Langzeit-Pharmakokinetik von transdermalem Testosterongel bei … · 2020. 2. 7. · Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Indexed in Scopus Langzeit-Pharmakokinetik von

Member of the www.kup.at/urologie

P . b . b . 0 2 Z 0 3 1 1 1 6 M , V e r l a g s p o s t a m t : 3 0 0 2 P u r k e r s d o r f , E r s c h e i n u n g s o r t : 3 0 0 3 G a b l i t z

Homepage:

www.kup.at/urologieOnline-Datenbank mit

Autoren- und Stichwortsuche

Indexed in Scopus

Langzeit-Pharmakokinetik von

transdermalem Testosterongel bei

Männern mit Hypogonadismus

Swerdloff RS, Berman N

Cunningham G, Dobs A, Iranmanesh A

Longstreth JA, Matsumoto AM

Snyder PJ, Wang C, Weber T

Journal für Urologie und

Urogynäkologie 2003; 10 (Sonderheft

1) (Ausgabe für Österreich), 5-17

www.kup.at/db/index.html

www.kup.at/cgi-bin/redirect.pl?url=https://www.kup.at/journals/urologie/index.html

5

LANGZEIT-PHARMAKOKINETIKVON TRANS-DERMALEMTESTOSTERONGELBEI MÄNNERN MITHYPOGONADISMUS

J. UROL. UROGYNÄKOL. Sonderheft 1/2003

ZUSAMMENFASSUNG

Die transdermale Verabreichung vonTestosteron bietet eine wirksameAlternative zu Androgen-haltigenInjektionspräparaten. TransdermaleTestosteronpflaster normalisieren dieTestosteronserumspiegel und vermin-dern oder beseitigen die Symptomedes Androgenmangels bei Männernmit Hypogonadismus. Allerdings istdie Akzeptanz des geschlossenenSystems, wie es ein Testosteronpflasterdarstellt, durch Hautirritationen und/oder mangelhafte Haftung einge-schränkt. Testosterongele wurden alsDarreichungsform vorgeschlagen,um diese Probleme zu minimieren.In dieser Studie untersuchten wir daspharmakokinetische Profil von 2 Do-sen Testosterongel (50 und 100 mgTestosteron) in 5 bzw. 10 g Gel, ent-sprechend 5 oder 10 mg bioverfüg-barem Testosteron pro Tag, nachtäglicher Anwendung über 1, 30, 90und 180 Tage im Vergleich zu einemPenetrationsenhancer-haltigen Testo-steronpflaster (2 Pflaster entspre-chend 5 mg Testosteron pro Tag) bei227 Männern mit Hypogonadismus.

Dieses neue 1 %ige hydroalkoho-lische Testosterongel trocknete nachdem Auftragen auf Oberarme, Schul-tern und Bauch rasch innerhalb vonwenigen Minuten, und die Biover-fügbarkeit des angewendeten Testo-sterons lag bei 9–14 %. Nach 90Tagen Behandlung mit Testosterongelwurde die Dosis entweder erhöht(von 50 mg auf 75 mg) oder herabge-setzt (von 100 mg auf 75 mg), wennder erreichte Serumtestosteronspiegelaußerhalb des Normalbereichs fürerwachsene Männer lag. Der Serum-testosteronspiegel stieg am Tag 1 nachder ersten Anwendung des Testo-sterongels bzw. des Pflasters rasch inden Normalbereich für erwachseneMänner an. Unsere frühere Studie

hat gezeigt, daß ein Steady-state desTestosteronspiegels 48–72 h nach derersten Anwendung des Gels erreichtwird. Die pharmakokinetischen Para-meter für Gesamt- und freies Testo-steron waren an den Tagen 30, 90und 180 in allen Behandlungsgrup-pen vergleichbar. Nach wiederholtertäglicher Anwendung der Testosteron-präparate über die Dauer von 180Tagen war der durchschnittliche Testo-steronspiegel über 24 h (Cavg) in derGruppe mit 100 mg Testosterongelam höchsten (1,4 bzw. 1,9 mal sohoch wie Cavg für 50 mg Testosteron-gel bzw. für das Testosteronpflaster).Der mittlere Steady-state-Testosteron-spiegel blieb während der 180 Tageder Testosterongelanwendung stabil.Die Erhöhung der Testosterongeldosisvon 50 auf 75 mg/Tag führte zu kei-nem signifikanten Anstieg des Cavg-Wertes, während die Dosisvermin-derung von 100 auf 75 mg/Tag denSerumtestosteronspiegel bei denmeisten Patienten in den Normal-bereich zurückführte. Die Serum-spiegel für freies Testosteron verlie-fen parallel zum Gesamttestosteronund der Anteil des freien Testosteronsblieb bei transdermaler Testosteron-verabreichung unverändert. Derdurchschnittliche Dihydrotestosteron-spiegel stieg auf den 1,3-fachen Aus-gangswert nach Anwendung desTestosteronpflasters, war jedoch nachAnwendung des Testosterongels mit50 bzw. 100 mg Wirkstoff pro Tagdeutlicher erhöht (3,6- bzw. 4,6-fach), was zu einer geringen, abersignifikanten Erhöhung des Verhält-nisses von Dihydrotestosteron zuTestosteron in den beiden Gruppenmit Testosterongel führte. Der Serum-östradiolspiegel stieg an und dieSerum-LH- und -FSH-Spiegel wurdenin allen Behandlungsgruppen propor-tional zum Serumtestosteron vermin-dert; das Serum-SHBG zeigte gering-fügige Abnahmen, die aber nur inder Gruppe mit 100 mg Testosteron-gel signifikant waren.

Aus den Ergebnissen schließen wir,daß die transdermale Testosterongel-anwendung den Serumtestosteron-spiegel und das freie Testosteron beiMännern mit Hypogonadismus raschund effizient in den Normalbereichanheben kann. Das transdermaleTestosterongel zeichnet sich durchDosierungsflexibilität bei nur gerin-ger Inzidenz von Hautreizungen undeiner niedrigen Rate an Studienab-brüchen aus.

EINLEITUNG

Für die systemische Anwendung vonSteroiden stellt die Haut durchausein sinnvolles Medium dar. Transder-male Testosteronpräparate bieteneine gute Möglichkeit, den Serum-testosteronspiegel bei Männern mitHypogonadismus zu normalisierenund die klinischen Symptome undLangzeitfolgen des Androgenmangelszu verhindern [1–5]. Die derzeiterhältlichen transdermalen Pflasterwerden auf die Skrotalhaut (Testo-derm) oder auf andere Körperstellen(Androderm und Testoderm TTS)geklebt. Beim ersteren muß dieSkrotalhaut durch Rasieren vorberei-tet werden, um eine optimale Haf-tung des Pflasters zu ermöglichen.Beim nichtskrotalen Pflaster (Andro-derm), das einen Penetrationsver-mittler enthält, kommt es bei etwaeinem Drittel der Patienten zu Haut-irritationen und 10–15 % der Patien-ten brechen die Therapie wegenchronischen Hautreizungen ab [6, 7].Die Vorbehandlung der Anwendungs-stelle mit Kortikosteroidcreme solldie Häufigkeit und den Schweregradder Hautirritationen senken [8]. Daszuletzt zugelassene nichtskrotaleTestosteronpflaster (Testoderm TTS)verursacht weniger Hautirritationen(Jucken bei etwa 12 % und Erythembei 3 % der Patienten), allerdingsbereitet die Haftung des Pflasters aufder Haut bei manchen PatientenProbleme [9, 10]. Trotz dieser Ein-

R. S. Swerdloff, C. Wang, G. Cunningham, A. Dobs, A. Iranmanesh, A. M. Matsumoto,P. J. Snyder, T. Weber, J. Longstreth, N. Berman, and the Testosterone Gel Study Group

LANGZEIT-PHARMAKOKINETIK VONTRANSDERMALEM TESTOSTERONGEL BEIMÄNNERN MIT HYPOGONADISMUS*

*Nachdruck mit Genehmigung aus: J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4500–10, © 2000 The EndocrineSociety. The Endocrine Society is not liable for any errors in translation from the article as orginallypublished.

For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.

6 J. UROL. UROGYNÄKOL. Sonderheft 1/2003

LANGZEIT-PHARMAKOKINETIK

VON TRANS-DERMALEM

TESTOSTERONGELBEI MÄNNERN MITHYPOGONADISMUS

schränkungen gewährleisten die ver-schiedenen Testosteronpflaster einekontinuierliche Testosteronabgabe anden Körper, die den Tagesrhythmusfür Testosteron im unteren bis mittle-ren Normalbereich für erwachseneMänner nachahmt [11–17]. Die Lang-zeitanwendung der transdermalenAndrogenpflaster hat sich als wirk-sam zur Erhaltung der Sexualfunktion,der sekundären Geschlechtsmerkma-le sowie der Knochen- und Muskel-masse bei jüngeren und älteren Män-nern mit Hypogonadismus erwiesen[5, 18–21].

Testosteron und andere Steroide kön-nen auch mittels offener Systeme aufdie Haut aufgetragen werden. WennTestosteron als hydroalkoholischesGel auf die Haut aufgetragen wird,trocknet das Gel rasch und das Steroidwird vom Stratum corneum aufge-nommen, das als Reservoir dient. Die-ses Hautdepot gibt Testosteron all-mählich über mehrere Stunden hin-weg an den Körper ab und führt zueinem Fließgleichgewicht im Blut[22]. Unsere bisherigen Kurzzeitstu-dien (7–14 Tage) zur Pharmakokinetikvon transdermalem hydroalkoholi-schem Gel mit Testosteron sowie mit5�-Dihydrotestosteron (DHT) habengezeigt, daß beide Androgene absor-biert und Spitzenkonzentrationen derverabreichten Androgene 18–24Stunden nach der ersten Anwendungerreicht wurden. Unter fortgesetzterAnwendung des Gels über 7–14 Tagekam es zur Aufrechterhaltung derSteady-state-Serumkonzentrationenbeider Androgene [23, 24]. Etwa 9–14 % des im Gel enthaltenen Testo-sterons sind bioverfügbar [24]. Wirkonnten auch zeigen, daß die An-wendung des Testosterongels (10 g/Tag) an einem bzw. vier verschiede-nen Hautbezirken zu einem Serum-testosteronspiegel im oberen Normal-bereich führte, wobei der Serum-spiegel bei Anwendung an vier ver-schiedenen Stellen um etwa 23 %höher lag. In den über 7 und bis zu14 Tagen durchgeführten Studienverursachte weder Testosteron- nochDHT-Gel Hautirritationen bei der

kleinen Gruppe von untersuchtenPatienten [23, 24]. In der vorliegen-den Studie haben wir die Pharmako-kinetik und Verträglichkeit von zweiDosen Testosterongel (AndroGel, 50und 100 mg/Tag) sowie von einemTestosteronpflaster bei wiederholtertäglicher Anwendung über 180 Tagean einer großen Gruppe von Män-nern mit Hypogonadismus (n = 227)an 16 Zentren in den VereinigtenStaaten ausführlich untersucht.

