LAVDATIO Y DISCURSO PROFESORA DRA. Dª. MARÍA …servicios.laverdad.es/servicios/textos/discurso-maria-cascales.pdf · laudatio sto tomas:Maquetación 1 22/1/04 10:28 Página 10

MARÍA CASCALES ANGOSTO

AVELINO CORMA CANÓS

LAVDATIO Y DISCURSOPROFESORA DRA. Dª. MARÍA CASCALES ANGOSTO

LAVDATIO Y DISCURSOPROFESOR DR. D. AVELINO CORMA CANÓS

Solemne Acto Académico de Investidura Doctores “Honoris Causa”UNED

laudatio sto tomas:Maquetación 1 22/1/04 10:28 Página 3

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Índice

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Laudatio María Cascales Angosto, por Consuelo Boticario Boticario

Discurso de la Profesora María Cascales Angosto: “¿Por qué enve-jecemos? “............................................................................................................................

Laudatio Avelino Corma Canós, por Rosa Mª Martín Aranda.................

Discurso del Profesor Avelino Corma Canós, .................................................

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LAVDATIOConsuelo Boticario Boticario

Profesora Titular de Universidad, UNED

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Sr. Rector Magnífico de la Universidad Nacional de Educación a DistanciaDignísimas autoridades, Profesoras y profesores de la UNEDSeñoras y Señores

El protocolo académico establece que cuando se concede a una per-sona el Doctorado Honoris causa sea un profesor de esta Universidad quiendesde esta tribuna presente al recipiendario, comente sus méritos profesiona-les y exprese la felicitación de los miembros a quien representa. La UniversidadNacional de Educación a Distancia está de fiesta hoy en este marco de su AulaMagna, para otorgar con satisfacción el Doctorado honoris causa a MARÍACASCALES ANGOSTO. En esta solemne ocasión me ha sido encomendada lanoble tarea de presentar y hacer el elogio de su categoría intelectual y profe-sional que le hace acreedora a esta distinción. Es la amistad y los sentimientosdel corazón lo que me trae a este lugar, y es de todos conocido que los víncu-los científicos y personales de la nueva Doctora honoris causa con la que leshabla, son grandes y esto ha de imponer un punto de afecto y cordialidad enesta laudatio que no están reñidos con el rigor de la pura crítica.

Mi amistad con María se remonta a los años de estudiante en laUniversidad. Solíamos estudiar juntas, y cuando lo hacíamos en su casa, mefascinaba su numerosa y extraordinaria familia. María tiene cinco hermanas ycinco hermanos, al ser tantos tenían que dormir en literas. Su padre, ingenieronaval, un hombre adelantado en su época les tenía encomendado un trabajo enla casa a cada uno sin distinción de sexo, y por esto mismo quiso que todosestudiaran en la Universidad. Desde entonces nuestra amistad se ha manteni-do de manera intensa, entrañable y profesional, ya que desde hace muchosaños mantenemos ella y yo una serie continuada de fructíferas colaboracionesdocentes en esta Universidad.

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Laudatio


La Doctora Cascales Angosto nace en Cartagena y es Doctora enFarmacia por la Universidad Complutense de Madrid y Especialista enBioquímica Clínica por la misma Universidad. Su formación postdoctoral la rea-lizó con una Beca March durante un año en la Universidad de Kansas en losEstados Unidos con el profesor Don Santiago Grisolía, donde se especializó enla purificación y aislamiento de proteínas enzimáticas, y posteriormente con unaBeca de la Royal Society en el Courtauld Institut del Midlesex Hospital enLondres con la Profesora Patricia Maclean, donde se especializó en estudiosdel metabolismo hepático en animales de experimentación y en el aislamientode hepatocitos, técnica muy novedosa en aquella época, a principio de lossetenta.

Voy a mostrarles muy brevemente el itinerario científico de la DoctoraCascales Angosto y un resumen de su actividad científica y docente:

Su incorporación al Departamento de Bioquímica se produce en elaño 1958 y sus primeros pasos en investigación los da en estrecha colabora-ción con Federico Mayor Zaragoza que le dirige su Tesis Doctoral. Ha sidoBecaria del CSIC, Profesora Ayudante de la UCM, Ayudante de sección delCSIC, Colaboradora Científica y Jefe de Sección, Investigadora Científica y mástarde intervino directamente en la creación del Instituto de Bioquímica CentroMixto CSIC-UCM, sobre la base del antiguo Centro Coordinado. De esteInstituto fue durante siete años, su primera Directora. Su actividad investigado-ra y docente ha sido intensa lo cual le ha hecho conseguir el máximo reconoci-miento: seis sexenios en productividad científica y otros seis en la actividaddocente e investigadora

Como científica ha realizado una densa y continuada labor hasta fina-les de 2005 que fue cuando inexplicablemente, el Instituto de Bioquímica dejóde existir. En la Actualidad es Doctora vinculada “ad honorem” asociada alCentro de Investigaciones Biológicas del Consejo Superior de Investigacionescientíficas.

Ha sido Investigadora Principal de 22 Proyectos de investigaciónespecíficos financiados por la administración (CAICYT, CICYT, FIS, CAM, etc),y la Industria farmacéutica española (Alter) y extranjera (Novartis, antes Sandoz).Ha colaborado en otros tantos proyectos de investigación, españoles y extran-jeros. Ha sido también investigadora responsable de Acciones integradas conel Reino Unido, lo que le permitió durante años tener un intercambio de jóvenescientíficos con el Departamento de Bioquímica la Universidad de Nottinghamdirigido por David Brindley profesor de aquella Universidad.

Una de las líneas de investigación en la que la Doctora Cascales seha encontrado comprometida desde los años setenta del pasado siglo, es larelativa a mecanismos de hepatotoxicidad y efecto del envejecimiento. Ha estu-

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María Cascales Angosto


diado el metabolismo de fármacos y xenobióticos, la generación de especiesreactivas de oxígeno y la influencia de la edad sobre la lesión y regeneraciónhepáticas inducida por fármacos hepatotóxicos. También ha estudiado lasrutas del metabolismo de lípidos y carbohidratos, los mecanismos de defensaantioxidante, metalotioneína y proteínas del estrés e inhibidores de la función delas células de Kupffer y de los macrófagos circulantes sobre los mecanismosde hepatotoxicidad inducida por tioacetamida, etc. Para ello ha tenido queobtener modelos experimentales in vivo (ratas y ratones) con distintos agenteshepatotóxicos como: cocaína, etanol, tioacetamida,. Modelos de hígado graso,hepatotoxicidad aguda hepatitis y hepatotoxicidad crónica, fibrosis y cirrosis. Elmodelo de hígado graso es hoy en día muy apreciado porque esta patología,muy frecuente entre humanos, supone un gran peligro para el trasplante dehígado. En la actualidad, un grupo de investigadores mexicanos está muy inte-resado en conseguir esos modelos y la han invitado a México. También la doc-tora Cascales ha trabajado en cultivos de hepatocitos y en líneas celulares dehepatoma HEPG2, para estudiar in vitro aspectos de la hepatoxicidad de laciclosporina, fármaco muy utilizado en la terapia de los trasplantes.

Su productividad científica la avalan las numerosas publicaciones,más de 150 (de ellas más de ochenta recogidas en Medline y algunas con fac-tor de impacto cercanos a 10), en revistas extranjeras y españolas del máximoprestigio, que han sido citadas en muchas ocasiones También ha publicadolibros y monografías, 23 en total, en los que ha intervenido como autora y edi-tora. Ha intervenido en Cursos en la Escuela de Análisis clínicos, ha impartidoCursos de Tercer Ciclo de la UCM, Cursos para postgraduados y cursos deverano de la UNED, ha sido requerida para pronunciar conferencias en distintasUniversidades y Academias Españolas y del Extranjero (Reino unido, Canadá,México, Perú Chile y ha participado en múltiples congresos nacionales e inter-nacionales. Ha dirigido 16 Tesis Doctorales, y 12 tesinas de Licenciatura, quehan conseguido todas ellas la máxima calificación. Ha recibido una serie dePremios y distinciones, entre los que hay que destacar el Premio de la RealAcademia de Farmacia, Premio Universidad-Empresa, Medalla de Oro de laReal Academia de Doctores, Medalla de Oro de la Facultad de Farmacia,Medalla de Oro de la Universidad de Concepción (Chile), MedallaCondecoración del Instituto de Investigaciones Citológicas de Valencia, GranCruz de la orden Civil de Alfonso X El Sabio. Ha participado en programas dedivulgación de la ciencia en radio y televisión y ha escrito numerosos artículosde difusión en revistas.

Miembro del Jurado Calificador de la Real Academia de Farmacia, dela Real Academia de Doctores, Rey Jaime I, Dupont y Principe de Asturias, etc.Evaluadora de Proyectos de Investigación (CAICYT, CICYT, FIS, CAM, etc).

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Laudatio


Ha revisado, a requerimiento de los Comités de Redacción, trabajoscientíficos enviados a la Revista Española de Farmacología, Anales de la RealAcademia de Farmacia, Revista de Toxicología, Biochimica Biophysica Acta,Liver, Progress in Neuro-Pshycopharmacol & Biol Phsychiatry, BiochemPharmacol, Carcinogenesis, Biochim Biophys Acta, J Neurochem, etc.Miembro del Comité de Redacción de “Problems of Biological, Medical andPharmaceutiocal Chemistry” MEDICINA Pub House de Moscú. Ha pertenecidoal Comité de Redacción de Biochemical Pharmacology.

Es Académica de Número de la Real Academia Nacional deFarmacia, donde ha ocupado los cargos de Tesorera, y Vicepresidenta.Académica Numeraria de la Real Academia de Doctores de España, donde haformado parte de su Junta de Gobierno durante siete años y ha sido Presidentade la Sección de Farmacia y Directora de los Anales de la Real Academia deDoctores (volúmenes 1-4). Ha formado parte de la Mesa del Instituto deEspaña como representante de la Real Academia de Farmacia, donde llegó aocupar el cargo de Vicepresidenta. Es también Académica Correspondiente delas Academias de Farmacia de Perú y Chile, de la de Medicina de Murcia y dela Nacional de Medicina de México

Como amiga de muchos años permitidme que en este momentodedique unas palabras a la personalidad de MARIA CASCALES. Como buenacientífica María es una mujer serena, reflexiva y perseverante, pero además esgenerosa, y se solidariza ante cualquier proyecto, en los que no ha regateadotoda clase de esfuerzos, desde conseguir financiación hasta su completa reali-zación.

