrasyon).

Damar içi yolla kullanılan çoğu ilacın arınmakatsayısı birkaç mL/dakikadır, diğer bir deyişlehepatik ekstraksiyon zayıftır. Ancak, bu ilaçlarınarınma katsayısı enzimatik aktiviteye bağlıolarak değişiklik gösterebilir. Oral yolla verilmesigereken bu tür ilaçların dozu iv ya da im yolaoranla daha yüksek olmalıdır; bunlar geneldolaşıma girmeden önce karaciğere uğrar (ilkgeçiş etkisi).

Entero-hepatik siklus

Molekül ağırlıkları 300'den büyük olan çoğu ilacınglikuronid formları safrayla atılır ve barsaklarageçer. Orada b - glikuronidaz tarafından hidrolizeedilebilir ve intestinal mukozadan emilen serbestfraksiyonları vena porta yoluyla tekrar karaciğeregelir. Bu döngü, entero-hepatik siklus olarakadlandırılır ve molekülün böbrek yoluylatamamen atılmasına kadar devam eder.

Enterohepatik siklus, ilaçların organizmada kalışsürelerinin, dolayısıyla etki sürelerinin uzamasınaneden olabildiği (fasiyolasiz sağaltımı) gibihepato-toksisiteye ve kalıntı (rezidü) sorununa da(karaciğerde antibiyotik ve östrojen kalıntıları)neden olabilir.

Entero-hepatik siklus, bazı fenomenlerinaçıklanmasına olanak sağlar:– Novobiyosin ve filisin bilirubinleplazmadan safraya aktif transportaşamasında, kompetisyona girerekplazma bilirubin düzeyinin artmasına(serbest bilirubin ikteri) neden olurlar,– Safra yollarının obstrüksiyonu sonucuorganizmada ilaç akümülasyonu (rifamisin)şekillenebilir.

3. Sütle eliminasyon

İlaçların laktasyon dönemindeki hayvanlarda sütleeliminasyonu, sütle beslenen yavruların sağlığı ilegıda güvenliği ve süt ürünleri teknolojisi yönündenoldukça önemlidir.

Genel yolla verilen ilaçların, diğer yollara oranlasütle atılım oranı düşüktür (24 saatte %1'in altında).Kimi ilaçlarda bu düşük düzey bile, hijyen veteknoloji açısından sorun yaratabilir. Doğal çevredekullanılan pestisitler (insektisit, herbisitler) vemikotoksinler (aflatoksin M1) kısmen de olsa sütleatılır. Bu nedenle süte geçebilen ilaç vekontaminantların sütte etkisiz düzeye inebilmesi içinarınma sürelerine uyulma zorunluluğu vardır.

meme bezi epiteli kan (pH 7.4) ve sütü (pH 6.6) birbirinden ayıran lipoprotein yapıda bir membran konumundadır.

Molekül ağırlığı (800-1000'in altında olanlar kolaylıkla süte geçebilir),

moleküllerin süte geçişini değiştirebilen faktörler plazma proteinlerine bağlanma, süt yağ oranı, süt pH'sı ve meme bezinin fizyopatolojik durumu (yangı

halinde geçiş kolaylaşır).

Süte önemli ölçüde geçen moleküller zayıf bazkarakterlerli fenotiazinler, tetrasiklinler,makrolitler (özellikle spiramisin) ve kloramfenikolgibi ilaçlardır.

Organik klorlu halojenli hidrokarbür antiparaziterilaçlar (karbon tetraklorür, nitroksinil) gibi lipofilmoleküller her pH koşulunda meme beziepitelini, süt lipitlerine affiniteleri ölçüsünde,kolaylıkla geçerler.

Meme içi (galaktofor) yolla kullanılan ilaçlar dasüte geçebilir. Özellikle mastit (meme beziyangısı) olgularında bu yolla kullanılan ilaçlarınsüte geçişi pratik açıdan önemli değildir.Budönemde süt yavru beslenmesinde kullanılmazve tüketime sunulmaz.

4. Diğer eliminasyon yollarıPulmoner eliminasyon

Akciğer yoluyla eliminasyon, solunum(ekspresyon) havası ve solunum yollarısekresyonuyla gerçekleşir.

Uçucu ve gaz anestezikler (halotan,metoksifluran, eter) solunum havası; volatilekspektoranlar (ökaliptol, gayakol) ve iyodürlergibi mol. solunum yolları sekresyonuyla atılır.

Antibiyotikler arasında penetasilin (penisilinG'nin rötard derivesi) bronş sekresyonuylaatıldığı için respiratuvar enfeksiyonlarınsağaltımında etkili bir moleküldür.

Terle eliminasyon Ter bezleriyle su, mineral tuzlar ve kimi organik

moleküller elimine edilebilir.

terleme fonksiyonu, atta maksimum düzeydedir; bu türüazalan sıraya göre sığır, koyun, domuz ve köpek izler.

İyodürler, bromürler, benzoik asit, salisilik asit, kinin, kimiağır metaller (Pb, Hg, Fe) yanında kimi antibakteriyelilaçlar ve doping amacıyla da kullanılabilen alkaloitlerterle de atılabilen ilaç örnekleridir.

Yarış atlarında, doping kontrolu için ter önemli bir analizmateryalidir.

gözyaşı (rifamisin, iyot), nazal akıntı, genitalsekresyonlar ile kıl ve tırnakla (kimi narkotikler vearsenik) da vücuttan atılabilir.

YAPAY ELİMİNASYON YÖNTEMLERİ Eliminasyonun yetersiz kaldığı durumlarda yapay

yöntemler gerekebilir. Akut renal ve hepatik yetmezliklihastalarda ve zehirlenmelerde başvurulur.Sindirim kanalından eliminasyon

Türe göre rumenotomi, gastrik lavaj ve emetikmedikasyon yanında kısmen az etkili olan sürgütmedikasyon (laksatif ve purgatifler) ya da lavmanuygulanabilir. Bu şekilde özellikle sindirim kanalındahenüz emilmeyen moleküller elimine edilir.Hızlı renal eliminasyon (diürez forse)

İdrar pH değişikliği; alkali idrar (sodyum bikarbonat)asitlerin, asit idrar (amonyum klorür) bazlarıneliminasyonunu hızlandırır.

Ozmotik diürez hipertonik çözelti (mannitol)perfüzyonuyla sağlanır; diüretikler, özellikle furosemitverilir.

Salt yapay eliminasyon

Peritoneal diyaliz, hemodiyaliz ekssanguino-transfüzyon yöntemleriyle yapılır. Periton içi olarak bol miktarda izoozmotik

(plazma) sıvı verilerek peritoneal sıvıyla plazmaarasında değişim sağlanır. Periton, diyalizmembranı işlevini görür.

Zayıf asitlerde (salisilatlar, barbituratlar) alkali vealbüminli diyaliz sıvısı kullanılır. Böylelikleiyonize fraksiyon arttırılarak plazmaya geredönüş engellenir ve albümin maksimalbağlamayla eliminasyonu hızlandırır.

Zayıf bazlarda dokulara fazla fikzasyonnedeniyle peritoneal diyalizin etkinliğisınırlıdır.Hemodiyalizde kan, diyaliz banyosuyla

ayrılan bir membrandan geçirilir. Son yöntem (ekssanguino-transfüzyon)

methemoglobinemi gibi durumlardauygulanır.