PATIENTEN UND METHODEN

Patienten

227 Männer mit Hypogonadismuswurden an 16 Zentren in den Verei-nigten Staaten in die Studie aufgenom-men, randomisiert und untersucht.Jeder Behandlungsgruppe wurdenetwa ein Drittel der Männer zugeteilt(Tabelle 1). Die Patienten waren

zwischen 19 und 68 Jahre alt undhatten beim Screening einen morgend-lichen Testosteronspiegel (Einzelwert)von �10,4 nmol/L (300 ng/dL). DieSerumtestosteronspiegel beim Scree-ning wurden vom Labor jedes einzel-nen Zentrums bestimmt. Bei bereitsvorbehandelten Patienten wurdendie Injektionen mit Testosteronesternmindestens 6 Wochen und oralebzw. transdermale Androgene min-destens 4 Wochen vor der Screening-Visite abgesetzt. Abgesehen vomHypogonadismus waren die Patien-ten alle gesund, was durch Anamne-se, klinische Untersuchung, vollstän-diges Blutbild, Harnanalyse undSerumbiochemie bestätigt wurde. BeiPatienten, die Lipidsenker oder Tran-quilizer einnahmen, wurde die Dosisvor der Aufnahme in die Studie min-destens 3 Monate lang gleich gehal-ten. Die Patienten wiesen keinechronischen Krankheiten oder Alko-hol- bzw. Drogenmißbrauch in derAnamnese auf. Vor der Aufnahme indie Studie lagen ein normaler digita-ler rektaler Befund, ein PSA-Wert von

Tabelle 1: Ausgangsdaten der Männer mit Hypogonadismus

Behandlungsgruppe Testosteronpflaster Testosterongel Testosterongel(5 mg T/Tag) (50 mg T/Tag) (100 mg T/Tag)

Anzahl der Patienten 76 73 78Alter (Jahre) 51,1 51,3 51,0Bereich (Jahre) 28–67 23–67 19–68Größe (cm) 179,3 ± 0,9 175,8 ± 0,8 178,6 ± 0,8Gewicht (kg) 92,7 ± 1,6 90,5 ± 1,8 91,6 ± 1,5Serumtestosteron(nmol/L) beim Screeninga 6,40 ± 0,41 6,44 ± 0,39 6,49 ± 0,37

Ursachen des HypogonadismusPrimärer H. 34 26 34Sekundärer H. 15 17 12Alters-H. 6 13 6Normogonadotroper H. 21 17 26

Jahre seit Diagnosestellung 5,8 ± 1,1 4,4 ± 0,9 5,7 ± 1,24Mit Testosteronvorbehandelte Pat. (%) 50 (65,8) 38 (52,1) 46 (59,0)Behandlungsdauer (Jahre) 5,8 ± 1,0 5,4 ± 0,8 4,6 ± 0,7

a Die Serumtestosteronspiegel beim Screening wurden vor der Aufnahme in die Studie im Labor jedeseinzelnen Studienzentrums und nicht im Zentrallabor bestimmt.

7



unter 4 ng/mL und ein Harnfluß von12 mL/s oder höher vor. Ausschluß-kriterien waren eine generalisierteHauterkrankung, welche die Testo-steronabsorption beeinträchtigenkönnte, oder Hautirritationen beiGebrauch des nichtskrotalen Andro-derm-Pflasters in der Anamnese.Patienten mit einem Körpergewichtvon unter 80 bzw. über 140 % desIdealgewichts und Patienten, die dasCytochrom-P450-Enzymsystem be-einflussende Medikamente einnah-men, wurden ebenfalls aus der Stu-die ausgeschlossen.

Testosterongel und -pflaster

Testosterongel (AndroGel) wurde vonBesins Iscovesco (Paris, Frankreich)hergestellt und von Unimed Pharma-ceuticals, Inc. (Deerfield, IL) zur Ver-fügung gestellt. Es handelte sich da-bei um ein hydroalkoholisches Gelmit 1 % Testosteron (10 mg/g). Wiewir bereits zeigten, sind etwa 9–14 % des Steroids im Gel bioverfüg-bar, d. h., wenn 10 g Gel mit 100 mgTestosteron auf die Haut aufgetragenwerden, werden etwa 10 mg Testo-steron an den Körper abgegeben [23,24]. Etwa 250 g Gel wurden in Glas-fläschchen mit Dosierpumpe verpackt,die bei jeder Betätigung der Pumpe2,27 g Gel abgaben. Jene Patienten,die der Gruppe mit 5 g Testosterongel/Tag zugeteilt wurden, erhielten jeeine Flasche Testosterongel und eineFlasche Placebogel (ohne Wirkstoff);diejenigen, die 10 g Testosterongel/Tag auftragen sollten, erhielten zweiFlaschen mit Testosterongel. AllePatienten trugen das Testosteron-bzw. Placebogel täglich an vier ver-schiedenen Stellen (rechter und lin-ker Oberarm und angrenzenderSchulterbereich sowie rechts undlinks am Bauch) auf. Am Tag 1 derStudie wurden die Patienten ange-wiesen, die Pumpe einer Flascheeinmal zu betätigen und das Gel amrechten Oberarm und angrenzendenSchulterbereich aufzutragen. Danachwurde aus derselben Flasche einezweite Dosis Gel entnommen undam linken Oberarm/Schulter aufge-

tragen. Danach wurde die zweiteFlasche verwendet und das Gel beimersten Betätigen der Pumpe rechtsam Bauch bzw. beim zweiten Betäti-gen der Pumpe links am Bauch auf-getragen. Am darauffolgenden Tagwurden die Anwendungsstellen um-gekehrt. Die alternierende Anwen-dung wurde während der gesamtenStudiendauer beibehalten. Nach demAuftragen des Gels trocknete es in-nerhalb von wenigen Minuten. DiePatienten reinigten sich nach demAuftragen des Gels die Hände gründ-lich mit Seife und Wasser. Nach 90Tagen erhielten jene Patienten, dieauf eine Dosis von 75 mg Testosteron/Tag umgestellt wurden, drei Fla-schen, eine mit Placebo und zweimit Testosterongel. Die Patientenwurden angewiesen, eine Dosis ausder Flasche mit Placebo und dreiDosen aus der Flasche mit Testosteron-gel wie oben beschrieben an vierverschiedenen Körperstellen aufzu-tragen.

Testosteronpflaster (Androderm) wur-den zur Verfügung gestellt, welchedie empfohlene Dosis für die An-drogenersatztherapie von je 2,5 mg/Tag Testosteron abgeben. Die Patien-ten wurden angewiesen, einmal täg-lich zwei Testosteronpflaster an einersauberen, trockenen Hautfläche amRücken, am Bauch, an den Oberar-men oder an den Schenkeln aufzukle-ben. Die Anwendungsstellen wurdentäglich gewechselt, so daß jede Stelleim Abstand von etwa 7 Tagen wiederan der Reihe war. Das Testosterongelbzw. die Pflaster wurden 180 Tagelang täglich ca. um 8 Uhr angewen-det.

In der Gruppe mit Testosterongelwurde die Compliance anhand desAnteils des tatsächlich verwendetenam theoretisch verfügbaren Testo-sterongel ermittelt. Die tatsächlichverwendete Menge Testosterongelwurde als Differenz im Gewicht derausgegebenen bzw. zurückgebrach-ten Flaschen berechnet. Das Ge-wicht des theoretisch verfügbarenTestosterongels wurde anhand der

Formel 2,27 g/Hub mal Anzahl derStudientage mal 2, 3 bzw. 4 Hübeberechnet, je nachdem, ob die Dosie-rung des Gels 50, 75 oder 100 mgTestosteron betrug. In der Gruppe, diedas Testosteronpflaster verwendete,wurde die Anzahl der tatsächlich ge-brauchten Pflaster mit der theoretischverfügbaren Anzahl der Pflaster an-hand der Formel Anzahl der Studien-tage mal 2 Pflaster/Tag ermittelt.

Studiendesign

Es handelte sich um eine randomi-sierte, multizentrische (16 Zentren)Parallelgruppenstudie mit 2 Dosie-rungen Testosterongel und einemTestosteronpflaster. Eine Placebo-gruppe wurde nicht eingeplant, weilein unbehandelter Hypogonadismuszur Beeinträchtigung der Libido,herabgesetzter Kraft, Knochenmineral-verlust und anderen klinischen Be-schwerden führt und daher eine 6-monatige Placebobehandlung beiMännern mit Hypogonadismus nichtzulässig erschien. Die Studie warbezüglich der Testosterongel-Grup-pen bis Tag 90 doppelblind und be-züglich der Testosteronpflaster-Grup-pe offen angelegt. In den ersten 3Monaten der Studie (Tag 1–90) wur-den die Patienten randomisiert underhielten entweder 50 mg Testosteron/Tag (in 5 g Gel, Abgabe von etwa5 mg Testosteron/Tag), 100 mg Testo-steron/Tag (in 10 g Gel, Abgabe ca.10 mg Testosteron/Tag) oder 2 Pfla-ster mit einer Abgabe von zusammen5 mg/Tag (Testosteronpflaster). In dendarauf folgenden 3 Monaten (Tag 91bis 180) erhielten die Patienten eineder folgenden Behandlungen:5 g Testosterongel/Tag,10 g Testosterongel/Tag,7,5 g Testosterongel/Tag oderTestosteronpflaster 5,0 mg/Tag.

Bei Patienten, die das Testosterongelanwendeten, wurde eine einzelneSerumtestosteronmessung am Tag 60vor der täglichen Anwendung durch-geführt; lag der Wert innerhalb desNormalbereichs von 10,4–34,7nmol/L (300–1000 ng/dL), blieb die



VON TRANS-DERMALEM


ursprüngliche Dosis unverändert. BeiMännern mit einem Testosteron-spiegel unter 10,4 nmol/L nach 60Tagen, die 5 g Testosterongel ver-wendeten, sowie bei Männern miteinem Testosteronspiegel von über34,7 nmol/L, die 10 g Testosterongelverwendeten, wurde die Dosis fürTag 91–180 auf 7,5 g Testosterongel/Tag erhöht oder vermindert. Bei denPatienten der Pflastergruppe wurdenkeine Dosisanpassungen vorgenom-men.