En el aspecto personal, María destaca por su iniciativa y entusiasmo.Siempre dispuesta a la colaboración y a la participación. Hemos colaboradojuntas en no pocas ocasiones: cursos y conferencias, en los que se ha conse-guido un alto índice de audiencia por encima del aforo de las salas, y en estemomento nos encontramos corrigiendo las pruebas del segundo libro sobre ELCÁNCER que nos publica la UNED

Siguiendo con el análisis de su personalidad, María Cascales esluchadora y posee una extraordinaria capacidad de concentración, que le haceapasionarse fácilmente con cualquier tema que signifique investigación y cultu-ra. Es fiel a sí misma y destaca por su lealtad; ha dibujado con esfuerzo y dedi-cación su perfil de investigadora, docente, y compañera de equipo. Siente inte-rés y curiosidad por todo, y posee un elevado concepto de la verdadera amis-tad. De temperamento expansivo, alegre, comunicativo y cordial. Aunque essociable en grado sumo y le encanta reunirse con amigos, simplemente paracharlar, busca en momentos la soledad para concentrarse en qué hacer o quédecidir sobre este o aquel problema. A veces se muestra rebelde ante cualquier

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cosa que cree injusta. Entre sus aficiones, le apasiona el mar (ella misma diceque aprendió a nadar antes que a andar), la música (tiene en su casa un pre-cioso órgano electrónico) y el teatro, al que asiste casi todas las semanas.

Con estas palabras de presentación protocolaria he tratado de mos-trarles de manera muy resumida, algunas facetas de la personalidad de laDoctora MARÍA CASCALES ANGOSTO, como profesional dedicada a la inves-tigación como profesora y como persona.

Por todo lo expuesto, Señor Rector Magnífico, Dignísimas autorida-des y Claustrales,

Constituye un honor para la Facultad de Ciencias el que se otorgue yconfiera a la científica Doctora María Cascales Angosto, el grado de Doctorhonoris causa en Ciencias por nuestra Universidad

Muchas gracias a todos

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Laudatio


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Discurso de la profesora

María Cascales Angostocon motivo de su investidura como

Doctora Honoris Causa en Ciencias, por la UNED

“¿Por que envejecemos?


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Señor Rector Magnífico de la Universidad Nacional de Educación a Distancia

Dignísimas autoridades, Profesoras y Profesores

Señoras y Señores

Quiero que mis primeras palabras sean para manifestar ante todosustedes mi profundo agradecimiento por el gran honor de recibir en este actosolemne, el Doctorado Honoris Causa por la Universidad Nacional deEducación a Distancia. Este galardón supone para mi un orgullo y una respon-sabilidad ya que desde este momento, los miembros todos de esta prestigiosaUniversidad me reciben como un miembro más, que tiene que seguir colabo-rando con todo entusiasmo en sus tareas docentes.

Mi agradecimiento de todo corazón a la Profesora Doctora ConsueloBoticario, magnífica y brillante profesora y gran amiga, que ha tenido la genero-sidad no solo, de hacer mi presentación, donde el afecto de tantos años haquedado bien patente ante todos ustedes, sino que gracias a ella hoy recibocon gran satisfacción esta destacada distinción. Como decía Voltaire “ Toda lagrandeza del mundo no vale lo que una buena amiga”

También tengo que dar las gracias al Claustro de esta Universidad, alprofesor Senén Durand Alegría, Director del Departamento de CienciasAnalíticas y al profesor Victor Fairen LeLay, Decano de la Facultad de Ciencias,por la amabilidad de su Junta de Gobierno de hacer la propuesta de mi perso-na a la Universidad.

Por último, mi agradecimiento a mi familia, a mis padres y hermanosa quienes la Doctora Boticario ha recordado de manera entrañable. A mis anti-guos doctorandos, a mis compañeros, a mis amigas y a mis amigos. Todoshabéis llenado este salón, con el único deseo de acompañarme y felicitarme eneste momento tan importante en mi vida.

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¿Porqué envejecemos?


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IntroducciónEntre los temas a los que he dedicado gran parte de mis investigacio-

nes, el envejecimiento es uno de ellos. Por eso a la hora de elegir tema paraeste Discurso, ese ha sido el que he considerado más oportuno: primero, por-que es un tema que interesa a todos en mayor o menor grado y segundo, por-que la que les habla ya lo ve muy de cerca en su trayectoria vital.

Como Doctora en Farmacia siempre me preocupó el efecto de laedad sobre el metabolismo hepático de los medicamentos. Por eso, sonmuchos los experimentos programados y realizados con mi grupo sobre labase que el hepatocito de los mamíferos es muy sensible a los efectos tóxicosde los fármacos, los cuales en determinadas condiciones pueden ser agresivosy producir lesión hepatocelular. Frente a esta lesión, que supone la muerte decélulas hepáticas, el hígado responde con la regeneración, es decir restauran-do la masa inicial del hígado, mediante la proliferación de los hepatocitos. Estosdos procesos lesión y regeneración fueron investigados por una de mis colabo-radoras, Nuria Sanz, en ratas jóvenes, adultas y viejas y observamos que entodas las edades, tras una dosis necrogénica de un agente hepatotóxico, elhígado sufría una lesión (pérdida de células) seguida de la regeneración (restau-ración de las células perdidas). ¿Cuáles fueron los efectos de la edad sobreestos dos procesos? Efectivamente observamos cambios muy significativos: lalesión de mayor intensidad se mostró en el grupo adulto, y la regeneración fuerápida y completa en el grupo joven, algo más lenta y también completa en eladulto y poco detectable en las ratas viejas. Es decir, las células hepáticas deratas viejas habían perdido gran parte de su capacidad proliferativa necesariapara restaurar la masa hepática destruida por la lesión.

Bases del envejecimientoUna característica común de la vida en los organismos multicelulares

es el progresivo declinar en la eficiencia de una serie de procesos fisiológicos,

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una vez finalizada la fase reproductora de dicho organismo. Para estudiar lanaturaleza de la plétora de mecanismos que intervienen y se asocian en el enve-jecimiento, se han utilizado muchos modelos y estrategias, pero todos noshacemos las siguientes preguntas.¿Por qué los organismos sufren un deteriorofisiológico irreversible en la última parte de sus vidas? ¿Por qué los organismospierden su capacidad de restauración y reparación de los tejidos u óganos?,

La filosofía helenística estaba convencida que el envejecimiento eraun truco de la vida para tener más vida. Pasó mucho tiempo hasta que el con-tenido científico de esta frase antigua llegara a ser descifrable. El deterioro fisio-lógico del organismo a medida que transcurre la edad presenta una paradojaevolutiva. Si los organismos pueden funcionar bien en la juventud ¿Por qué nolo hacen igual a la vejez? Se han emitido hipótesis evolutivas y no adaptativaspor separado, para considerar el proceso aparentemente universal del enveje-cimiento. La hipótesis evolutiva predice que la tasa de envejecimiento se elevay la supervivencia disminuye en proporción directa a como se eleva la tasa demortalidad extrínseca. También, la tasa de envejecimiento es mayor en aque-llos organismos cuya fecundidad no se mantiene elevada después de la madu-rez reproductora. Las teorías puramente fisiológicas del envejecimiento no pre-dicen ninguna relación entre la mortalidad extrínseca, la fecundidad dependien-te de la edad y la tasa de envejecimiento. Además se establece una asociaciónentre la esperanza de vida y la tasa metabólica, por lo cual los organismos contasas metabólicas más bajas han de tener mayor expectativa de vida.

Es importante anotar que las hipótesis evolutivas no contradicen quelos mecanismos próximos, tales como las lesiones al DNA sean responsablesdel envejecimiento. Ellas solo predicen que la selección natural ha de actuarsobre estos mecanismos próximos. Por ejemplo, ante una tasa menor de mor-talidad extrínseca ha de disminuir la frecuencia de expresión de los genes tar-díos que reducen la eficiencia de la reparación del DNA y por consiguiente cau-san mayor lesión al DNA. Es un hecho demostrado que la evolución de losinsectos sociables como las termitas y las abejas, se asocia con un incremen-to de 100 veces en la máxima longevidad. Tal incremento se debe a teorías evo-lutivas porque estos insectos viven en colonias fuertemente defendidas de losdepredadores y en ellas no existe asociación entre la tasa de mortalidad extrín-seca y la esperanza de vida.

Otra forma de definir el envejecimiento es la de describir sus conse-cuencias: (a) casi todas las funciones fisiológicas pierden progresivamente efi-cacia y vigor; (b) la mayoría de los órganos vitales sufren fenómenos de atrofiao degeneración, especialmente detectable en aquellos que contienen célulaspost-mitóticas, neuronas, células musculares, células hepáticas, etc.; (c) seregistra un progresivo aumento de la sensibilidad a traumatismos, infecciones y

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fármacos, unido a un funcionamiento anormal del sistema inmunitario y (d)aumenta el riesgo a enfermedades degenerativas y cáncer

El envejecimiento es un proceso complejo biológico universal que sedetecta a nivel morfológico, bioquímico y funcional, tanto en células aisladascomo en órgano entero, que termina con la muerte. Las teorías postuladassobre el envejecimiento son muchas y tienen su origen en el estudio de los cam-bios que se suceden o de los cambios que se acumulan a lo largo de la vida.La teoría que ha alcanzado más adeptos entre la comunidad científica por lasolidez de sus argumentos y por haber sido ampliamente comprobada, fue pro-puesta por Harman en 1956, y es la que responsabiliza a los radicales libres deoxígeno de las alteraciones oxidativas típicas de la edad avanzada y de la mayorparte de las alteraciones celulares que ocurren en el envejecimiento. Esta teo-ría se dirigió, posteriormente, hacia la generación de especies reactivas de oxí-geno por la mitocondria y trata de explicar el fenómeno de la senectud pormedio del estrés oxidativo. Es decir, el envejecimiento aparece a medida que elorganismo acumula lesiones oxidativas

Aunque se desconocen las bases moleculares del declinar fisiológicoprogresivo e irreversible característico de la senectud, se han postulado unaserie de mecanismos para explicarlo. Este estos se incluye: el acúmulo de lesio-nes en la molécula del DNA que conllevan a una inestabilidad genómica; altera-ciones epigenéticas que conducen a modificaciones en la expresión genética;acortamiento de los telómeros en células replicativas; lesión oxidativa en macro-moléculas críticas; y glicación, no enzimática, de proteínas de cadena larga.También el envejecimiento se caracteriza por un incremento exponencial de lasproteínas lesionadas por oxidación.

Envejecimiento y estrés oxidativoLa utilización del oxígeno por los organismos aerobios, en condicio-

nes normales, genera metabolitos reactivos de este elemento que pueden oca-sionar un estado de estrés oxidativo, en el caso en el que se altere el equilibrioprooxidante/antioxidante de la célula. La intensidad del daño oxidativo se elevaa medida que un organismo envejece y se ha postulado que en ello radica lacausa principal de la senectud. En favor de esta hipótesis se alegan las obser-vaciones siguientes:

� La superexpresión de los enzimas antioxidantes retrasa el daño oxidativoy amplia el período vital.

