Paola Rottoli

Coordinatore gruppo Malattie Rare dell’Apparato Respiratorio

Dir UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Università degli Studi di Siena

Le Malattie Respiratorie Rare

Pisa, 28 febbraio 2011

CHI siamo UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese

• La nostra esperienza sulle malattie rare polmonari di cui fanno parte le interstiziopatie polmonari, è iniziata da circa 30 anni e dal 2000 abbiamo avuto il riconoscimento della Regione come Centro di Riferimento Regionale per la Sarcoidosi ed altre Interstiziopatie Polmonari,

• pertanto seguiamo una numerosa casistica proveniente sia dalla Toscana che da extraRegione,

• partecipiamo ai trials clinici internazionali (approvati da EMA e FDA) sulle nuove terapie di queste malattie

• Abbiamo un ruolo di primo piano, come responsabili della parte pneumologica , nel programma trapianto di polmone della AOUS insieme ai Chirurghi Toracici dal 2001

• Svolgiamo attività di ricerca .• Coordinatore gruppo Malattie Rare dell’Apparato Respiratorio dal

Settembre 2010

In rosso le malattie rare riconosciute dalla Regione Toscana nel 2009

Nome malattia Numero di schede

BEHÇET MALATTIA DI 1

CARENZA CONGENITA DI ALFA1 ANTITRIPSINA 3

CHURG-STRAUSS SINDROME DI 4

CONNETTIVITE MISTA 1

CONNETTIVITI INDIFFERENZIATE 7

CUTIS LAXA 1

DERMATOMIOSITE 1

DISCINESIE CILIARI PRIMARIE (ESCLUSO: S. KARTAGENER COD. TN0950 1

EATON-LAMBERT SINDROME DI 1

GRANULOMATOSI DI WEGENER 4

IPERTENSIONE POLMONARE ARTERIOSA IDIOPATICA 4

ISTIOCITOSI CRONICHE 9

ISTIOCITOSI X 2

KARTAGENER SINDROME DI 1

LINFOANGIOLEIOMIOMATOSI 6

MALATTIA DA ACCUMULO 1

MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI PRIMITIVE (LIMITATAMENTE ALL'ALVEOLITE FIBROSANTE) 134

NEUROFIBROMATOSI 1

POLIMIOSITE 1

SCLEROSI SISTEMICA 6

SCLEROSI TUBEROSA 1

Patologie inserite nel Registro TMR dalla UOC di Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare (ex Pneumologia Universitaria) della AOU di Siena