An den Tagen 0, 1, 30, 90 und 180wurden den Patienten mehrere Blut-proben zur Messung von Testosteronund freiem Testosteron abgenommen,und zwar 30 und 15 Minuten undunmittelbar vor bzw. 2, 4, 8, 12, 16und 24 h nach Anwendung desTestosterongels bzw. des Pflasters.Eine kurze Anamnese wurde aufge-nommen und eine klinische Untersu-chung durchgeführt. Allfällige Be-schwerden oder unerwünschte Ereig-nisse wurden in der Krankenge-schichte des Patienten dokumentiert.Darüber hinaus kamen die Patientenan den Tagen 60, 120 und 150 füreine einzelne Blutabnahme vor derAnwendung des Gels bzw. des Pfla-sters in das jeweilige Studienzentrum.Die Serumkonzentrationen von DHT,Östradiol (E2), FSH, LH und SHBGwurden anhand von Blutproben ge-messen, die an den Tagen 0, 30, 60,90, 120, 150 und 180 vor der An-wendung des Gels bzw. des Pflastersabgenommen wurden. Die Seren fürdie Hormonanalysen wurden bis zurBestimmung bei –20°C tiefgefrorengelagert. Alle Proben eines Patientenwurden möglichst für jedes Hormonjeweils mit demselben Test gemes-sen. Darüber hinaus wurden die Pati-enten auf unerwünschte Ereignisseund Hautreizungen untersucht.

Hormontests

Mit Ausnahme der Serumtestosteron-konzentration beim Screening, dievom klinischen Labor an jedem ein-zelnen Studienzentrum bestimmtwurde, wurden alle Hormonbestim-

mungen vom Endocrine ResearchLaboratory am Harbor-University ofCalifornia-Los Angeles Medical Centerdurchgeführt. Die Serumtestosteron-spiegel wurden nach Extraktion mitEthylacetat und Hexan mit einemspezifischen RIA mit Reagenzien vonICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa,CA) gemessen. Die Kreuzreaktivi-täten für das im Testosteron-RIA ver-wendete Antiserum betrugen 2,0 %bei DHT, 2,3 % bei Androstendion,0,8 % bei 3�-Androstandiol, 0,6 %bei Etiocholanolon und weniger als0,01 % bei allen anderen getestetenSteroiden. Die untere Quantifi-zierungsgrenze für den mit diesemTest gemessenen Serumtestosteron-spiegel lag bei 0,87 nmol/L (25 ng/dL).Die mittlere Genauigkeit (Wieder-findungsrate) des Testosterontestswurde bestimmt, indem steroid-freies Serum mit verschiedenenMengen Testosteron (0,9–52 nmol/L)versetzt wurde und lag bei 104 %(Bereich: 92–117 %). Die Intra- undInterassay-Variationskoeffizienten fürden Testosterontest beliefen sich auf7,3 bzw. 11,1 % im Normalbereichfür erwachsene Männer, der in unse-rem Labor bei 10,33–36,17 nmol/L(298–1043 ng/dL) liegt. SerumfreiesTestosteron wurde mittels RIA desDialysats nach Äquilibriumsdialysewährend der Nacht unter Verwen-dung derselben RIA-Reagenzien wiebeim Testosterontest bestimmt. Dieuntere Quantifizierungsgrenze fürserumfreies Testosteron mit dieserMethode wurde auf 22 pmol/L ge-schätzt. Wenn steroidfreies Serummit ansteigenden Mengen Testosteroninnerhalb des Normalbereichs fürerwachsene Männer versetzt wurde,fand man ansteigende Mengen anfreiem Testosteron, mit einem Varia-tionskoeffizienten im Bereich von11–18,5 %. Die Intra- und Interassay-genauigkeit für freies Testosteronbetrug 15 % bzw. 16,8 % im Normal-bereich für erwachsene Männer(121–620 pmol/L, 3,48–17,9 ng/dL).

Serum-DHT wurde nach Behandlungder Probe mit Kaliumpermanganatund Extraktion mittels RIA gemessen.

Die Methoden und Reagenzien fürden DHT-Test wurden von DiagnosticSystem Laboratories Inc. (Webster, TX)zur Verfügung gestellt. Die Kreuz-reaktivitäten für das beim DHT-RIAverwendete Antiserum betrugen 6,5 %für 3�-Androstandiol, 1,2 % für 3�-Androstandiol, 0,4 % für 3�-Andro-standiol-Glucuronid, 0,4 % fürTestosteron (nach Behandlung mitKaliumpermanganat und Extraktion)und weniger als 0,01 % bei den an-deren getesteten Steroiden. Dieseniedrige Kreuzreaktivität mit Testo-steron wurde ferner bestätigt, indemsteroidfreies Serum mit Testosteron(35 nmol/L, 1000 pg/dL) versetzt undder DHT-Test durchgeführt wurde.Selbst wenn das Serum mit mehr als35 nmol/L Testosteron versetzt wur-de, lagen die Ergebnisse unter 0,1nmol/L DHT. Die untere Quantifi-zierungsgrenze für Serum-DHT warbei diesem Test 0,43 nmol/L. Alle dar-unter liegenden Werte wurden als< 0,43 nmol/L angegeben. Die mitt-lere Genauigkeit (Wiederfindungs-rate) des DHT-Tests wurde festge-stellt, indem steroidfreies Serum mitverschiedenen Mengen DHT (0,43–9nmol/L) versetzt wurde und lag bei101 % (Bereich: 83–114 %). Die Intra-und Interassay-Variationskoeffizien-ten des DHT-Tests betrugen 7,8 bzw.16,6 % für den Normalbereich fürerwachsene Männer, der in unseremLabor bei 1,06–6,66 nmol/L (30,7–193,2 ng/dL) liegt.

Serum-E2 wurde mittels Direktassayohne Extraktion mit Reagenzien vonICN Biomedicals, Inc. gemessen. DieIntra- und Interassay-Variationskoeffi-zienten für E2 betrugen 6,5 bzw. 7,1 %für den Normalbereich für erwachse-ne Männer (E2, 63–169 pmol/L,17,1–46,1 pg/mL). Die untere Quanti-fizierungsgrenze für E2 lag bei 18pmol/L. Alle Werte unter dieserGrenze wurden mit 18 pmol/L ange-geben. Die Kreuzreaktivitäten für E2-Antikörper waren 6,9 % für Östron,0,4 % für Equilenin und unter 0,01 %für alle anderen getesteten Steroide.Die Genauigkeit des E2-Tests wurdefestgestellt, indem steroidfreies Serum

9



mit einer steigenden Menge E2 (18–275 pmol/L) versetzt wurde. Diemittlere Wiederfindungsrate für E2 imVergleich zur zugesetzten Menge lagbei 99,1 % (Bereich: 95–101 %).

Serum-SHBG wurde mittels Assaysvon Delfia (Wallac Inc., Gaithersburg,MD) bestimmt. Die Intra- und Inter-assaygenauigkeiten lagen bei 5 %bzw. 12 % im Normalbereich fürerwachsene Männer (10,8–46,6nmol/L). Serum-FSH und -LH wurdenmittels hochempfindlichen und spe-zifischen fluoroimmunometrischenMethoden mit Reagenzien von Delfia(Wallac Inc., Gaithersburg, MD) be-stimmt. Die Intra-Assay-Variations-koeffizienten für LH- bzw. FSH-Fluoro-immunometrie lagen bei 4,3 % bzw.5,3 %, die Interassay-Variations-koeffizienten für LH und FSH lagenbei 11,0 % bzw. 12,0 % (Normal-bereich für erwachsene Männer: LH1,0–8,1 U/L; FSH 1,0–6,9 U/L). So-wohl bei LH als auch bei FSH lag dieuntere Quantifizierungsgrenze bei0,2 IU/L. Alle Proben eines Patientenwurden mit demselben Assay be-stimmt.

Statistische Analysen

Es wurden deskriptive Verfahren fürjeden der Hormonspiegel verwendet.Vor der Analyse wurde jede Variableauf ihre Distributionseigenschaftengeprüft und gegebenenfalls log-trans-formiert, um den Anforderungeneiner Normalverteilung zu entspre-chen. Da es keine signifikanten Un-terschiede zwischen den Studien-zentren bei diesen Parametern gab,wurden die erfaßten Daten für alleStudienzentren gepoolt. Die pharma-kokinetischen Parameter eines Tages-profils wurden mit Nicht-Komparti-ment-Methoden bestimmt. Die Bio-verfügbarkeit des Testosterongelswurde anhand der Fläche unter derKurve von 0–24 h (AUC0-24) ermittelt,die sich anhand der Blutspiegel fürTestosteron am Tag 1, 30, 90 und 180ergab. Die Fläche unter der Kurvewurde mit der linearen Trapezmethodeberechnet. Die durchschnittliche

Testosteronkonzentration über 24 hnach Auftragen des Gels (Cavg) wurdeals AUC0-24 dividiert durch 24 h be-rechnet.

Alle Daten in den Abbildungen undTabellen zeigen den Behandlungs-mittelwert (± SEM) im Zeitverlauf fürjede der drei Behandlungsgruppen bisTag 90 und für die anschließendenfünf Gruppen ab Tag 91–180. Dajedoch die endgültigen Behandlungs-gruppen (fünf Gruppen) bei den mitTestosterongel behandelten Patientennicht mehr randomisiert waren, wur-den statistische Vergleiche zwischenden Gruppen nur bis zum 90. Taganhand der ursprünglichen Gruppen-zuteilung (50 bzw. 100 mg Testo-steron als Gel oder Testosteron-pflaster) als unabhängige Gruppendurchgeführt. Vergleiche zwischenden Gruppen wurden mittels einseiti-ger ANOVA- oder Kruskal-Wallace-Tests (Kumulationsverhältnis, Fluk-tuationsindex) gefolgt von Post-Test-Kontrasten durchgeführt. Die Analyseder Wirkungen wurde mittels wieder-holter ANOVA durchgeführt. Der �²-Test wurde verwendet, um Raten zuvergleichen. Analysen der Verände-rungen zwischen Tag 0 und Tag 180innerhalb der Behandlungsgruppenwurden in jeder der fünf Gruppenmittels gepaarten T-Tests durchge-führt. Vergleiche, die ein p < 0,05ergaben, wurden als statistisch signifi-kant betrachtet. Die SAS-Version 6.12(SAS Institute, Inc., Cary, NC) wurdefür alle Berechnungen verwendet.