� La longevidad de las diferentes especies es inversamente proporcional ala velocidad de generación mitocondrial de especies reactivas de oxígeno

� La restricción calórica de la ingesta aminora las lesiones oxidativas, retar-da los cambios asociados a la edad y amplia la expectativa de vida.

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La hipótesis que suscribe que la acumulación de daño oxidativo es lacausa principal responsable del envejecimiento, se basa en el hecho de que eloxígeno es potencialmente tóxico y su uso por los organismos aerobios, aun-que necesario para su supervivencia inmediata, puede llegar a ser peligroso alo largo de su existencia. El fenómeno de la toxicidad del oxígeno, referido comola paradoja de la aerobiosis, es inherente a su estructura atómica. El oxígenomolecular es un biradical que tras la adición secuencial de cuatro electrones ycuatro protones en la cadena de transporte electrónico mitocondrial (Figura 1),genera agua. En este proceso, en el que se produce gran cantidad de energía(ATP), pueden también generarse, como subproductos, moléculas parcialmen-te reducidas con uno, dos y tres electrones. Estas son, el radical superóxido, elperóxido de hidrógeno y el radical hidroxilo, respectivamente, que se denomi-nan especies reactivas de oxígeno y causan lesiones oxidativas a las macro-moléculas celulares (lípidos, proteínas y DNA). Las lesiones se manifiestan comoperoxidación de los lípidos insaturados de las membranas, modificaciones en elDNA (alteración de bases, roturas de las cadenas, intercambios entre las cro-matidas hermanas, etc.), cruzamientos entre las proteínas y el DNA, carbonila-ción proteica y pérdida de los grupos SH- de las proteínas, etc.

Figura 1.- Generación de especies reactivas de oxígeno por la cadena detransporte electrónico mitocondrial.

En condiciones normales se estima que el 2 % del oxígeno consumi-do por una célula aerobia se diversifica hacia la generación de especies reacti-vas. Una célula típica de rata, como el hepatocito, puede sufrir en su DNA unas105 agresiones por día con estas especies. La presencia de los productos

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resultantes de las interacciones de las especies reactivas con las macromolé-culas celulares ha llevado al convencimiento de que las defensas antioxidantesno son totalmente eficientes, que las células se encuentran sometidas a situa-ciones crónicas de estrés oxidativo y que el envejecimiento es una consecuen-cia de la acumulación del daño oxidativo. De todo lo anterior se deduce que lahipótesis oxidativa del envejecimiento se basa en el progresivo e irreversibleincremento de la lesión oxidativa molecular.

La velocidad de generación de especies reactivas de oxígeno in vivo,es hoy fácil evaluar mediante técnicas de citometría de flujo. Con estos mediosexperimentales se ha observado en hígado de ratas, que el estado de los paresredox tienden hacia valores más oxidados a medida que transcurre la edad, asícomo los niveles de peroxidación de lípidos y de oxidación de proteínas. Elestrés oxidativo se detecta por el incremento exponencial de la carbonilaciónde las proteínas, pérdida de sus grupos SH, pérdida del glutation, elevación dela concentración de productos que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico y porla pérdida de la actividad catalítica de determinados enzimas. La concentraciónde 8-hidroxiguanosina, un indicador del daño oxidativo al DNA, se incrementaprogresivamente durante el envejecimiento. De tales estudios se deduce que eldaño oxidativo molecular es ubicuo, sustancial y se eleva exponencialmentecon la edad

La situación de estrés oxidativo en el envejecimiento puede estar liga-da a tres factores diferentes: elevación del ritmo de generación de especiesreactivas de oxígeno; disminución de las defensas oxidativas, y menor eficien-cia en la reparación o eliminación de las moléculas lesionadas.

Generación de especies activas de oxígeno por la mitocondriaA medida que transcurre la edad se eleva el ritmo de generación de

especies reactivas de oxígeno por la mitocondria, la fuente principal de su pro-ducción. La mayor producción de estas especies inflige lesión en la membranainterna de las mitocondrias, lo cual por un mecanismo de retroregulación posi-tiva induce un incremento en la generación de especies reactivas.

El principal productor de radicales de oxígeno en los organismosaerobios es la mitocondria, el orgánulo celular que, en condiciones normales,utiliza aproximadamente el 98% del O2 que ingresa en la célula reduciéndolo aagua a nivel del citocromo a3 de la cadena de transporte de electrones. Comose muestra en la Figura 1 una pequeña parte del O2 incorporado por la mito-condria, sufre una reducción monovalente y genera especies reactivas de oxí-geno, tales como el radical superóxido (O2

.-), el peróxido de hidrógeno (H2O2),y radical hidroxilo (·OH), llegando a una producción diaria de 3 x 107 O2

.-/mito-

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condria/día. Por tanto, al ser las mitocondrias la fuente más importante deespecies reactivas de oxígeno, es obvio que el DNA mitocondrial se encuentramás expuesto que el DNA nuclear a sufrir lesiones oxidativas severas que pue-den conducir a mutaciones y supresiones en su propia cadena. (Figura 2).

Las mutaciones y supresiones en el DNA mitocondrial son hoy elpunto de mira de muchos gerontólogos, ya que el hecho de que se acumulencon la edad, hace pensar que las mitocondrias juegan un importante papel enlas alteraciones propias del envejecimiento. Si las mitocondrias poseen ungenoma lesionado ello puede influir en los propios componentes de la cadenade transporte electrónico, disminuyendo su eficacia en el proceso de reduccióntetravalente del oxígeno molecular y en la producción del ATP. Por un lado, lamenor producción de energía afectaría la función celular, y por otro, la alteraciónen la cadena de transporte electrónico elevaría la velocidad de generación delas especies reactivas de oxígeno. En este caso, la alteración localizada seagravaría al ocasionar la posterior lesión del DNA mitocondrial. La susceptibili-dad del DNA mitocondrial a la agresión oxidativa es mayor que la del DNAnuclear, por encontrarse más cercano a la fuente de especies reactivas de oxí-geno y carecer de histonas protectoras. Esto unido a que es más compacto ycodifica todo, hace que la hipersensibilidad del DNA mitocondrial se asocie conla inestabilidad genómica que se observa en un número de enfermedades neu-rodegenerativas. La velocidad de mutación del DNA mitocondrial se ha estima-do que es 16 veces superior que la del núcleo.

Figura 2. Expectativa de vida en relación con la generación mitocondrialde ROS (especies reactivas de oxígeno) y lesión al DNA (Barja y Herrero2000)

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La lesión oxidativa al DNA mitocondrial en animales viejos se acusamás en cerebro que en otros órganos como el hígado. Esto indica que las mito-condrias del cerebro se encuentran más expuestas a situaciones de estrés oxi-dativo. Una de las razones que explica en parte la mayor susceptibilidad a laoxidación de las células del cerebro es que los niveles de glutation en esteórgano son mucho más bajos que en hígado, lo que puede contribuir a que lasneuronas se encuentren más desprotegidas frente e la agresión oxidativa

Aunque es la mitocondria la principal responsable de la generación delas especies reactivas de oxígeno, éstas también se producen en otros orgánu-los celulares, como los peroxisomas, donde la aminoácido oxidasa, la acil-CoAoxidasa y la urato oxidasa generan H2O2, o el retículo endoplásmico, donde elcitocromo P-450 cataliza reacciones de monooxigenación con producción deradical superóxido y peróxido de hidrógeno por mecanismos dependientes deNADPH. Tanto el radical superóxido como el peróxido de hidrógeno no poseenuna elevada reactividad frente a las macromoléculas, sin embargo, en presen-cia de ciertos complejos de metales de transición, como el hierro o el cobrepueden reaccionar entre si (reacción de Fenton o Harber-Weiss) y dar lugar alradical hidroxilo (.OH) que posee una elevada reactividad. Otras vías de forma-ción del radical hidroxilo son a través del peroxinitrito, producto de reaccionar elradical superóxido con el óxido nítrico y mediante la acción de radiaciones ioni-zantes sobre el agua (Figura 3).

La generación de estas sustancias prooxidantes se encuentra contro-lada mediante mecanismos celulares de defensa antioxidantes, reductores osecuestrantes que se ubican de manera estratégica en los diferentes orgánulossubcelulares. En el caso de que estos mecanismos lleguen a ser insuficientespara contrarrestar la excesiva producción de especies reactivas, se originanalteraciones celulares que conducen al estrés oxidativo, que puede llegar aafectar de manera irreversible la viabilidad celular y la funcionalidad del órgano.Bien conocida es la lesión oxidativa producida sobre el DNA por el .OH. Delmismo modo, se originan lesiones oxidativas en los lípidos y en las proteínas.Además, con la edad se producen cambios en la estructura molecular de losenzimas debido a errores en la traducción y en la conformación de su molécu-la a nivel de racemización de aminoácidos, desaminación, glicosilación, oxida-ción, etc.

A medida que transcurre la edad se incrementan las lesiones oxidati-vas al DNA (evaluadas por la concentración de 8-hidroxiguanina), disminuyenlos niveles de ácidos grasos poliinsaturados, se producen transcripciones anó-malas, descienden los complejos I y IV de la cadena de transporte electrónico(complejos codificados por el DNA mitocondrial a diferencia de los II y III codifi-cados por el DNA nuclear) y se produce una pérdida de la producción de ener-

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gía, con el consiguiente incremento en los niveles de oxidantes al reaccionar losgrupos carbonilos de las proteínas oxidadas con grupos amino libres.

El papel de la lesión oxidativa a nivel de las proteínas en el envejeci-miento celular se hace aparente en las formas inactivas o menos activas dealgunos enzimas. Las modificaciones post-traduccionales son en gran parte lasresponsables de la acumulación de estas proteínas inactivas. La lesión oxidati-va se verifica de manera selectiva en ciertas proteínas mitocondriales. Se hadescrito que la aconitasa mitocondrial, un enzima del ciclo tricarboxílico, es unobjetivo específico de sufrir la oxidación durante el envejecimiento.