ERGEBNISSE

Patienten

Insgesamt wurden 227 Patienten indie Studie aufgenommen: 73, 78 und76 Patienten wurden randomisiert,um 5 g Testosterongel/Tag (Testosteron-gel 50), 10 g Testosterongel/Tag (Testo-sterongel 100) bzw. Testosteron-pflaster zu erhalten (Tabelle 1). Zu

Beginn der Studie gab es keine signi-fikanten Unterschiede bei den denPatientendaten (Gewicht, Größe undfrühere Testosterontherapie). 35–45 %der Patienten in jeder Behandlungs-gruppe litten unter einem primärenHypogonadismus (Klinefelter-Syn-drom, Anorchie, Hodenversagen);15–25 % hatten einen gut definiertensekundären Hypogonadismus (Kall-man-Syndrom, Hypothalamus-Hypo-physen-Syndrom, Hypophysentumor).Die restlichen Patienten wiesen nied-rige Testosteronspiegel und LH-Werteim Normalbereich bzw. im unterenNormalbereich auf. Diese wurdendem Altern (Alter > 60) oder einemnormogonadotropen Hypogonadis-mus zugeschrieben. Bei diesen Pati-enten wurden keine Schädel-CTsdurchgeführt, um ein Hypothalamus-Hypophysen-Syndrom auszuschlie-ßen, da der behandelnde Arzt diesenicht für indiziert hielt. Nach Tag 90stimmten 55 der Patienten in derTestosteronpflaster-Gruppe, 67 in derTestosterongel 50-Gruppe und 73 inder Testosterongel 100-Gruppe wei-teren 3 Monaten Behandlung (Tag91–180) zu. Die Abbruchrate in derTestosteronpflaster-Gruppe (21 von76, 27,6 %) war höher (p = 0,0002)als in den Testosterongel-Gruppen (50mg: 6 von 73, 8,2 %; 100 mg: 5 von78, 6,4 %). Die meisten Abbrüche inder Testosteronpflaster-Gruppe warenlaut Beschwerden und Krankenge-schichte der Patienten auf uner-wünschte Hautreaktionen zurückzu-führen. Nach 90 Tagen Behandlungwurde bei den ursprünglich in dieTestosterongel-Gruppen randomi-sierten Patienten eine Dosisan-passung vorgenommen, wenn derTestosteronspiegel am Tag 60 unter10,4 oder über 34,7 nmol/L lag. Bei20 Patienten, die ursprünglich 50 mgTestosteron/Tag als Gel erhalten hat-ten, wurde die Dosis auf 75 mg/Tagerhöht; bei 20 Patienten, die ur-sprünglich 100 mg Testosteron/Tagerhalten hatten, wurde die Dosis auf75 mg/Tag herabgesetzt. Die Ausnah-men bildeten 1 Patient aus der Testo-sterongel 100-Gruppe, dessen Dosisauf 50 mg/Tag vermindert wurde,



VON TRANS-DERMALEM


sowie 1 Patient aus der Testosteron-gel 50-Gruppe, dessen Dosis auf 25mg/Tag herabgesetzt wurde. Vor derGenehmigung der Langzeitstudiewechselten 3 Patienten, die bis Tag90 mit Testosteronpflaster behandeltwurden, aufgrund von Hautreizun-gen ab Tag 91 zu Testosterongel 50und wurden bis zum Tag 180 mit die-ser Darreichungsform weiterbehan-delt. Die Daten dieser 3 Patientensowie des einzelnen Patienten, dervon 100 auf 50 mg/Tag umgestelltwurde, wurden von Tag 91–180 alsder Gruppe Testosterongel 50 zuge-ordnet analysiert. Die Anzahl dervon Tag 91–180 an der Studie teil-nehmenden Patienten belief sich auf195, wovon 51 5 g Testosterongel,40 7,5 g Testosterongel, 52 10 gTestosterongel und 52 weiterhin dasTestosteronpflaster erhielten.

Compliance

Von Tag 1–90 lagen die mittlerenCompliance-Raten bei 89,8 %, 93,1 %

bzw. 96,0 % für Testosteronpflaster,Testosterongel 50 bzw. Testosterongel100. Von Tag 1–180 (6-monatigeStudiendauer) lagen die mittlerenCompliance-Raten bei 86,3 % fürTestosteronpflaster und 93,3 %,111,4 % bzw. 96,5 % für 5, 7,5 bzw.10 g Testosterongel/Tag.

Pharmakokinetik des Serumtesto-steronspiegels (Tabelle 2 und Abb. 1)

Am Tag 0 waren die Serumtestosteron-spiegel über 24 h (Cavg) in allen dreiGruppen vergleichbar und lagenunterhalb des Normalbereichs fürerwachsene Männer (Abb. 1). Inallen drei Gruppen wurden in der24 h-Baselineperiode die mittlerenSpitzenwerte (Cmax) zwischen 08.00und 10.00 Uhr (0–2 h in Abb. 1) unddie niedrigsten Testosteronspiegel(Cmin) 8–12 h später erreicht, wasdem erwarteten Tagesrhythmus fürSerumtestosteron entspricht.

Bei etwa 35 % der Patienten in jederGruppe (24 von 73 Patienten mitTestosterongel 50, 26 von 78 Patien-ten mit Testosterongel 100 und 25von 76 Patienten mit Testosteron-pflaster) lag die Cavg innerhalb desunteren Normalbereichs für erwach-sene Männer am Tag 0. Allerdingswiesen mehr als 55 % dieser Patien-ten einen oder mehrere Testosteron-werte unter 10,4 nmol/L im Verlaufvon Tag 0 auf. Mit drei Ausnahmenentsprachen alle Patienten dem Ein-schlußkriterium eines Testosteron-spiegels von unter 10,4 nmol/L beimScreening (vom jeweiligen Studien-zentrum bestimmt). Die drei Ausnah-men wurden kurzfristig aufgenom-men, als der Testosteronspiegel fürden Einschluß in die Studie vomSponsor auf 12,1 nmol/L (350 ng/dL)oder darunter angehoben wurde. Beider durchschnittlichen Testosteronkon-zentration (Cavg) in den drei Gruppennach 90 Tagen transdermaler Testo-steronanwendung gab es Unterschie-de zwischen Individuen mit niedri-gen (Testosteronpflaster: 11,8 ± 0,8;Testosterongel 50: 17,2 ± 1,2;Testosterongel 100: 25,9 ± 1,4 nmol/L) und normalen (Testosteronpflaster:14,5 ± 0,7; Testosterongel 50: 25,1 ±2,4; Testosterongel 100: 29,5 ± 1,9nmol/L) Testosteronwerten vor derersten Applikation. Das war zwar zuerwarten, allerdings zeigte die stati-stische Analyse mit zweiseitigemANOVA, daß ein Testosteronwert(Cavg) am Beginn von mehr bzw. we-niger als 10,4 nmol/L keine signifi-kante Interaktion mit der Behandlungaufwies. Daher wurde das unter-schiedliche Ansprechen auf die trans-dermale Testosteronbehandlungnicht durch den Serumtestosteron-spiegel vor der Behandlung beein-flußt. Der Einschluß dieser Patientenhatte keinen Einfluß auf die pharmako-kinetischen Ergebnisse der Behand-lungsgruppen. Daher wurden in dennachfolgenden pharmakokinetischenAnalysen alle Patienten in einer Be-handlungsgruppe gemeinsam analy-siert, unabhängig davon, ob Cavg fürden Testosteronspiegel am Tag 0 unteroder über 10,4 nmol/L lag.

Abbildung 1: Serumtestosteronspiegel (Mittelwert ± SE) vor (Tag 0) und nachtransdermaler Testosteronanwendung an den Tagen 1, 30, 90 und 180. Die Zeit0 h entspricht 08.00 Uhr, also die Uhrzeit, zu der die Probenentnahme meistens begonnen wurde.Am Tag 90 wurde die Dosis bei Patienten mit Testosterongel 50 bzw. 100 erhöht bzw. vermindert,wenn der Serumtestosteronspiegel vor der Anwendung unter bzw. über dem Normalbereich für er-wachsene Männer lag. In dieser und den nachfolgenden Abbildungen beziehen sich die punktiertenLinien auf den Normalbereich für erwachsene Männer, die unterbrochenen Linien und offenen Sym-bole beziehen sich auf Patienten, deren Testosterongeldosis angepaßt wurde.

11



Am Tag 1 nach der ersten Anwen-dung von transdermalem Testosteronstieg der Testosteronspiegel in derTestosteronpflaster-Gruppe am schnell-sten an, erreichte Cmax nach 8–12 h(Tmax), blieb dann weitere 8 h aufeinem Plateau und kehrte dann wie-der zum Ausgangswert zurück. Nachder Testosterongelanwendung stiegder Testosteronspiegel stetig an underreichte den Maximalwert nach 22bzw. 16 h (Testosterongel 50 bzw.100).

Am Tag 30 und 90 zeigte der Testo-steronspiegel ein ähnliches Profil wieam Tag 1 in der Testosteronpflaster-Gruppe. In den Testosterongel-Grup-

pen hatte der Testosteronspiegel denSteady-state erreicht und zeigte ge-ringfügige und variable Anstiege nachder Behandlung. Sowohl am Tag 30als auch am Tag 90 war Cavg nach derGelanwendung in der Testosterongel100-Gruppe 1,4 mal so hoch wie inder Testosterongel 50-Gruppe und1,9 mal so hoch wie in der Testo-steronpflaster-Gruppe (p = 0,0001).Die Variation der Serumspiegel imLaufe des Tages [Fluktuationsindex =(Cmax – Cmin)/Cavg] war in allen dreiGruppen ähnlich. Am Tag 30 bzw. 90betrug das Kumulationsverhältnis,das als Erhöhung der täglichenTestosteron-Exposition bei fortgesetz-ter transdermaler Anwendung (be-

rechnet als AUCTag 30 oder 90/AUCTag1)definiert ist, 0,94 ± 0,04 in derTestosteronpflaster-Gruppe, was kei-ne Kumulation bedeutet, währenddie Kumulationsraten von 1,53 ±0,09 bzw. 1,9 ± 0,04 in den Testo-sterongel-Gruppen signifikant höherlagen (p = 0,0001). Das deutet dar-auf hin, daß das Testosterongel einelängere effektive Halbwertzeit alsdas Testosteronpflaster hat (Tabelle 2und Abb. 2).

Am Tag 180 waren die erzielten Testo-steronspiegel und pharmakokineti-schen Parameter bei jenen Patienten,die in der selben Behandlungsgruppeverblieben, ähnlich jenen am Tag 30

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von Serumtestosteron nach transdermaler Anwendung von Testosterongel oder-pflasterParameter Testosteronpflaster Testosterongel Testosterongel

(50 mg T/Tag) (100 mg T/Tag)

Tag 0Cavg (nmol/L) 8,22 ± 0,55 8,22 ± 0,53 8,60 ± 0,55Cmax (nmol/L) 10,89 ± 0,71 11,37 ± 0,72 11,55 ± 0,76Cmin (nmol/L) 6,07 ± 0,42 6,07 ± 0,42 6,52 ± 0,44Tag 1Cavg (nmol/L) 16,71 ± 0,82 13,80 ± 0,63 17,82 ± 0,90Cmax (nmol/L) 22,36 ± 1,13 19,42 ± 1,09 25,86 ± 1,39Cmin (nmol/L) 8,04 ± 0,53 7,90 ± 0,50 8,67 ± 0,57Tmax (h) 11,8 22,1 16,0Tag 30Cavg (nmol/L) 14,62 ± 0,17 19,62 ± 1,12 27,46 ± 1,18Cmax (nmol/L) 19,96 ± 0,92 30,37 ± 1,99 41,60 ± 1,94Cmin (nmol/L) 8,15 ± 0,50 12,52 ± 6,36 17,51 ± 0,94Tmax (h) 11,3 7,9 7,8Tag 90Cavg (nmol/L) 14,46 ± 0,68 19,17 ± 1,06 27,46 ± 1,12Cmax (nmol/L) 20,70 ± 1,05 29,33 ± 1,91 41,74 ± 2,31Cmin (nmol/L) 7,38 ± 0,46 12,27 ± 0,63 17,37 ± 0,78Tmax (h) 8,1 4,0 7,9

Tag 180 Testosteronpflaster Testosterongel Testosterongel Testosterongel Testosterongel(50 mg T/Tag) (50 auf 75 mg T/Tag) (100 auf 75 mg T/Tag) (100 mg T/Tag)

Cavg (nmol/L) 14,14 ± 0,88 19,24 ± 1,18 15,60 6 3,68 25,79 ± 2,55 24,72 ± 1,05Cmax (nmol/L) 20,04 ± 1,31 28,78 ± 1,81 23,58 6 3,72 38,48 ± 3,72 37,55 ± 2,17Cmin (nmol/L) 7,69 ± 0,62 12,86 ± 0,86 10,47 6 2,47 17,51 ± 1,85 16,82 ± 0,78Tmax (h) 10,6 5,8 2,0 7,8 7,7

Cavg (nmol/L) = Durchschnittskonzentration über 24h Dosierungsintervall, berechnet als AUC0-24/24; Cmax (nmol/L) = maximale Konzentrationüber 24h Dosierungsintervall; Cmin (nmol/L) = minimale Konzentration über 24h Dosierungsintervall; Tmax = Zeitpunkt, zu dem Cmax erreicht wurde.



VON TRANS-DERMALEM


bzw. 90 (Abb. 1 und Tabelle 2). Beiden Patienten, die von Testosterongel50 bzw. 100 zu Testosterongel 75wechselten, lag Cavg am Tag 180 bei20,84 ± 1,76 nmol/L, halbwegs zwi-schen Cavg in den Gruppen mit Testo-sterongel 50 (19,24 ± 1,18 nmol/L)und Testosterongel 100 (24,72 ±6,08 nmol/L). Wie Tabelle 2 undAbbildung 1 zeigen, verhielten sichdie zur Gruppe mit Testosterongel 75gewechselten Patienten nicht homo-gen. Am Tag 180 war Cavg bei jenenPatienten aus der Gruppe mit Testo-sterongel 100, die am Tag 90 zu 75mg/Tag wechselten, 1,7mal so hochwie Cavg bei jenen Patienten, die von

50 mg/Tag zu 75 mg Testosteron/Tagwechselten. Trotz der Dosisanpassungum 25 mg/Tag auf 75 mg bei 20 Pati-enten aus der Testosterongel 50-Grup-pe blieb Cavg niedriger als beim Rest,der in der 50 mg-Gruppe verblieb. Inder Testosterongel 100 zu 75-Gruppe(ebenfalls 20 Patienten) glich sichCavg den Werten jener Patienten an,die ohne Dosisanpassung weiterhin100 mg Testosterongel/Tag erhielten.

Der Anstieg der AUC0-24h am Tag 30,90 und 180 gegenüber den Ausgangs-werten vor der Behandlung (nettoAUC0-24h) zeigte Dosisabhängigkeit.Der Mittelwert für netto AUC0-24h von

Tag 0 bis Tag 30 bzw. 90 lag beiTestosterongel 100 etwa 1,7 mal sohoch wie bei Testosterongel 50 (Testo-sterongel 50: Tag 30: 268 ± 28; Tag90: 263 ± 29 nmol/L.h; Testosterongel100: Tag 30: 446 ± 30; Tag 90: 461 ±27 nmol/L.h). Ein mittlerer Anstiegdes Cavg Testosteronspiegels um 4,3nmol/L (125 ng/dL) wurde pro 25 mgTestosteron/Tag erzielt. Die in denTestosterongel 100- und Testosteron-gel 50-Gruppen erzielten Anstiege derAUC0-24h gegenüber dem Ausgangs-wert waren etwa 2,9 bzw. 1,7 mal sohoch wie jene nach Anwendung desTestosteronpflasters (Tag 30: 154 ±18; Tag 90: 157 ± 20 nmol/L.h).

Abbildung 2: Serumtestosteron (oben), freies Testosteron(Mitte) und Prozent freies Testosteron (unten) jeweilsvor der täglichen Anwendung des Testosterongels oder-pflasters von Tag 1–90 (links) bzw. 91–180 (rechts).Am Tag 91 wurde die Dosis des Testosterongels bei manchen Patientenangepaßt, wie in Abb. 1 dargestellt. s Testosteronpflaster, n Testosterongel50, l Testosterongel 100; Testosterongel 50 zu 75 q, Testosterongel 100zu 75 m.

Abbildung 3: Serum-DHT (oben), DHT:T (Mitte) und DHT-bzw. Testosteronspiegel (unten) vor der Anwendung beitäglicher Behandlung mit transdermalem Testosteron vonTag 1-90 (links) bzw. 91-180 (rechts). s Testosteronpflaster,n Testosterongel 50, l Testosterongel 100; Testosterongel 50 zu 75 q,Testosterongel 100 zu 75 m.

13



Die Serumtestosteronspiegel vor dertäglichen Anwendung blieben in derTestosteronpflaster-Gruppe währendder gesamten Behandlungsdauer imunteren Normalbereich, während sienach Anwendung des Testosterongelsetwa 1–2 Tage nach der ersten An-wendung einen Steady-state erreich-ten [24]. Danach blieben die mittle-ren Serumtestosteronspiegel bei etwa17–20 nmol/L in der Testosterongel50-Gruppe und bei etwa 22–30nmol/L in der Testosterongel 100-Gruppe (Abb. 2, oben).

Pharmakokinetik des freienTestosteronspiegels

Am Tag 0 war Cavg für freies Testo-steron in allen drei Gruppen ver-gleichbar (Testosteronpflaster: 167 ±14; Testosterongel 50: 154 ± 14;Testosterongel 100: 150 ± 13 pmol/L)und lag im unteren Normalbereichfür erwachsene Männer (121–620pmol/L). Die detaillierten pharmako-kinetischen Parameter für freiesTestosteron am Tag 1, 30, 90 bzw.180 spiegelten jene von Gesamt-testosteron wie oben beschriebenwieder (Daten nicht gezeigt).

Ähnlich den Ergebnissen bei Gesamt-testosteron, war Cavg für freies Testo-steron in der Testosterongel 100-Grup-pe 1,4 bzw. 1,7 mal höher als in der

Testosterongel50- bzw. Testo-steronpflaster-Gruppe (p =0,001). Die mitt-leren Werte fürfreies Testosteronvor der Anwen-dung befandensich während dergesamten Behand-lungsdauer inallen drei Grup-pen im Normal-bereich, wobei inder Testosterongel100-Gruppe ein höherer Wert als inden beiden anderen Gruppen erreichtwurde (Abb. 2, Mitte). Der berechne-te Anteil des freien Testosterons (frei-es Testosteron/Testosteron x 100)blieb vor und während der Behand-lung mit transdermalem Testosteronbei 1,6–2,2 %. Die Testosteronersatz-therapie führte in keiner der Behand-lungsgruppen zu einer signifikantenVeränderung des Anteils an freiemTestosteron (Abb. 2, unten).

Serum-DHT-Spiegel

Die mittleren Serum-DHT-Konzen-trationen lagen vor der Anwendungohne Unterschiede zwischen dendrei Gruppen zwischen 1,24 und1,45 nmol/L, was dem unteren

Normalbereich (1,066–6,66 nmol/L)entspricht (Abb. 3, oben). Währendder 180-tägigen Anwendung desTestosteronpflasters stieg der mittlereSerum-DHT-Spiegel etwa auf den1,3-fachen Ausgangswert an, wäh-rend das Serum-DHT in den Testo-sterongel 50 bzw. 100-Gruppen aufden 3,6-fachen (innerhalb des Normal-bereichs) bzw. 4,8-fachen (obereGrenze des Normalbereichs) Aus-gangswert anstieg (p = 0,0001). EinePrüfung des Verhältnisses von DHTzu Testosteron (Abb. 3, Mitte) ergab,daß sich dieses in der Gruppe mitTestosteronpflaster nicht signifikantveränderte (p = 0,078), während esin den Gruppen mit Testosterongel50 bzw. 100 signifikant von anfangs0,2 auf 0,23–0,29 bzw. 0,29–0,33

Abbildung 4: Serum-E2 während der transdermalenTestosteronbehandlung von Tag 1–90 (links) und 91–180 (rechts). s Testosteronpflaster, n Testosterongel 50, lTestosterongel 100; Testosterongel 50 zu 75 q, Testosterongel 100 zu75 m.