Las membranas mitocondriales al ser ricas en ácidos grasos altamen-te insaturados son muy susceptibles a sufrir peroxidación lipídica. De hecho, enespecies más longevas se ha demostrado que poseen una proporción menorde ácidos grasos insaturados de 4 o más dobles enlaces por sustitución delaraquidónico por el linoleico, lo cual influye en la funcionalidad de la cadena detransporte de electrones y en la disminución de la producción de radicaleslibres. Además la velocidad del proceso del envejecimiento puede depender dela sensibilidad de los lípidos mitocondriales para sufrir la oxidación. El análisisde la fracción de lípidos de las mitocondrias hepáticas de varias especies demamíferos ha revelado que el número total de dobles enlaces y el índice deperoxidación de los lípidos de las membranas mitocondriales se relacionaninversamente con la longevidad. En el envejecimiento tiene lugar un ciclo vicio-so en la mitocondria: el incremento en la lipoperoxidación unido a la modifica-ción oxidativa de las proteínas, eleva el daño oxidativo y las mutaciones en elDNA mitocondrial. Los enzimas de la cadena respiratoria que contienen lassubunidades proteicas codificadas por el DNA mitocondrial lesionado, elevanla generación de especies reactivas de oxígeno, las cuales, a su vez, agravan eldaño oxidativo en la propia mitocondria.

Sistemas de defensa antioxidantePara mantener la integridad celular, una serie de sistemas de defen-

sa antioxidante, ubicados de manera estratégica en distintos orgánulos subce-lulares, actúan concertadamente con aquellos mecanismos responsables delos procesos reparadores de las macromoléculas lesionadas por oxidación(Figura 3). El anión superóxido y el peróxido de hidrógeno se convierten enespecies inertes por la acción sucesiva de la superóxido dismutasa (SOD), lacatalasa y la glutation peroxidasa (GPX). La superóxido dismutasa cataliza ladismutación del anión superóxido a peróxido de hidrógeno: La catalasareacciona con el peróxido de hidrógeno y genera agua y la glutation peroxidasacataliza la oxidación del glutation reducido a glutation oxidado a expensas del

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H2O2 o de peróxidos orgánicos. La eficiente funcionalidad de estos mecanis-mos defensivos necesita la actividad concertada de los enzimas individuales.Así, la superoxido dismutasa, la catalasa y la glutation peroxidasa actúan demanera coordinada en los estados prooxidantes celulares. Para mantener laintegridad celular, estos sistemas han de coordinarse con los sistemas celula-res responsables de la reparación de las moléculas lesionadas por oxidación.

Entre los antioxidantes no enzimáticos de procedendencia endógenael más importante es el glutation reducido (GSH), tripéptido compuesto por �-glutamilo, cisteína y glicocola. Es el tiol de bajo peso molecular más abundanteen la mayoría de células de mamíferos. La concentración intracelular de GSH enhígado en condiciones normales fluctua entre 5 y 10 mM y en el estado redoxnormal de la célula, menos de un 5% del glutation total existe en su formaoxidada (GSSG). El hígado es el órgano que se caracteriza por su elevadacapacidad de sintetizar glutation a través de la vía de la cistationina, cuya misiónes generar cisteína a partir de metionina la dieta. En hígado existen dosreservorios de glutation: el citosólico y el mitocondrial. El glutation citosólico seencuentra sometido a un intenso recambio, mientras que el glutationmitocondrial no.

La pérdida de GSH inducida por agentes químicos, favorece laperoxidación lipídica y la lesión celular. El GSH actúa principalmente sobre elH2O2 generado en el curso de la biotransformación de xenobióticos y otras víasy como coenzima de la glutation peroxidasa. También el GSH se utiliza comosustrato por la glutation-S-transferasa para la conjugación y eliminación dexenobióticos. El GSH reacciona también con el radical hidroxilo (·OH), la fuentemás importante de lesión debida a radicales libres de oxígeno. El declinar de laconcentración de GSH con la edad se debe a un incremento en la tasa deoxidación o a una disminución en el recambio del GSH resultante de mayorutilización/degradación y/o de una menor biosíntesis del GSH. Es importantemantener elevado el cociente GSH/GSSG para prevenir la secuela deacontecimientos que lleva consigo la pérdida de los grupos tiólicos celulares yotras alteraciones como, peroxidación lipídica, alteraciones en la homeostasisdel calcio, etc. A este respecto, la continuada generación de GSH, a partir delGSSG, por acción de la glutation reductasa en presencia de equivalentesreductores, en forma de NADPH, es esencial para preservar la integridadcelular.

La vitamina E es el antioxidante exógeno liposoluble másampliamente distribuído en la naturaleza, tanto en el reino vegetal como en elanimal. El �-tocoferol es el isómero mejor conocido y el que posee laactividad antioxidante más potente. Debido a la propiedad lipofílica de lamolécula de �-tocoferol, la vitamina E interrumpe la reacción en cadena de

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los radicales en el medio liposoluble, por ejemplo, en las lipoproteínasplasmáticas. Elevadas concentraciones de �-tocoferol se encuentran englándulas adrenales, corazón, testículos e hígado. En el interior de la célula,esta vitamina se asocia con membranas ricas en lípidos, como la mitocondriay el retículo endoplásmico, de manera que su acción antioxidante es efectivaya que evita la lipoperoxidación de las membranas al reaccionar con losradicales peroxilo y alcoxilo.

Otra defensa antioxidante muy efectiva, es la restricción calorica de laingesta, ya que el menor consumo de alimentos va a proporcionar un menornúmero de electrones, que tienen que ser procesados por la mitocondria a tra-vés de la cadena de transporte electrónico. El descenso programado de la dietaal aminorar la generación de especies reactivas de oxígeno por la mitocondria,se presenta como uno de los medios antioxidantes más efectivos que asegu-ran una buena salud e incluso prolongan la vida. Existen evidencias quedemuestran el efecto de esta restricción sobre animales de experimentación. Entodos ellos se ha observado una progresión más lenta del envejecimiento, unretraso en la aparición de los efectos no deseables y un aumento de la espe-ranza de vida.

Es, por tanto, la lesión oxidativa que se acumula en las macromole-culas a lo largo de la vida, la responsable de una gran parte de los efectosadversos de la senectud. En hepatocitos de ratas senescentes la tasa de gene-ración de ROS es más elevada que en los de ratas jóvenes, de tal manera quelas defensas antioxidantes se encuentran en situación de no poder hacer fren-te a ellas, lo que conduce al estrés oxidativo. En un estudio previo en nuestrolaboratorio se ha descrito que el retraso en la reparación o una reparaciónincompleta de las macromoléculas oxidadas de los hepatocitos de las ratas vie-jas, es la causa de la menor respuesta proliferativa post-necrótica en esas célu-las. Esta menor respuesta retrasa la regeneración hepatocelular y la restaura-ción de la funcionalidad hepática e incrementa el riesgo de la toxicidad de losfármacos debido a la incompleta restauración de los sistemas encargados desu metabolismo.

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Figura 3. Mecanismos de defensa antioxidante enzimáticos: Superóxidodismutasa (SOD), catalasa, glutation peroxidasa (GPX ), y no enzimáticos:Glutation (GSH/GSSG reducido/oxidado), Selenio (Se) vitamina E, L-cis-teína, etc.

Expectativa de vida y longevidad máxima entre las especiesHay que distinguir entre longevidad media de la población, expectati-

va de vida o supervivencia de cada individuo y la longevidad máxima referida ala especie. La longevidad media ha aumentado considerablemente a lo largo delos tiempos (curvas de supervivencia). La longevidad máxima depende de losgenes de cada especie, mientras que la expectativa de vida de cada individuodepende también de los factores ambientales. La longevidad máxima no varíay es aquel punto donde caen todas las curvas, y en la especie humana se cifraen 125 años. No hay pruebas de que haya aumentado la longevidad máximaen humanos. El avance cultural ha ampliado la supervivencia, pero no ha des-acelerado la intensidad del fenómeno intrínseco del envejecimiento. Esta inten-sidad es tanto más lenta cuanto más vive un animal.

Se define como potencial de energía vital al número de calorías trans-formadas por Kg de peso corporal durante la vida. Este parámetro es muyvariable entre las especies; es mayor en animales de pequeño tamaño corporaly elevada tasa metabólica. Por otro lado, a igualdad de tamaño corporal exis-

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ten diferencias muy notables en el potencial de longevidad máxima entre losdiferentes vertebrados. Así, la esperanza de vida y la longevidad máxima sonmucho mayores en las aves que en los mamíferos. Por ejemplo, si se compa-ran las palomas con las ratas, con un peso corporal similar, las palomas pue-den vivir 35 años, mientras que las ratas sólo 4 años. Diversos estudios delgrupo de Barja et al., de la Facultad de Biología de la Universidad Complutense,han investigado estos problemas y han encontrado que el consumo de oxíge-no por la mitocondria resulta ser similar en palomas y en ratas, pero la genera-ción de especies reactivas de oxígeno es menor en las palomas. A igual consu-mo de oxígeno, la paloma genera menos radicales de oxígeno, con lo que suDNA mitocondrial resulta menos lesionado y puede ser reparado más eficaz-mente (Figura 2).

Estos estudios comparativos entre especies de vertebrados con muydiferente expectativa de vida, han demostrado que los niveles constitutivos deantioxidantes endógenos se relacionan de manera negativa con dicha expecta-tiva, lo cual indica que a mayor producción de especies reactivas de oxígenopor la mitocondria menor expectativa de vida. Además, el ritmo metabólicobasal se relaciona con el envejecimiento y con el período de máxima longevi-dad. La explicación de este comportamiento diferente entre paloma y rata tie-nen su base en que en las palomas, a igual consumo de oxígeno, la generaciónde ROS es menor (Figura 2) y que las membranas mitocondriales de las palo-mas son menos sensibles a la lipoperoxidación. Lo primero no está claro aún,pero se atribuye a un distinto comportamiento en el funcionamiento de la cade-na electrónica mitocondrial. Lo segundo se debe a que los lípidos integrantesde las membranas son menos insaturados en las palomas y esto hace que seanmenos sensibles a la lipoperoxidación. En las palomas es más bajo el conteni-do en ácidos grasos altamente insaturados (docosahexanoico, 22:6n-3 y ara-quidónico, 20:4n-6). Por tanto, un bajo grado de insaturación lipídica es unacaracterística general de animales longevos homeotermos. También se haobservado que las membranas mitocondriales de las palomas son menos per-meables a los protones y que la lesión oxidativa al DNA mitocondrial se relacio-na inversamente con el máximo periodo vital. También se ha detectado en avesmenor glicosilación en las proteínas y en acumulación de productos terminalesde glicosilación avanzada (AGE).

Envejecimiento y cáncer. Telómeros y telomerasaEn la mayoría de las células somáticas de los tejidos normales, la pér-

dida de la capacidad replicativa, que conlleva a la senescencia celular, se debeal acortamiento de los telómeros asociado con la ausencia de la actividad telo-

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merasa. Los telómeros y la telomerasa presentan un gran interés a la hora deencontrar explicación, no sólo a los cambios relacionados con el envejecimien-to, sino también a los relativos al cáncer. Son numerosas las alteraciones en laexpresión genética que afectan a la diferente capacidad de las células para divi-dirse y que se encuentran implicadas en los mecanismos que conducen, tantoal envejecimiento como al cáncer.