Abbildung 5: Prozent Veränderung bei Serum-LH (oben)und -FSH (unten) gegenüber Baseline nach trans-dermaler Testosteronersatztherapie von Tag 1–90 (links)und 91–180 (rechts). s Testosteronpflaster, n Testosterongel 50,l Testosterongel 100; Testosterongel 50 zu 75 q, Testosterongel 100 zu75 m.



VON TRANS-DERMALEM


anstieg (p = 0,0001 für beide Grup-pen). Die mit Testosterongel 100während der Behandlungsperiodeerreichten mittleren Gesamtandrogen-spiegel (berechnet als Summe vonSerumtestosteron + DHT für jedenZeitpunkt) waren 1,4 bzw. 2,5 malhöher als jene in der Testosterongel50- (~20 nmol/L) bzw. Testosteron-pflaster-Gruppe (~10 nmol/L) (p =0,0001; Abb. 3, unten). Die Anpas-sung der Testosterongeldosis am Tag90 hatte keine signifikante Auswir-kung auf Serum-DHT, DHT:T oderGesamtandrogenspiegel.

Serum-E2-Werte

Die mittleren Serum-E2-Ausgangs-werte lagen im unteren Normal-bereich und es gab keine Unterschie-de zwischen den drei Behandlungs-gruppen. Nach transdermaler Testo-steronanwendung stieg der mittlereSerumöstradiolspiegel um durch-schnittlich 9,2 % in der Testosteron-pflaster-Gruppe, 30,9 % in der Testo-sterongel 50-Gruppe und 45,5 % inder Testosteron 100-Gruppe (p =0,001; Abb. 4) auf ein stabiles Ni-veau.

Serum-SHBG-Spiegel

Die Serum-SHBG-Ausgangsspiegelwaren in allen drei Behandlungs-gruppen ähnlich und lagen imNormalbereich für erwachsene Män-ner. Nach der Testosteronersatz-therapie zeigten die SHBG-Spiegeleine geringfügige Abnahme in allendrei Gruppen (p = 0,0046; Datennicht gezeigt), die in der Testo-sterongel 100-Gruppe am deutlich-sten ausfiel (Baseline: 22,6 ± 2,0; Tag90: 23,6 ± 2,7; Tag 180: 24,0 ± 1,7nmol/L; p = 0,0095).

Suppression derSerumgonadotropinspiegel

Aufgrund der starken Variabilität derSerum-LH- und FSH-Spiegel zu Be-ginn der Studie wurden diese alsProzent Veränderung gegenüber demAusgangswert nach Testosteronersatz-

therapie ausgedrückt (Abb. 5). Diemittlere Serum-LH-Suppression inProzent war in der Testosteron-pflaster-Gruppe am geringsten (zwi-schen ~30–40 %), in der Testosteron-gel 50-Gruppe mittelmäßig (zwischen~55–60 %) und in der Testosterongel100-Gruppe am ausgeprägtesten(zwischen ~80–85 %; p < 0,01). DieSerum-FSH-Suppression verlief paral-lel zu jener von Serum-LH. Bei denPatienten mit primärem Hypogona-dismus wurden die mittleren LH-und FSH-Spiegel mit beiden Dosie-rungen des Testosterongels in denNormalbereich abgesenkt, bliebenjedoch nach der Behandlung mitdem Testosteronpflaster über demNormalbereich. Die Unterdrückungder Serumgonadotropine fand beiallen Patienten mit Hypogonadismusunabhängig von der Klassifizierungdes Hypogonadismus statt.

DISKUSSION

Wir konnten in dieser Studie zeigen,daß die transdermale Anwendung desneuen hydroalkoholischen Testo-sterongels (AndroGel) auf einer gro-ßen Hautfläche (Arme, Schultern undBauch) in Dosen von 50 und 100 mg/Tag (enthalten in 5 bzw. 10 g Gel, mitAbgabe von ca. 5 bzw. 10 mg Testo-steron/Tag) bei einer großen Anzahlvon hypogonadalen Männern zu einerdosisabhängigen Erhöhung des Serum-testosterons führte. Nach der erstenAnwendung des Testosterongels stiegder Testosteronspiegel allmählich anund erreichte nach 48–72 h einenSpitzenwert, wie bereits in einer frü-heren Studie berichtet [24]. Bei wie-derholter Anwendung blieben dieParameter, wie die Pharmakokinetik-daten zeigten, zu den Meßzeitpunk-ten nach 30, 90 und 180 Tagen er-staunlich konstant und es wurde einstabiler Testosteronspiegel mit gering-fügigen und variablen Spitzen beimSerumtestosteron nach jeder Anwen-dung erhalten. Die mit dem Testo-

steronpflaster erzielten Testosteron-spiegel zeigten bei wiederholter An-wendung kaum Anzeichen einerKumulierung (Kumulationsrate ~1).Die Kumulationsraten waren in bei-den Gruppen mit Testosterongel amTag 30 höher (1,5–1,9), was mit derlänger anhaltenden Erhöhung desSerumtestosteronspiegels erklärbar ist.Bei längerer Anwendung des Testo-sterongels zeigte die Kumulationsratekeinen weiteren Anstieg, woraus wirschließen, daß es am Tag 90 bzw. 180zu keiner weiteren Kumulation kam.

Eine Dosisanpassung auf 75 mgTestosterongel wurde nach Tag 90bei Männern mit Hypogonadismusvorgenommen, deren Serumtesto-steronspiegel über oder unter demNormalbereich lag. Aufgrund desStudiendesigns gab es in der Testo-steronpflaster-Gruppe keine Dosis-anpassung. Eine Erhöhung der An-zahl der täglichen Pflaster auf dreibis vier pro Tag hätte möglicherweisedie mittleren Serumtestosteron-konzentrationen erhöht [16], hättejedoch auch zu einer noch größerenAbbruchrate infolge von Hautirrita-tionen geführt. Jene Patienten, dievon 50 auf 75 mg Testosteron/Tag (alsGel) umgestellt wurden, hatten trotzder um 50 % höheren Dosis niedri-gere durchschnittliche Serumtesto-steronwerte als jene Patienten, dieweiterhin 50 mg Testosteron (Gel)erhielten. Es ist unklar, ob dieses gerin-gere Ansprechen auf Testosterongelauf geringere Compliance oder bio-logische Unterschiede zurückzufüh-ren ist. Ersteres könnte bei manchenPatienten der Fall sein, da etwa einDrittel der Patienten eine niedrigeremittlere Compliance-Rate von 80 %hatten und die erreichten mittlerenTestosteronspiegel von der mittlerenCompliance-Rate abhingen. Alterna-tiv könnten einige Patienten aucheine geringere Absorption und höhe-re Clearance von Testosteron entwe-der bereits zu Beginn der Substituti-on oder nach Induktion durch exoge-nes Testosteron aufweisen. Die Ver-minderung der Testosterongeldosisvon 100 auf 75 mg/Tag führte zu

15



einer Senkung des mittleren Serum-testosteronspiegels in dieser Gruppeum 15 % und brachte die mittlereSerumtestosteronkonzentration bei16 dieser 19 Patienten in denNormalbereich.

Diese Studie untersuchte ein neuesoffenes transdermales System, dasTestosterongel, im Vergleich zumerhältlichen geschlossenen Testo-steronpflastersystem. Eine Placebo-gruppe wurde aufgrund der mit einemEntzug oder einer Verzögerung derTestosterontherapie bei Männern mitHypogonadismus über die Dauervon 6 Monaten verbundenen ethi-schen Probleme nicht geplant. Trotzeiner relativ höheren Rate an Studien-abbrechern waren die in dieser gro-ßen Gruppe von mit Testosteron-pflaster behandelten hypogonadalenMänner erhobenen Daten jenen ver-gleichbar, die in früheren Studienberichtet wurden [14, 15].

Freies Testosteron stieg nach derAnwendung von Testosterongel bzw.-pflaster parallel mit dem Serumge-samttestosteron an. Der Anteil desfreien Testosterons veränderte sichnicht signifikant durch die Testosteron-behandlung. Die Ergebnisse wurdendurch geringfügige, wahrscheinlichklinisch nicht signifikante Verringe-rungen des Serum-SHBG-Spiegelsbestätigt, die in allen drei Gruppenbeobachtet wurden. Die Ergebnissedeuten darauf hin, daß der fehlendeFirst-pass-Effekt in der Leber bei trans-dermaler Verabreichung von Testo-steron zu keiner oder nur geringfügi-ger Verminderung des Serum-SHBGführte.

Die Anwendung von Testosterongelführte zu einem Serum-DHT-Spiegel,der nach Applikation von 50 mgTestosteron verdreifacht und nachAnwendung der 100 mg Dosis bei-nahe verfünffacht war. Da 5�-Reduktase in nichtgenitaler Hautvorhanden ist [25], könnte die Stei-gerung des DHT:T-Verhältnisses inden Gel-Gruppen mit 100 bzw. 50mg Testosteron durch die höhere

Umwandlung von Testosteron zuDHT in der Haut auf Grund der grö-ßeren Anwendungsfläche in denTestosterongel-Gruppen verglichenmit der sehr kleinen Hautfläche beimTestosteronpflaster erklärt werden.Ein höheres Verhältnis von DHT:Twurde auch beim transdermalenSkrotalpflaster beobachtet [11–13].DHT ist ein potentes Androgen, dasweder in Testosteron zurückverwan-delt, noch zu E2 aromatisiert werdenkann.

Obwohl die Serumspiegel von Testo-steron und DHT bezüglich ihrer bio-logischen Aktivität unterschiedlichsein können, haben beide wichtigeFunktionen in einer Reihe von an-drogenabhängigen Zielorganen. Diebiologische Bedeutung der etwasdeutlicheren Erhöhung von DHTnach Anwendung von Testosterongelist abgesehen von der additiven Wir-kung auf die Gesamtandrogenakti-vität unklar. Die Serum-E2-Spiegelzeigten geringe und im Verhältnisangepaßte Erhöhungen nach transder-maler Anwendung von Testosteron,die möglicherweise hinsichtlich derbekannten günstigen Auswirkungender Östrogene auf Serumlipide, vasku-läre Endothelreaktivität und Knochen-resorption von Bedeutung sind.

Die biologische Aktivität der Testo-steronersatztherapie bei Männern mitHypogonadismus wurde durch dieanhaltende Unterdrückung der Serum-gonadotropinspiegel bei Patientennach transdermaler Testosteronan-wendung belegt. Die Gonadotropin-suppression verhielt sich proportio-nal zu dem mit dem Testosteron-pflaster bzw. -gel erzielten Testo-steronspiegel. Die deutliche undanhaltende Unterdrückung derGonadotropine, die nach Behand-lung mit Testosterongel 100 beob-achtet wurde, deutet darauf hin, daßeine solche Applikationsform auchzur Empfängnisverhütung beimMann verwendet werden könnte.

Bei allen Patienten wurde vom be-handelnden Arzt die Diagnose des

Hypogonadismus gestellt. In jederder drei Behandlungsgruppen hattederselbe Anteil (~30–35 %) der Pati-enten einen subnormalen Testosteron-spiegel beim Screening (vom klini-schen Labor des jeweiligen Studien-zentrums bestimmt), aber die durch-schnittlichen Serumtestosteron-spiegel über 24h lagen anfangs (aneinem anderen Tag und vom Zentral-labor bestimmt) innerhalb des Normal-bereichs. Der Serumtestosteron-spiegel bei Männern ist weitgehendein Kontinuum. Die Auswahl vonMännern mit Serumtestosteron-werten unter 10,4 nmol/L beimScreening würde naturgemäß zulas-sen, daß manche Probanden beispäteren Bestimmungen einenSerumtestosteronspiegel über diesemwillkürlich festgelegten Grenzwert(etwa < 2 SD unter dem Mittelwertfür junge erwachsene Männer) hät-ten. Das Einschlußkriterium, wonachder Serumtestosteronspiegel unter10,4 nmol/L sein muß, ist willkürlichund für das Design einer klinischenStudie notwendig; es gibt jedochkeinen eindeutigen Beleg dafür, daßes einen Testosterongrenzwert gibt,bei dem sich das biologische Anspre-chen verändert. Die bekannte intra-individuelle Variabilität von Tag zuTag und die Unterschiede zwischenTestosterontests mit verschiedenenReagenzien und Methoden könntendiese Diskrepanz zwischen Screeningund Ausgangswerten erklären. Außer-dem ist es in der klinischen Praxishäufig der Fall, daß manche Patien-ten mit Hypogonadismus bei wieder-holten Serumtestosteronbestimmun-gen einen Testosteronspiegel aufwei-sen, der zeitweise außerhalb des stati-stischen Normalbereichs liegt. In derPraxis erhalten viele, wenn nicht diemeisten dieser Männer eine Androgen-ersatztherapie, wenn sie Symptomehaben. Die Situation bei der Bewer-tung der pharmakokinetischen Para-meter nach der Verabreichung vonphysiologischen Substanzen (z. B.Testosteron) stellt andere Anforderun-gen als nach der Verabreichung vonkörperfremden Substanzen. Die end-gültigen, in einem dynamischen,



VON TRANS-DERMALEM


geschlossenen, endokrinen Systemerreichten Serumspiegel sind kom-plex und bedingen auch die Berück-sichtigung von Testosteronspiegel(wobei endogenes Serumtestosteronabnimmt, während substituiertesSerumtestosteron zunimmt), galeni-scher Form, genetischen und indivi-duellen Stoffwechselfaktoren sowieBehandlungsdauer. Obwohl sich diein den Gruppen mit niedrigen odernormalen Ausgangswerten erzieltenTestosteronspiegel unterschieden,zeigten die statistischen Analysen,daß das relative Ansprechen auf dieBehandlung mit transdermalemTestosteron nicht vom Ausgangswertbeeinflußt wurde. Daher hatte derEinschluß dieser Patienten keinenEinfluß auf den Behandlungsvergleich.

Wir fassen zusammen, daß die trans-dermale Anwendung von Testosteron-gel den Serumtestosteronspiegel unddas freie Testosteron bei hypogona-dalen Männern schon am ersten Tagder Anwendung in den mittleren bisoberen Normalbereich anheben undinnerhalb weniger Tage ein Fließ-gleichgewicht erreicht werden kann.Dieses bleibt bei einmal täglicherAnwendung stabil. Zwar war dasVerhältnis DHT:T nach der Anwen-dung von Testosterongel erhöht,blieb jedoch innerhalb des Norm-bereichs.

Die Serumestradiol-Spiegel warenerhöht und die Gonadotropinspiegelwurden proportional zum Serum-testosteronspiegel unterdrückt. Daspharmakokinetische Profil und dienach der Anwendung von Testoste-rongel beobachtete Dosisabhängig-keit weisen darauf hin, daß diesestransdermale Verabreichungssystemeine Flexibilität in der Dosierung undTestosteronwerte im unteren bis obe-ren Normalbereich erwachsenerMänner erwarten läßt.

DANK

Wir danken Barbara Steiner, R.N., B.S.N.;Carmelita Silvino, R.N.; den Krankenschwe-stern am General Clinical Research Center(Harbor-University of California-Los AngelesMedical Center, Torrance, CA); EmiliaCordero, R.N. (V.A. Medical Center, Houston,TX); Tam Nguyen (The Johns HopkinsUniversity, Baltimore, MD); Nancy Valler(V.A. Medical Center, Salem, VA); JanetGilchriest (V.A. Puget Sound Health CareSystem, Seattle, WA); Helen Peachey, R.N.,M.S.S. (University of Pennsylvania MedicalCenter, Philadelphia, PA); Mike Shin undCheryl Franklin-Cook (Duke UniversityMedical Center, Durham, NC); K. ToddKeylock (The Chicago Center for ClinicalResearch, Chicago, IL); Brenda Fulham (WestCoast Clinical Research, Van Nuys, CA); ShariL. DeGrofft (Urology Research Options, Auro-ra, CO); Mary Dettmer (Center for HealthStudies, Cleveland, OH); Jessica Bean undMaria Rodriguez (South Florida BioavailabilityClinic, Miami, FL); George Gwaltney, R.N.(Diabetes and Glandular Disease Clinic, P.A.,San Antonio, TX); Peggy Tinkey (NortheastIndiana Research, Fort Wayne IN); Bill Webb(MultiMed Research, Providence, RI); undLinda Mott (Alabama Research Center, L.L.C.,Birmingham, AL) für die Studienkoordination,sowie weiteren Mitarbeitern der Studien-zentren für ihre engagierte Mitarbeit bei derDurchführung dieser Studien. F. Ziel, M. D.(Kaiser Permanente Southern California) hatviele Patienten für diese Studie an das Harbor-University of California-Los Angeles MedicalCenter überwiesen. Wir danken A. Leung,H.T.C.; S. Baravarian, Ph.D.; Vince Atienza,B.Sc.; Magdalene Que, B.Sc.; Joy Whetstone,B.Sc.; Stephanie Griffiths, M.Sc.; Maria LaJoie, B.Sc.; und Ellen Aquino, B.Sc., für ihretechnische Unterstützung bei vielen Hormon-bestimmungen; Laura Hull, B.A., für Daten-management und Grafik; und Sally Avancena,M.A., für die Vorbereitung des Manuskripts.

Der Testosterone Gel Study Group gehörenan: S. Berger, The Chicago Center for ClinicalResearch (Chicago, IL); E. Dula, West CoastClinical Research (Van Nuys, CA); J. Kaufman,Urology Research Options (Aurora, CO); G. P.Redmond, Center for Health Studies(Cleveland, OH); S. Scheinman und H. W.Hutman, South Florida Bioavailability Clinic(Miami, FL); S. L. Schwartz, Diabetes undGlandular Disease Clinic, P.A. (San Antonio,TX); C. Steidle, Northeast Indiana Research(Fort Wayne, IN); J. Susset, MultiMedResearch (Providence, RI); G. Wells, AlabamaResearch Center, L.L.C. (Birmingham, AL);und R. E. Dudley, S. Faulkner, N. Rehousky,G. Ringham, W. Singleton und K. Zunich,Unimed Pharmaceuticals, Inc. (Deerfield, IL).

Literatur:1. Bhasin S, Gabelnick HL, Spieler JM,Swerdloff RS, Wang C. Pharmacology,biology and clinical applications ofandrogen. Wiley Liss, New York; 1996.

2. Wang C, Swerdloff RS. Androgenreplacement therapy. Ann Med 1997;29: 365–70.

3. Nieschlag E, Behre HM. Testosterone:action, deficiency, substitution. 2nd Ed.Springer, Berlin; 1998.

4. Wang C, Swerdloff RS. Androgenreplacement therapy, risks and benefits.In: Wang C (ed). Male reproductivefunction. Kluwer, Boston, 1999; 157–72.

5. McClellan KJ, Goa KL. Transdermaltestosterone. Drugs 1998; 55: 253–8.

6. Jordan WP. Allergy and topicalirritation associated with transdermaltestosterone administration: acomparison of scrotal and non-scrotaltransdermal systems. Am J ContactDermat 1997; 8: 108–13.

7. Jordan WP Jr, Atkinson LE, Lai C.Comparison of the skin irritationpotential of two testosterone transdermalsystems: an investigational system and amarketed product. Clin Ther 1998; 20:80–7.

8. Wilson DE, Kaidbey K, Boike SC,Jorkasky DK. Use of topical corticosterolpretreatment to reduce the incidenceand severity of skin reactions associatedwith testosterone transdermal delivery.Clin Ther 1998; 20: 229–306.

9. Yu Z, Gupta SK, Hwang SS, KipnesMS, Mooradian AD, Snyder PJ, AtkinsonLE. Testosterone pharmacokinetics afterapplication of an investigational trans-dermal system in hypogonadal men. JClin Pharmacol 1997; 37: 1139–45.

10. Yu Z, Gupta SK, Hwang SS, CookDM, Duckett MJ, Atkinson LE. Trans-dermal testosterone administration inhypogonadal men: comparison ofpharmacokinetics at different sites ofapplication and at the first and fifth daysof application. J Clin Pharmacol 1997;37: 1129–3118.

11. Findlay JC, Place V, Snyder PJ.Treatment of primary hypogonadism inmen by the transdermal administrationof testosterone. J Clin Endocrinol Metab1989; 68: 369–73.

17



Korrespondenzadresse:Dr. Christina WangGeneral Clinical Research Center,Harbor-University of California-LosAngeles Medical Center1000 West Carson Street, Torrance,California 90509-2910E-mail: [email protected]

12. Cunningham GR, Cordero E,Thornby JI. Testosterone replacementwith transdermal therapeutic systems.Physiological serum testosterone andelevated dihydrotestosterone levels.JAMA 1989; 261: 2525–30.