Las células somáticas de los mamíferos poseen una limitada capaci-dad de dividirse en cultivo, debido al acortamiento en los telómeros, la porciónterminal de los cromosomas lineales. El acortamiento telomérico origina cam-bios transcripcionales que conllevan a la silenciación de genes subteloméricosy es causa de la inestabilidad cromosómica de la senescencia. Los telómerosson secuencias de hexanucleótidos (TTAGGG), ubicadas en los extremos delos cromosomas lineales del núcleo, las cuales son esenciales para el manteni-miento de la estabilidad cromosómica. La telomerasa es una ribonucleoproteí-na denominada transferasa telómero-terminal, requerida para la síntesis de larepetición telomérica, cuya porción RNA se utiliza como molde para añadir,mediante retrotranscripción, secuencias teloméricas de novo a los extremos delos telómeros. La telomerasa se expresa sólo en células germinales y en célu-las transformadas. La pérdida progresiva de los extremos teloméricos de loscromosomas durante el envejecimiento, puede inducir señales antiproliferativasque conduzcan a un estado de senescencia celular o replicativa. La replicaciónde los telómeros presenta un dilema especial denominado “problema de lareplicación terminal”, ya que en la división celular, los telómeros de las célulassomáticas normales no pueden replicarse en su totalidad por el complejo DNApolimerasa y esto se debe a la diferencia en la replicación de las dos cadenasdel DNA, la conductora y la rezagada. Para resolver este problema la mayoríade las células eucariotas utilizan la telomerasa, enzima que alarga los extremos3´ de los cromosomas que se van a replicar.

Entre las diferentes alteraciónes típicas del envejecimiento, que con-ducen a la inestabilidad genética, el acortamiento de los telómeros representauno de los cambios estructurales más importantes. Se ha detectado una dismi-nución en la longitud de los telómeros en células procedentes de individuos deedad elevada y en cultivos celulares senescentes, lo que indica que el acorta-miento telomérico se considera un marcador del envejecimiento.

El interés por los telómeros relativo a los procesos de senescenciae inmortalidad se basa en que el envejecimiento supone la pérdida de lacapacidad replicativa celular, y la inmortalidad la ganancia de un potencialreplicativo ilimitado. La importancia de la relación entre envejecimiento einmortalidad se encuentra reforzada por el hecho que una elevada proporciónde células tumorales expresan actividad telomerasa, mientras que la mayor

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parte de células somáticas normales muestran una ausencia casi total deesta actividad.

De acuerdo con la teoría evolutiva del soma desechable, los mecanis-mos antienvejecimiento y los anticáncer han adaptado sus respectivas fuerzasa la expectativa de vida natural de cada especie y de esta manera estos meca-nismos aseguran que la mayoría de los individuos estarán libres de cáncer y deenvejecimiento en tanto en que sean útiles o beneficiosos para sus especies

Si comparamos mamíferos de corta expectativa de vida, tal como losratones y los de larga vida como los humanos, está claro que los humanos tie-nen una protección frente al cáncer y unos mecanismos antienvejecimiento másrigurosos que los ratones. Por tanto, es importante destacar que unos y otrosmecanismos han evolucionado en paralelo y se acomodan a la expectativa devida natural de las especies

Sin embargo, la evolución de la protección al cáncer y al envejeci-miento tiene raíces más profundas que la simple adaptación en paralelo de losdos procesos independientes. Recientes investigaciones revelan la existenciade mecanismos convergentes que proporcionan simultáneamente resistencia alcáncer y resistencia al envejecimiento, y mecanismos divergentes que propor-cionan protección contra el cáncer, pero favorecen el envejecimiento. Losmecanismos convergentes actúan en común sobre la generación y acumula-ción de lesión celular. La lesión celular es el origen, tanto del envejecimientocomo del cáncer. Por lo tanto, aquellos mecanismos que previenen la lesióncelular proporcionan protección anti-cáncer y anti-envejecimiento. Entre estosmecanismos están los que mejoran la eficiencia del consumo de energía, dis-minuyendo la generación de especies reactivas de oxígeno, consideradas lafuente principal de daño endógeno, y la proteína p53, el principal sensor deldaño al DNA, que desencadena las respuestas de defensa y reparación. Existenevidencias experimentales que indican que aquellos mecanismos o intervencio-nes que disminuyen la generación de las especies reactivas de oxígeno y pro-mueven la actividad de p53 convergen en proporcionar protección frente al cán-cer y al envejecimiento. Sin embargo, se han descubierto mecanismos diver-gentes que ejercen efectos opuestos sobre el envejecimiento y el cáncer, evi-tando específicamente el cáncer, pero promoviendo el envejecimiento. Estosmecanismos incluyen el acortamiento de los telómeros y la desrrepresión dellocus INK4a/ARF. El propósito de estos mecanismos es prevenir la proliferacióncelular excesiva lo cual supone una protección frente al cáncer, mientras que laregeneración a largo plazo y la longevidad se encuentran limitadas.

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Envejecimiento, células madre y factores sistémicos. ¿Medicina regenerativa?Los numerosos estudios que se llevan a cabo en la actualidad en

células madre han proporcionado suficientes argumentos que muestran unfuturo prometedor en tratamientos para paliar o evitar los efectos adversos delenvejecimiento. Estos tratamientos pueden ser de gran utilidad y eficacia en lareparación de tejidos lesionados, en el tratamiento de enfermedades degenera-tivas y en general para prevenir la disminución de las funciones de la edad avan-zada. Es importante investigar si el envejecimiento es la causa o la consecuen-cia de las alteraciones en las células madre.

En mamíferos, las células madre residen en muchos tejidos adultosdonde producen continuamente nuevas células en los que tienen un elevadorecambio (sangre, piel e intestino) o sirven como reservorio para el reemplazocelular gradual y reparación en los que poseen células con recambio más bajo(hígado cerebro y músculo). Es un hecho reconocido que la funcionalidad de lascélulas madre, como la de otras células, decrece con la edad, pero hay queconocer hasta que grado los trastornos de la edad afectan la función reparado-ra y renovadora de las células madre.

La menor capacidad regeneradora y renovadora en la mayoría de lostejidos, debido al envejecimiento, se debe a una combinación de cambios, queson los que van a impedir que dichas células madre ejerzan su función y par-ticipen en el mantenimiento y reparación de los tejidos. En el músculo esque-lético adulto, donde las células madre residentes, denominadas células satéli-te, son capaces de regenerar de manera rápida y efectiva el tejido muscular enrespuesta a cualquier lesión, existe una progresiva y ostensible pérdida delpotencial regenerativo en animales a medida que transcurre la edad. La acti-vación de las células satélite y la determinación del destino celular se encuen-tran controlados por una vía señalizadora, la vía NOTCH cuya actividad se des-encadena mediante la unión con su ligando Delta, cuya expresión se inicia demanera rápida en respuesta a cualquier lesión. En músculo de animales viejosla expresión del factor Delta está notablemente disminuida lo cual va a afectaren gran manera al funcionamiento de la vía señalizadora NOTCH y con ello alpotencial regenerativo de las células satélites. Experimentos de Convoy yRando (2005) han demostrado, que si se induce indirectamente la actividad dela vía NOTCH se puede restaurar la capacidad regenerativa de las células saté-lite. Esta inducción se ha conseguido mediante la exposición de las célulassatélite de ratones viejos a suero de ratones jóvenes, bien in vivo por empare-jamiento parabiótico heterocrónico (circulación compartida) de un ratón viejocon un ratón joven, o in vitro, mediante la adición al medio de cultivo de célu-las de ratón viejo, de suero de ratones jóvenes. De esta manera se ha obser-vado que algún componente del suero de animales jóvenes activa la vía seña-

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lizadora NOTCH y con ello la respuesta proliferativa de las células satélite, y seconsigue un rejuvenecimiento del animal viejo o de las células en cultivo pro-cedentes de animales viejos, a expensas del plasma de ratones jóvenes. Estosresultados han llevado a la conclusión que el potencial regenerativo persiste enlas células satélite, las cuales a pesar del envejecimiento no han perdido sucapacidad de participar en el mantenimiento y reparación del tejido muscular,capacidad que recuperan al contacto con factores séricos presentes en el ani-mal joven y que se han ido perdiendo por efecto del envejecimiento. Por tanto,el que las células madre de animales muy viejos sean capaces ejercer sumisión de mantenimiento y reparación de los tejidos de animales viejos y man-tengan su capacidad regeneradora intrínseca, lo proporciona un medioambiente óptimo. Así, se ha demostrado que la capacidad regeneradora intrín-seca de las células madre musculares puede ser restaurada forzando la acti-vación de la vía señalizadora NOTCH.

Otros experimentos han puesto de manifiesto, que el descenso en larenovación del tejido muscular con la edad se asocia con un incremento enfibrosis tisular y esto se debe a que las células madre musculares o célulassatélite de animales viejos, tienden a transformarse en linaje fibrogénico.Basándose en esta observación Brack et al., han observado que este cambioestá mediado por factores en el ambiente sistémico de los propios animalesviejos y se asocia con la activación de la vía señalizadora Wnt, activación quepuede ser suprimida por inhibidores de Wnt. Además, componentes del suerode los animales viejos que se unen a los receptores de WNT, la familia de pro-teínas Frizzled, pueden ser la causa de la mayor de la señalización de la víaactivada por Wnt. Estos resultados indican que en la transformación de lascélulas satélites, dependiente de la edad, juega un papel crítico la vía señaliza-dora Wnt.

Como se comentó anteriormente, el declinar del potencial regenerati-vo en hígado con la edad ha sido demostrado por experimentos de Nuria Sanz,en mi grupo, que fueron motivo de su Tesis Doctoral, en el proceso de regene-ración hepatocelular postnecrótica inducida por efecto de fármacos. Sobre labase de este declinar del potencial regenerativo hepático, el grupo de Conboyha observado que la menor proliferación de las células progenitoras hepáticas(el propio hepatocito), se debe a la formación de un complejo formado entre laproteína de unión a CCAAT (cEBP�) y el factor remodelador de la cromatinaBrm. Para examinar la influencia de los factores sistémicos sobre el hepatocito,estos autores realizaron el experimento de la parabiósis heterocrónica, antescitado, exponiendo ratones viejos a factores presentes en suero de ratonesjóvenes. También en este caso se elevó la proliferación de los hepatocitos y serestauró el complejo cEBP/Brm a los niveles presentes en ratones jóvenes.