13. Nieschlag E, Bals-Pratsch M. Trans-dermal testosterone. Lancet 1989; 1:1146–7.

14. Meikle AW, Mazer NA, Moellmer JF,Stringham JD, Tolman KG, Sanders SW,Odell WD. Enhanced transdermaldelivery of testosterone across nonscrotalskin produces physiologicalconcentrations of testosterone and itsmetabolites in hypogonadal men. J ClinEndocrinol Metab 1992; 74: 623–8.

15. Meikle AW, Arver S, Dobs AS,Sanders SW, Rajaram L, Mazer NA.Pharmacokinetics and metabolism of apermeation-enhanced testosterone trans-dermal system in hypogonadal men:influence of application site – a clinicalresearch center study. J Clin EndocrinolMetab 1996; 81: 1832–40.

16. Brocks DR, Meikle AW, Boike SC,Mazer NA, Zariffa N, Audet PR, JorkaskyDK. Pharmacokinetics of testosterone inhypogonadal men after transdermaldelivery: influence of dose. J ClinPharmacol 1996; 36: 732–9.

17. Wilson DE, Meikle AW, Boike SC,Failes AJ, Etheredge RC, Jorkasky DK.Bioequivalence assessment of a single 5mg/day testosterone transdermal systemversus two 2.5 mg/day systems inhypogonadal men. J Clin Pharmacol1998; 38: 54–9.

18. Arver S, Dobs AS, Meikle AW,Caramelli KE, Rajaram L, Sanders SW,Mazu NA. Long-term efficacy and safetyof a permeation-enhanced testosteronetransdermal system in hypogonadal men.Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47: 727–37.

19. Behre HM, von Eckardstein S,Kliesch S, Nieschlag E. Long termsubstitution of hypogonadal men withtransscrotal testosterone over 7–10 years.Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 629–35.

20. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P,et al. Effect of testosterone treatment onbone mineral density in men over 65years of age. J Clin Endocrinol Metab1999; 84: 1966–72.

21. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P,et al. Effect of testosterone treatment onbody composition and muscle strengthin men over 65 years of age. J ClinEndocrinol Metab 1999; 84: 2647–53.

22. Sitruk-Ware R. Transdermal delivery ofsteroids. Contraception 1989; 39: 1–20.

23. Wang C, Iranmanesh A, Berman N,et al. Comparative pharmacokinetics ofthree doses of percutaneousdihydrotestosterone gel in healthyelderly men – a clinical research centerstudy. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2749–57.

24. Wang C, Berman N, Longstreth JA, etal. Pharmacokinetics of transdermaltestosterone gel in hypogonadal men:application of gel at one site versus foursites. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:964–9.

25. Russell DW. Tissue distribution andontogeny of steroid 5á reductaseisozyme expression. J Clin Invest 1993;92: 903–10.

26. Wang C, Swerdloff RS. Malecontraception in the 21st century. In:Wang C (ed). Male reproductive function.Kluwer, Norwell, 1999; 303–19.



VON TRANS-DERMALEM


KOMMENTAR ZUR STUDIE„LONG-TERM PHARMACO-KINETICS OF TRANSDERMALTESTOSTERONE GEL INHYPOGONADAL MEN“

U. Wetterauer

Swerdloff et al. (2000) stellen einerandomisierte multizentrische Studiezur Langzeit-Pharmakokinetik vontransdermal appliziertem Testosteron-gel bei Männern mit Hypogonadis-mus vor. Drei Gruppen erhieltenentweder zwei unterschiedliche Do-sen eines Testosterongels (Androgel 5bzw. 10 g pro Tag) oder ein Testo-steronpflaster (Androderm®). Diegroße Zahl von 227 hypogonadalenMännern wurde an 16 Zentren inden USA rekrutiert.

Das Referenzpräparat Androderm®

wurde über einen Zeitraum von 180Tagen in Form von zwei Pflastern zuje 2,5 mg appliziert. Das 1 %-igehydroalkoholische Testosterongel(Androgel) wurde in einer Dosierungvon 50 oder 100 mg Testosteron (5oder 10 g Gel) täglich über 6 Monateauf vier unterschiedliche Hautbezirke(beide Oberarme, Abdomen) verteilt.

Die Patienten waren zwischen 19und 68 Jahre alt und hatten einenmorgendlichen Testosteronspiegelvon < 10,4 nmol/l. Vor der Aufnah-me in die Studie wurde ein Prostata-karzinom durch eine rektale Unter-suchung und die Bestimmung desPSA-Wertes ausgeschlossen.

Innerhalb der beiden Testosterongel-gruppen wurden die Dosierungen biszum Tag 90 doppelt-blind zugeordnet.Nach 90 Tagen setzten aus der 50mg Testosterongelgruppe 20 Patien-ten mit einem niedrigen Testosteron-spiegel die Studie mit einer Tages-dosis von 75 mg fort. Männer, die100 mg Testosteron als Gel verwen-deten und erhöhte Testosteronspiegel

aufwiesen, wurden ebenfalls ab dem90. Tag auf 75 mg (7,5 g Gel) täglichreduziert.

Die Hormonbestimmungen erfolgtenan den Tagen 0, 1, 30, 90 und 180,wobei drei Messungen vor der Appli-kation und sechs weitere nach derApplikation bis zu 24 Stunden nachder Anwendung des Gels oder Pflastersvorgenommen wurden.

Bereits am ersten Tag der Applikationwurden Serumspiegel im physiologi-schen Bereich gemessen, wobei in derPflastergruppe die Maximalkonzentra-tion bereits nach 8–12 Stunden erreichtwurde. Unter Verwendung des Gelstraten die Maximalkonzentrationennach 16–22 Stunden auf. Bereits nachzwei Anwendungen wurde unter derGelanwendung ein Steady-State erreicht,wobei die mittleren Serumspiegel inder 50 mg Gruppe bei 17–20 nmol/lund in der 100 mg Testosterongruppebei 22–30 nmol/l lag. Der Anstieg desfreien Testosterons verlief mit dem desGesamttestosterons parallel und hatteeinen Anteil von etwa 2 %.

Erwartungsgemäß lagen die Durch-schnittsserumkonzentrationen beim Gelin der 100 mg Dosisgruppe um denFaktor 1,4 höher als in der 50 mg Grup-pe. Gegenüber der Pflasterkontroll-gruppe lagen sie sogar um den Faktor1,9 höher.

Im Tagesverlauf nahmen die Testosteron-spiegel nach Applikation des Testo-steronpflasters signifikant stärker ab alsnach Anwendung des Gels, was darauf-hin deutet, daß das Testosterongel einelängere effektive Halbwertszeit hat.

Die Serum-Östradiolspiegel stiegen inallen Gruppen an, wobei diese in derGelgruppe signifikant höher ausfielen.Die Unterdrückung der Serumgona-dotropinspiegel war bei LH in derPflastergruppe am geringsten und fielin der Gelgruppe dosisabhängig deut-lich stärker aus.

Die Anwendung von Testosterongelführte zu einem Serum-DHT-Spiegel,der nach Anwendung von 50 mg ver-

dreifacht und nach Anwendung von100 mg nahezu verfünffacht war unddamit teilweise die Grenze des obe-ren Normalbereichs erreichte. DasVerhältnis von DHT zu Testosteronveränderte sich in der Gruppe mitTestosteronpflaster nicht signifikant.Sie fiel dagegen in der Testosteron-gelgruppe signifikant aus, allerdingsgeringer, als man sie von dem trans-dermalen Skrotalpflaster (Testoderm®)kennt.

Die Verträglichkeit des Gels war sehrgut, was sich auch in der geringenRate lokaler Unverträglichkeiten undeiner sehr geringen Zahl an Studienab-brüchen zeigte. Diese betrugen 6 %und 8 % in den beiden Gelgruppen,wobei in der Pflastergruppe die Ab-bruchrate bei 28 % lag, was zumeistauf die Hautreaktionen zurückzufüh-ren war.

Fazit

Die perkutane Anwendung eines1 %-igen hydroalkoholischen Testo-sterongels kann die Serumspiegel vonGesamttestosteron und freiem Testo-steron bei hyponadalen Männern sehrrasch und dosisabhängig in den mitt-leren bis oberen physiologischen Be-reich anheben. Nach den Ergebnissender Studie kann davon ausgegangenwerden, daß bei Anwendung des Gelspro 25 mg Dosisstufe eine Zunahmedes mittleren Testosteronserumspie-gels um jeweils 4,3 nmol/l zu erwar-ten ist. Innerhalb weniger Tage stelltsich bei einmal täglicher Anwendungdes Gels ein Steady-State ein. ImVergleich zum Referenzpräparat wardas geprüfte Testosterongel sehr gutverträglich. Die deutliche Zunahmedes DHT/Testosteronverhältnissesunter einer hohen Substitutionsdosissollte insbesondere im Hinblick aufeine mögliche Auswirkung auf dasProstatawachstum beachtet werdenund gegebenenfalls Anlaß zur Dosis-reduktion sein.

Prof. Dr. Ulrich Wetterauer,Komm. Ärztlicher Direktor derAbteilung Urologie, Universitäts-klinikum Freiburg

Mitteilungen aus der Redaktion

Haftungsausschluss

Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg-faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do-sierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsan-sprüche.

Bitte beachten Sie auch diese Seiten:

Impressum Disclaimers & Copyright Datenschutzerklärung

e-Journal-AboBeziehen Sie die elektronischen Ausgaben dieser Zeitschrift hier.

Die Lieferung umfasst 4–5 Ausgaben pro Jahr zzgl. allfälliger Sonderhefte.

Unsere e-Journale stehen als PDF-Datei zur Verfügung und sind auf den meisten der markt-üblichen e-Book-Readern, Tablets sowie auf iPad funktionsfähig.

Bestellung e-Journal-Abo

Besuchen Sie unserezeitschriftenübergreifende Datenbank

Bilddatenbank Artikeldatenbank Fallberichte

http://www.kup.at/impressum/index.html

http://www.kup.at/impressum/disclaimer.html

http://www.kup.at/impressum/datenschutz.html

http://www.kup.at/cgi-bin/gratis-abo.pl

http://www.kup.at/db/abbildungen.html

http://www.kup.at/db/index.html

http://www.kup.at/db/index.html

http://www.kup.at/abo/index.html

Documents

Langzeit-Pharmakokinetik von transdermalem Testosterongel bei … · 2020. 2. 7. · Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Indexed in Scopus Langzeit-Pharmakokinetik von