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Estos resultados en hígado, y los anteriores en músculo esquelético indican queel declinar de la actividad proliferativa de las células progenitoras se modula porfactores sistémicos que cambian con la edad.

Los experimentos antes citados demuestran la existencia de factoresen suero capaces de modular las vías señalizadoras críticas para la activaciónde las células madre tisulares y que el medio ambiente sistémico de un animaljoven posee esos factores que son los que promueven la activación del poten-cial proliferativo de las células madre, mientras que el de los animales viejos alcarecer de ellos fracasa. Es importante identificar los factores que ejercen talinfluencia crítica sobre las células madre adultas específicas de los tejidos, yaque las células madre de animales viejos retienen su potencial proliferativo intrín-seco. Son los cambios en el medio ambiente sistémico del nicho en el que lascélulas madre residen, los que evitan o entorpecen la activación de esas célu-las para la renovación y regeneración tisular.

En los estudios anteriores se encuentran las bases de la MedicinaRegenerativa frente al envejecimiento. Las células madre (células satélite ohepatocitos) no han sufrido merma alguna en su capacidad proliferativa intrín-seca, es el ambiente que las rodea el que resulta afectado por el envejecimien-to, ya que se ha demostrado en un caso, que el suero carece de algún factornecesario para su activación, y en el otro, que se produce algún factor que lasmodifica. Encontrar esos factores en el medio ambiente sistémico es lo que setiene que conseguir para paliar los efectos adversos de la edad avanzada. Estaparte de la medicina se refiere a nuevas terapias para el reemplazo o restaura-ción de las células perdidas, lesionadas o envejecidas en el organismo, y ha deexplorar de qué manera se mantiene latente la actividad intrínseca de prolifera-ción celular de las células madre adultas específica de los tejidos

MicroRNA (miRNA), transducción de señales y Medicina PreventivaHasta la fecha se han investigado muy poco los acontecimientos

celulares de los sistemas biológicos regulados por acción de los miRNA, rela-cionados con el envejecimiento. Sin embargo, el estudio del control que ejercenlos miRNA en la senectud parece enormemente prometedor. Boehm y Slack(2005) han encontrado en el gusano C. elegans, que reduciendo la actividad delmiRNA lin-4 se disminuye la expectativa de vida y viceversa. Además, hademostrado también que lin-4 regula la vía señalizadora IGF (factor de creci-miento insulínico), vía esencial para determinar la expectativa de vida. Esteestudio proporciona una base para futuros trabajos encaminados al conoci-miento de los cambios en la expresión de otro micro RNA let-7, también rela-cionado con la senectud, ya que se ha demostrado que muchos miRNA pue-

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den ser esenciales para prevenir las enfermedades típicas del envejecimiento.Un ejemplo de tal propuesta ha sido ya realizado por Ibañez-Ventoso et al.(2006), quienes, de los 114 miRNA identificados alrededor de 50 muestrancambios de expresión (disminución) que se inician a partir de la mediana edad.Los objetivos de estos 50 miRNA incluyen la vía de la insulina, la determinaciónde la longevidad y la función muscular.

En una sociedad que está experimentando un acelerado incrementode la población envejecida, es de urgente necesidad dirigirse a los problemasdel envejecimiento con nuevas estrategias que traten de detectarlos y comba-tirlos en estado previos e incipientes para evitar los efectos de la vejez que vana ser causa del desarrollo de enfermedades. Se está intentando llamar la aten-ción respecto a que ya en la madurez comienzan a iniciarse síntomas relativosa la disminución de la salud celular, que puede implicar un cambio programáti-co universal o específico en el sistema del control de la señalización. Este decli-nar, en etapas previas a la senectud, aunque todavía sub-clínico y asintomáti-co, puede precipitar a un riesgo incrementado de enfermedades en el últimoperíodo de la vida. El control en los inicios del declinar celular, puede estargobernado por este grupo de especies moleculares, de reciente descubrimien-to, los miRNAs, pequeños RNA de unos 22 nucleótidos. Los miRNA por ellosmismos no codifican proteínas, pero regulan negativamente la expresión dedeterminados genes, bien degradando su mensaje o inhibiendo su traducciónpor unión a su región 3´no traducible (UTR). Así, la posible alteración de estosreguladores negativos de la expresión genética, en etapas previas a la edadavanzada, puede ser una llamada de atención a la alteración molecular en laseñalización celular individual, que en un momento ha de conducir a una ampliadisfunción tisular. Un reto para futuras investigaciones es identificar estosmiRNA con el objeto de desarrollar terapias para combatir los primeros signosde los efectos de la senectud, lo que supone una clase de medicina, la medici-na preventiva, que puede aminorar o retrasar el riesgo de enfermedades de lavejez. Esta medicina preventiva ha de añadir una mayor calidad de vida a lasenectud lo cual ha de tener gran repercusión a nivel social y económico.

Es un hecho frecuentemente ignorado, que la mayoría de los proble-mas dependientes de la edad tienen sus comienzos en la edad madura. Estoscomienzos se pueden detectar en células individuales o en pequeños gruposde células sin manifestaciones fenotípicas apreciables. Sin embargo, estos ini-cios funcionan a modo de semillas implantadas que se desarrollarán posterior-mente en la vejez. La medicina preventiva tiene que estudiar el envejecimientodesde un nuevo punto de vista tratando de resolver los problemas al principioy no al final. Los rápidos avances científicos en el campo del envejecimiento,como también los progresos recientes en la biología de las células madre, cica-

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trización de las heridas, regeneración hepática y muscular, defensa frente a lainfección, biología de los microRNA y los avances tecnológicos en genómica,proteómica nanotecnología etc, suponen un gran apoyo y muestran que coneste arsenal científico, los estudios sobre el envejecimiento pueden emplearestrategias de intervención y tomar medidas predictivas y preventivas, para evi-tar en lo posible aquellas terribles enfermedades degenerativas de la senectud.

ConclusionesEn el pasado siglo, la longevidad media de la población se ha eleva-

do de manera notable, merced a los avances en la salud pública, al disminuirlas enfermedades infecciosas, y proporcionar mejores tratamientos a las enfer-medades crónicas y a las enfermedades asociadas genéticamente. En Españael promedio de esperanza de vida se ha elevado desde los 58 hasta los 80años. En los últimos 30 años, muchos de estos logros se han conseguido retra-sando la mortalidad del cáncer y de las enfermedades del corazón, cerebro.Aunque se puede argüir que el incremento en la esperanza de vida y en lasenfermedades dependientes de la edad son asuntos separados, ya que lamayoría de individuos con 70 y más años disfrutan de una vida sana e inde-pendiente, los países desarrollados soportan todavía un alto costo debido a laselevadas necesidades de la población que sufre los trastornos del envejeci-miento. El futuro próximo nos ha de brindar nuevas formas de terapia regene-rativa y preventiva, que proporcionaran mayor calidad de vida en la poblaciónde edad avanzada. He dicho

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laudatio avelino:Maquetación 1 22/1/04 10:36 Página 56

LAVDATIORosa Mª. Martín Aranda

Profesora Titular de Universidad, UNED

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Avelino Corma Canós


Sr. Rector MagníficoAutoridades Académicas Estimados Profesores y AlumnosSeñoras y Señores:

La Junta de Gobierno de nuestra Universidad, atendiendo a la pro-puesta unánime del Departamento de Química Inorgánica y Química Técnica, yde la Facultad de Ciencias, ha tomado la acertada decisión de incorporar hoya nuestro Claustro, como Doctor Honoris Causa, al Profesor Avelino Corma,quien, actualmente es Profesor de Investigación y Director del Instituto deTecnología Química (ITQ), centro mixto del CSIC y de la Universidad Politécnicade Valencia.

Como discípula del Profesor Corma, es para mi un honor compareceren este acto ante tan dignísima representación de la UNED y de otrasUniversidades y Centros de Investigación con motivo de su investidura comoDoctor Honoris Causa, así como la de la Profesora María Cascales.

Soy consciente de que la responsabilidad es muy grande, pues sontantos y tan cualificados los méritos del Profesor Corma, que su enumeraciónalargaría demasiado este acto y, sin embargo, no quiero dejar ninguno en el tin-tero.

La breve semblanza de la que todos disponen refleja de manera muyresumida lo que es la carrera científica y la proyección internacional de AvelinoCorma. No obstante, de manera muy sucinta, al desglosar algunos aspectos desus aportaciones científicas, quiero hacer especial hincapié en su perfil huma-no, mucho más importante y trascendente, en mi opinión.

Avelino Corma, nació en Moncófar (Castellón) en 1951. EstudióQuímica en la Universidad de Valencia (1967-1973) y se doctoró en la

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Laudatio


Universidad Complutense de Madrid en 1976. Después de dos años de estu-dios en la Queen’s University en Canadá, entró como Investigador en el C.S.I.C.en 1979. En 1987 pasó a ser Profesor de Investigación del C.S.I.C. Desde 1990dirige el Instituto de Tecnología Química (ITQ), que él mismo creó.

Ocupa el puesto 13 entre los químicos más citados del mundo y esel español más citado en el área de los materiales. Ha publicado más de 600artículos en revistas internacionales, y ha escrito tres libros, varias revisiones ycapítulos de libros. Es coautor de más de 90 patentes, muchas de ellas enexplotación comercial.

Es miembro de la Real Academia de Ingeniería, de la Real Academiade Ciencias Exactas, Físicas y Naturales de España, de la Academia Europea,así como de la National Academy of Engineering (USA). Es Miembro delScientific Advisory Board del Max-Plank (Institut für Kohlenforschung)(Alemania), Miembro del Scientific Advisory Board de BP, Miembro del ScientificAdvisory Board de SASOL, Miembro del Advisory Board de revistas científicasinternacionales y es Consultor de BP, EXXONMOBIL, SHELL, RHODIA, ALBE-MARLE, SUMITOMO, SASOL, CEPSA, CONOCO-PHILLIPS.

Su trayectoria profesional está marcada por una gran cantidad depremios y reconocimientos. Ha recibido los premios Dupont en “NuevosMateriales”, el Premio Nacional de Tecnología “Leonardo Torres Quevedo”,Premio de Investigación Iberdrola de Química, Premios G. Ciapetta y Houdry dela North American Catalyst Society, Premio en Nuevas Tecnologías “Rey JaumeI”, Premio “François Gault” de la European Catalysis Society, Breck Award de laInternational Zeolite Association, Premio Nacional de Ciencia y Tecnología deMéxico, Alwin Mittasch Prize de DECHEMA, Premio Paul Sabatier de laSociedad Francesa de Química, Premio de la FISOCAT y Somorjai Award de laAmerican Chemical Society 2008. Fue investido “Doctor Honoris Causa” por laUniversidad de Utrecht en 2006 y ha recibido la Orden del Mérito Civil deEspaña en 2002. Además estuvo seleccionado como finalista en los PremioPríncipe de Asturias en su edición de 2007.

A finales de los años 80, y ya hace veinte años, cuando realizaba tra-bajos que habrían de conducir a mi Tesina en el Instituto de Química Orgánicadel CSIC, en Madrid, uno de los profesores del Instituto me comentó que elProfesor Avelino Corma del Instituto de Catálisis y Petroleoquímica, andababuscando un químico orgánico para abordar un tema de investigación nove-doso en el que se combinaría la Química Orgánica y la Química Inorgánica,teniendo como protagonista del estudio las llamadas “zeolitas básicas”. Deesta manera, visité su laboratorio y me sorprendió, en primer lugar, la facilidadcon la que transmitía las ideas y el entusiasmo con que lo hacía y, por otra parte,el interés que mostró en mi investigación de orgánica, la profundidad de sus

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preguntas y sus comentarios. Así comencé, meses más tarde, a trabajar bajosu dirección, en mi Tesis Doctoral que supuso lo que él mismo ha llamado pasa-do unos años, el inicio del “mestizaje de la Ciencia”. Este punto de partida haservido para que en los últimos años, la Química haya evolucionado hacia unmodelo multidisciplinar que ha llevado a la fusión de los campos clásicos de laQuímica Orgánica, Inorgánica, Analítica y Teórica. Y por otra parte, ha fomenta-do el desarrollo de las interfases entre la Química y otras áreas científicas comola Física, la Biología, la Medicina y la Ciencia de Materiales.

Como buen valenciano y considerando la riqueza cultural y artísticaque esta tierra ha dado a lo largo de los años en todos los campos del saber,basta nombrar sólo a algunos como San Vicente Ferrer, Sorolla, Blasco Ibáñez,o más recientemente el arquitecto Santiago Calatrava, casualmente nacido elmismo año que Avelino, parece que la figura de Avelino Corma como químico,viene a aumentar el listado de personalidades valencianas distinguidas.

Cuando me incorporé a su laboratorio de investigación en Madrid, suobjetivo principal era devolver a esta tierra todo lo que le había dado y en sumente rondaba la idea de fundar un Instituto de investigación en Valencia.

Así, trabajamos unos años en Madrid, en donde, de forma imparabley con fuerte presión por parte de Avelino, fuimos avanzando en el desarrollo denuevos catalizadores y nuevos procesos catalíticos estudiando la cinética decada proceso. Como él nos decía a los más de trece becarios a los que dirigíasimultáneamente, pareciendo que tú eras el único, “lo que pretendemos hacercon las zeolitas es mejorar la selectividad de los procesos químicos”. Hoy endía, el mundo de las zeolitas ha adquirido tal magnitud que igual se usan para“obtener por cada barril de petróleo más gasolina”, que para “alojar fármacosque se liberan de forma controlada en el cuerpo humano”. Se emplean en laquímica pesada, en las industrias del petróleo y del gas y, además, en la“Química Fina”, con un notable papel en la industria farmacéutica.

De los años de Madrid recuerdo algunas de sus frases que repetía sincesar: “Rosa, sigue, que tu puedes”…y esto me hace recordar la frase deFrancisco Umbral que dice “el talento, en buena medida, es cuestión de insis-tencia” o el exagerado sentido común que él intentaba transmitirnos para llevara cabo el diseño de nuestros experimentos, cuando nos decía aquello deUnamuno ”Hay gentes tan llenas de sentido común que no les queda el máspequeño rincón para el sentido propio” o la famosa frase de Oliver W. Holmesen la que se dice “la Ciencia es un magnífico mobiliario para el piso superior deun hombre, siempre y cuando su sentido común esté en la planta baja”.

Además de éste sentido común, entusiasmo y perseverancia, tambiénse me ha quedado marcado, de la fuerte personalidad científica de Avelino, sucapacidad de innovación, pues todo cuanto era nuevo, inmediatamente lo paten-

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taba y, en la mayoría de las ocasiones, encontraba la empresa para explotarlo. Esentonces cuando viene a mi memoria aquella frase de Einstein “Si buscas resul-tados distintos, no hagas siempre lo mismo”, que perfectamente describe laforma de trabajar de Avelino y es la forma de trabajar que a todos nos enseñó.

Avelino no era, ni es una, persona fácil de encontrar, igual estaba enMéxico en un congreso, que en Sudáfrica, asesorando a una compañía petro-lera, o en Holanda. En aquellos años, sin correo electrónico, antes de irse a unode sus viajes, nos dejaba bien marcados los trabajos que debíamos hacerdurante su ausencia. A su regreso, todos teníamos que rendir cuen-tas…Recuerdo una vez que regresó antes y sin previo aviso, nos pilló a todospor sorpresa…

Exigía mucho, pero era el primero en dar ejemplo y lo más frecuentede todas las tardes era ver, en la puerta del laboratorio, a su esposa Brisa, espe-rándole pacientemente, mientras paseaba a su hija en el cochecito.

Cuando en 1990 nos trasladamos a Valencia, al recientemente funda-do ITQ, la situación era muy alentadora, pero bastante precaria, pues empezóen un aparcamiento de la Universidad, al que pusieron paredes con 3 laborato-rios y unos pocos investigadores. El ITQ partió de cero, de la mano de AvelinoCorma, y se ha convertido, desde entonces, en uno de los centros de referen-cia en su campo, la Catálisis. Recuerdo que el entonces Rector de aquellaUniversidad, en el acto de inauguración del ITQ dijo: “Hoy Inauguramos unInstituto dentro de una Universidad, pero conozco al Profesor Corma y prontoseremos una Universidad dentro de un Instituto”. Hoy cuenta con un edificioentero para él, más de cien personas, y la mayor parte del presupuesto quemaneja proviene de su propia facturación. Así, el ITQ investiga, busca aplicacio-nes, patenta, publica y luego busca el aprovechamiento industrial.

Más de una vez ha confesado que “ha sentido la tentación de ir a tra-bajar en una compañía y participar desde la investigación a la producción”. Yque siempre, al final, “le puede la Ciencia”, pero luego añade…” Y porque estoes mi empresa”. Yo me había propuesto, con mi equipo, hacer un Centro deInvestigación para demostrar que el concepto de trabajo colaborativo no sóloes posible, sino que es mejor, y con el dinero que ganamos podemos tenernuestra propia política de investigación”.

Desarrolla catalizadores para procesos de Química Fina, fármacos,aditivos alimentarios, perfumes y trabaja en el terreno de la energía, pero por loque su nombre suena por los despachos de las principales compañías petrole-ras es la que ha dado lugar a una larga lista de zeolitas, las nanoestructuradasque actúan como catalizadores.

Continuando con las evocaciones, es obligada la referencia a nuestraparticipación en congresos Nacionales e Internacionales. Al principio en su

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compañía y sin él cuando íbamos avanzando en nuestra formación. Avelinosiempre ha invertido en la completa formación de sus alumnos en todas susetapas, desde el diseño del experimento hasta la presentación de los resulta-dos ante la Comunidad Científica. Su fuerte personalidad y confianza en símismo y en su trabajo, era el mejor seguro del que sus alumnos podíamos dis-poner en los congresos. De hecho, decir que trabajabas con Corma, te ibaabriendo puertas…

En los congresos trabajábamos duro. Era el momento de establecercontactos, futuras colaboraciones y conocer otros grupos. Todo el que ha par-ticipado con Avelino en un congreso sabe muy bien que su capacidad decomunicación es impresionante.

A esto hay que añadir el empeño en colaborar con otros grupos einvestigadores de cualquier país. En el laboratorio siempre había algún alumnoo investigador extranjero. De Chequia, Francia, Holanda, Polonia, México,Cuba, Argentina, Japón…De modo que los que allí estábamos adquirimos unaformación multicultural muy enriquecedora para nuestro futuro. De hecho,muchos de nosotros aún conservamos amistad y lazos de trabajo con aquellosque nos visitaban. Además, ha mantenido y mantiene contactos con muchasUniversidades y Centros de Investigación españoles.

Razones de tiempo me impiden extenderme para detallar la figurahumana y los méritos científicos y pedagógicos del Profesor Corma. Pero he deresaltar que todas las personas interesadas en el estudio de la Catálisis, a nivelmundial, tenemos una deuda permanente con él.

Hoy esta Universidad se honra con la presencia del Profesor Corma.Pero sería muy injusto por mi parte omitir una última referencia a Brisa, su espo-sa, también profesora de Universidad, a quien también hay que atribuir parte delos logros científicos y humanos de Avelino.

Debo poner punto final a estas palabras haciendo uso de una de lasfrases que Avelino continuamente nos recordaba, usando un vocablo valencia-no “Hay que ser Capdavanter”, es decir vanguardista en la vida y en la Ciencia.

Reitero mi satisfacción por haber podido participar en este acto y soli-cito a nuestro Sr. Rector Magnífico de la UNED la concesión del DoctoradoHonoris Causa en Ciencias para el Profesor Avelino Corma, con la certeza deque nuestra Universidad se enriquece al incorporar a tan ilustre científico a suClaustro de profesores.

Muchas gracias.

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Discurso del profesor

Avelino Corma Canóscon motivo de su investidura como

Doctor Honoris Causa en Ciencias, por la UNED

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Señor Rector Magnifico de la Universidad Nacional de Educación a Distancia, Queridos Compañeros, Señoras y Señores.

La Universidad Nacional de Educación a Distancia, a propuesta de suFacultad de Ciencias me acoge hoy en su claustro como Doctor HonorisCausa. Mis primeras palabras son de agradecimiento no sólo por el honor queme hacen sino sobre todo por el afecto que me demuestran al aceptarme comouno de los suyos. Quiero también señalar que los elogios expresados por laProfesora Rosa María Martín Aranda son más fruto de su afecto y generosidadque de mis merecimientos. Muchas gracias Rosa por tu amistad y por haberguardado tantos y tan buenos recuerdos.

Un análisis temporal me enseña que a pesar de todas las posiblesplanificaciones, la casualidad ha desempeñado un papel muy importante en mivida. Todo empezó cuando mi destino como agricultor cambió por la visión defuturo de unos padres que decidieron sacrificar su juventud para que yo tuvie-se la oportunidad de estudiar. En la universidad y durante la realización de loque entonces se denominaba tesina, sentí la excitación del descubrimiento quelleva consigo la investigación y deseaba fervientemente continuar con esta acti-vidad. De nuevo la casualidad dirigió, mi destino a través del Director delDepartamento de Química Física el Prof. Mateo Díaz Peña, quien observandomi pasión por la investigación, me envió a Madrid, al Instituto de Química FísicaRocasolano, con una carta dirigida a su Director. Madrid, y la visita al InstitutoRocasolano me hizo ver claramente que era en esta ciudad y en el CSIC endonde podría dedicarme plenamente a la investigación. Así fue como comencéla Tesis Doctoral en el Instituto de Catálisis y Petroleoquímica. Puedo decir quedisfruté con el trabajo en un periodo de la vida en el que todos los temas meparecían interesantes y apasionantes. Al finalizar la tesis y deseando conocerotras formas de investigar me trasladé al departamento de Ingeniería Química

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de la Queen´s University en Canadá. Allí aprendí, sobre todo, a ser más riguro-so en mis planteamientos y en el análisis de resultados, alcanzando un equili-brio entre la pasión mediterránea y la racionalidad y pragmatismo anglosajón.

Somos muchos los que consideramos que la realización de estudiospostdoctorales en centros extranjeros de excelencia es una asignatura obliga-da para todo aquel que desee dedicarse a la investigación. En Canadá recibíofertas de trabajo de Universidades y empresas, pero consideré que debíaregresar a España e intentar desarrollar aquí lo que había aprendido. Sentía queestaba en deuda con el país que me había concedido las becas para estudiare investigar.

El regreso al Instituto de Catálisis en Madrid represento un “shock” yun desafío. La comparación con Canadá, en lo que a medios materiales serefiere, resultaba muy desfavorable, lo que provocó en mi una reacción de supe-ración y un mayor desarrollo del ingenio. Debo confesar que en determinadosmomentos tenía la sensación de estar nadando a contracorriente. Sin embar-go, la calidad e interés que mostraban mis estudiantes y colaboradores hacíanque me considerase un ser privilegiado sin derecho al desaliento. Fue en elperiodo 1978-1990, estando en Madrid, en el que me fui forjando como inves-tigador al comprender que en realidad lo que en un principio consideraba comoproblemas eran oportunidades que se me presentan. En este tiempo aprendíque cuando soplaban vientos contrarios no debía quejarme ni esperar a queamainasen sino que debía adecuar las velas para seguir avanzando.

La creación del Instituto de Tecnología Química de Valencia (ITQ) en1990 representó un desafío por las condiciones de precariedad económica y demedios con los que comenzamos. Afortunadamente éramos varios, y casitodos están hoy aquí presentes, los que queríamos vivir esta nueva aventura.Habíamos quemado las antiguas naves al llegar a Valencia, y sólo disponíamosde nuestro afán de superación para recorrer la siguiente etapa. Así que denuevo ajustamos las velas y aun sin saber a ciencia cierta donde estaba nues-tra Ítaca, seguimos adelante impulsados por la ilusión y juventud.

Ha sido en el ITQ donde he desarrollado la mayor parte de mi laborinvestigadora en el campo de la catálisis y en temas relacionados con la ener-gía y la sostenibilidad, temas que preocupan y de alguna manera determinaránel futuro de nuestra sociedad. La contribución de la catálisis a la solución deproblemas energéticos y de sostenibilidad se deduce fácilmente de la propiadefinición y de las funciones que puede realizar un catalizador. Así, se entiendepor catalizador, un material que aumenta la velocidad de la reacción química yla dirige hacia la formación del producto deseado, evitando la formación deotros productos de reacción no deseados. Un catalizador será tanto más selec-tivo cuanto menor sea la formación de subproductos de reacción. Vemos pues

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que la catálisis incide directamente en el campo de la energía y la sostenibilidadantes señalada si consideramos que cuanto mayor sea la velocidad y selectivi-dad del proceso químico, menor será el consumo energético, mayor el aprove-chamiento de las materias primas y menor la producción de residuos. Dicho deotra manera el desarrollo de catalizadores selectivos y compatibles con elmedio ambiente permitirán:

a) REDUCIR el consumo de reactivos y el consumo energético.

b) REEMPLAZAR materiales y procesos peligrosos, o ineficientes y buscaralternativas a reactivos no sostenibles.

c) RECICLAR Y REUTILIZAR y si esto no es posible, conseguir, al menos, laELIMINACIÓN ECOLÓGICA de los subproductos.

Para preparar catalizadores selectivos necesitamos materiales quesean capaces de reconocer a las moléculas de reactivo por su tamaño y forma,de la misma manera en la que los catalizadores que denominamos enzimasreconocen a los reactivos y llevan a cabo las reacciones químicas en los seresvivos. Así pues, si analizamos las características de los enzimas como cataliza-dores observamos que están constituidos por un átomo central, unido a molé-culas orgánicas que modulan sus propiedades electrónicas, y que conformanlo que podríamos denominar el centro catalíticamente activo. Este centro acti-vo, está rodeado por proteínas que tienen como misión seleccionar y dirigir alas moléculas que interaccionan con el grupo activo. En otras palabras, los enzi-mas están formados por centros activos que son todos iguales, están aisladosy son capaces en su conjunto de reconocer a las moléculas de reactivo, selec-cionando el camino de reacción que minimiza la energía necesaria para que seproduzca la reacción química. Este modelo natural de catalizador nos ha inspi-rado para el diseño de catalizadores sólidos con centros activos bien definidosy selectivos, para lo que nos hemos basado en materiales cristalinos nanopo-rosos denominados zeolitas, o de manera más general zeotipos. Estos materia-les, por el hecho de ser cristalinos, tendrán una estructura tridimensional regu-lar en la que poder introducir los centros catalíticos iguales y aislados. Por otraparte, siendo nanoporosos permitirán seleccionar las moléculas de reactivo y elestado de transición, siempre que seamos capaces de diseñar y sintetizar losmateriales con el diámetro y la forma de poro adecuada para que se adaptenal tamaño y geometría de las moléculas que deben reaccionar.

El diseño y la síntesis de nuevas estructuras cristalinas y nanoporosascon dimensiones y topologías de poro nunca conseguidas previamente, noshan permitido obtener catalizadores activos y selectivos que han encontradoaplicación en campos tales como el refino del petróleo, química de base y quí-mica fina. A través de la síntesis de zeolitas con poros extragrandes ha sido

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posible transformar las fracciones más pesadas del petróleo en combustibleslíquidos consiguiendo un mejor aprovechamiento de los recursos basados enhidrocarburos fósiles. Este aprovechamiento se traduce en una disminución delas emisiones de CO2 y en una oportunidad temporal mayor para el desarrollode fuentes de energía renovables y definitivas como pueden ser la solar y sobretodo la de fusión.

Dentro del tema energético estamos trabajando en la conversióncatalítica de la biomasa, no utilizable para alimentación, en combustibles líqui-dos y en productos químicos. Hemos desarrollado procesos de pirólisis catáli-tica e hidrotratamiento para la producción de biofuels, así como procesos quí-micos que permiten la conversión de la celulosa en surfactantes naturales bio-degradables, disolventes especiales y prepolímeros naturales. Este es uncampo de investigación que consideramos de interés dada la posibilidad depreparar catalizadores polifuncionales que permiten realizar varias reaccionesconsecutivas en una sola etapa de producción. Si esto se consigue en la trans-formación de la biomasa, los procesos resultantes serán más viables económi-camente.

Dentro del campo de la sostenibilidad y en lo que se denomina quí-mica verde, el desarrollo de nuevos catalizadores sólidos nos ha permitido sus-tituir procesos industriales que utilizaban catalizadores o reactivos no compati-bles con el medio ambiente, tales como ácido clorhídrico o sulfúrico o los peli-grosos perácidos orgánicos, por nuevos procesos industriales que utilizan cata-lizadores ácidos sólidos y agua oxigenada en lugar de perácidos orgánicos.

Es precisamente en este campo relacionado con la química sosteni-ble o química verde en el que el Departamento de Química Inorgánica y QuímicaTécnica de la UNED trabaja con éxito. Sus investigaciones en el desarrollo deprocesos químicos sostenibles para la elaboración de productos de alto valorañadido son originales y han abierto nuevas direcciones en la utilización desonocatálisis y microrreactores de membrana.

En nuestro caso el nivel de control conseguido en el diseño del diá-metro y la forma de poro, nos ha permitido en los últimos años extender las apli-caciones de estos materiales a otros campos de la ciencia. Hemos preparadoconductores poliméricos incluidos en los poros de las zeolitas que resultan sermas estables que cuando no están incluidos. En el campo de la biomedicina lasíntesis de materiales estructurados con paredes formadas por moléculas orgá-nicas e inorgánicas, nos ha permitido desarrollar emisores para la liberacióncontrolada de fármacos. Estas estructuras formadas por moléculas orgánicas einorgánicas ocluyen en su interior los principios activos y responden a una señalquímica de las células tumorales abriendo la estructura envolvente y liberandodichos principios activos en la zona afectada.

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No quiero terminar mi intervención sin transmitir un mensaje de espe-ranza y animo a los jóvenes investigadores, y a aquellos todavía más jóvenesque se sientan atraídos por la investigación. Estamos viviendo tiempos mejorespara la investigación en España y necesitamos muchos más investigadores.Tengo que deciros que a pesar de los años transcurridos sigo teniendo lamisma pasión por la investigación que cuando empecé, y considero como partede mi trabajo transmitiros esta pasión, pues no veo a mis estudiantes comorecipientes medio llenos que hay que ayudar a llenar de conocimientos, sinocomo potenciales antorchas que hay que encender. Comparto plenamente laspalabras del poeta y filosofo Khalil Gibran quien en su obra “La voz del Maestro”nos dice: “Nadie puede revelarnos más de lo que reposa ya dormido a mediasen la aurora de nuestro conocimiento. El maestro que camina en medio de susdiscípulos, no les da su sabiduría, sino más bien, su fé y su aprecio. Si él essabio verdadero, no os pedirá que entréis en la casa de su sabiduría, sino queos conducirá más bien, hasta el umbral de vuestro propio espíritu...porque lavisión de un hombre no presta sus alas a otro hombre”.

Señor Rector, distinguidos colegas, Señoras y Señores. Recibo estereconocimiento en nombre de todos los que han hecho posible que esté hoyaquí entre ustedes: Mis padres que me dieron la primera oportunidad, los cole-gas y maestros con los que he aprendido y desarrollado mi trabajo de investi-gación, los amigos, y sobre todo mi esposa-compañera y mi hija que con suamor y apoyo me han mantenido en el mundo real. Finalmente gracias a todoslos presentes por compartir conmigo estos momentos.

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LAVDATIO Y DISCURSO PROFESORA DRA. Dª. MARÍA …servicios.laverdad.es/servicios/textos/discurso-maria-cascales.pdf · laudatio sto tomas:Maquetación 1 22/1/04 10:28 Página 10