al 24/02/2011

Ruoli della Pneumologia Universitaria di Siena nel RTMR

Malattia Cod.Esenz. Ruoli

BEHÇET MALATTIA DI RC0210 CONTROLLO CORRELATO;DIAGNOSI CLINICA;FOLLOW-UP;TERAPIA

CARENZA CONGENITA DI ALFA1 ANTITRIPSINA RC0200 CERTIFICAZIONE PER ESENZIONE;CONTROLLO;DIAGNOSI;TERAPIA

CHURG-STRAUSS SINDROME DI RG0050 CERTIFICAZIONE PER ESENZIONE;CONTROLLO;DIAGNOSI;TERAPIA

CONNETTIVITE MISTA RM0030 CONTROLLO CORRELATO

CONNETTIVITI INDIFFERENZIATE RMG010 CONTROLLO CORRELATO

CUTIS LAXA RN0500 CERTIFICAZIONE PER ESENZIONE;DIAGNOSI;FOLLOW-UP

DERMATOMIOSITE RM0010 CONTROLLO CORRELATO

DISCINESIE CILIARI PRIMARIE (ESCLUSO: S. KARTAGENER COD. TN0950 RNG110

EATON-LAMBERT SINDROME DI RF0190 CONTROLLO CORRELATO

GRANULOMATOSI DI WEGENER RG0070 CERTIFICAZIONE PER ESENZIONE;CONTROLLO;DIAGNOSI;TERAPIA

IPERTENSIONE POLMONARE ARTERIOSA IDIOPATICA RG0120 CERTIFICAZIONE PER ESENZIONE;DIAGNOSI;FOLLOW-UP;TERAPIA

ISTIOCITOSI CRONICHE RCG150 CONTROLLO CORRELATO;DIAGNOSI

ISTIOCITOSI X RCG150

KARTAGENER SINDROME DI RN0950 CERTIFICAZIONE PER ESENZIONE;DIAGNOSI;FOLLOW-UP

LINFOANGIOLEIOMIOMATOSI RB0060 CERTIFICAZIONE PER ESENZIONE;CONTROLLO;DIAGNOSI;TERAPIA

MALATTIA DA ACCUMULO EXTRA D.M. NON ESENTE

MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI PRIMITIVE (LIMITATAMENTE ALL'ALVEOLITE FIBROSANTE) RHG010 CERTIFICAZIONE PER ESENZIONE;DIAGNOSI;FOLLOW-UP;TERAPIA

NEUROFIBROMATOSI RBG010 CONTROLLO

POLIMIOSITE RM0020

SCLEROSI SISTEMICA RM0120

SCLEROSI TUBEROSA RN0750 CONTROLLO CORRELATO

Malattie appartenenti al gruppo “Malattie Apparato Respiratorio”

Malattia   Gruppo

MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI PRIMITIVE (LIMITATAMENTE ALL'ALVEOLITE FIBROSANTE MALATTIE APPARATO RESPIRATORIO

EMOSIDEROSI POLMONARE IDIOPATICA MALATTIE APPARATO RESPIRATORIO

ONDINE, SINDROME DI MALATTIE APPARATO RESPIRATORIO

Le Interstiziopatie Polmonari sono un numeroso (alcune centinaia) ed eterogeneo gruppo di malattie che colpiscono l’interstizio del polmone.

Comprendono molte malattie rare, da causa conosciuta come il polmone del contadino e sconosciuta come la sarcoidosi e la fibrosi polmonare idiopatica.

Sono caratterizzate da una evoluzione più o meno rapida verso lo sviluppo di fibrosi polmonare che condiziona fortemente la prognosi.

Nelle forme avanzate i pazienti presentano grave insufficienza respiratoria che richiede ossigenoterapia continua.

Interstiziopatie PolmonariInterstiziopatie Polmonari

MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI / FIBROSI

POLMONARE

MALATTIE DEL COLLAGENE VASCOLARE E DEL CONNETTIVO DA INALANTI•Occupazionali (polveri organiche ed inorganiche) •Origine ambientale (anche ambiente domestico) •Gas, fumi, vapori, aerosol•Hobbies, allevamento uccelli, animali domesticiALCUNE ENTITA’ SPECIFICHE•Bronchiolite obliterante (con o senza polmonite in fase organizzativa) •Polmonite eosinofilica•Da causa iatrogena (farmaci, radiazioni) •Linfangioleiomiomatosi •Bronchiolite respiratoria•Proteinosi alveolare •Malattia venocclusiva•Linfanguti carcinomatosa•Emosiderosi polmonare idiopatica

CAUSE EREDITARIE•Familiari (FPI, sarcoidosi)•Sclerosi tuberosa•Sindrome di Hermansky-Pudlak •Neurofibromatosi•Malattie da accumolo •Ipercalcemia ipercalciuria

MALATTIE GRANULOMATOSE•Da causa sconosciuta (sarcoidosi, PLCH, ecc)•Da causa note (polmoniti da ipersensibilità, da inalanti e farmaci, ecc)

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)

Polmoniti InterstizialiIdiopatiche (IIP)

Ipertensione polmonare

L’Ipertensione polmonare (IP) può

complicare l’evoluzione di numerose

interstiziopatie polmonari in fase avanzata e

si associa ad una prognosi peggiore.

Patologie in cui si verifica più frequentemente:

Fibrosi polmonare idiopatica, Interstiziopatie

Polmonari associate a Connettiviti, Sarcoidosi e Istiocitosi a

cellule di Langerhans.

L’etiologia dell’IP in queste forme è multifattoriale.

Per ogni Interstiziopatia polmonare sono stati messi a punto dei percorsi che prevedono gli esami necessari per arrivare rapidamente alla diagnosi

Ambulatori per esterni

Day Service

Day Hospital

Reparto di degenza

Laboratorio di Fisiopatologia Respiratoria

Unità di Broncoscopia (Biopsie e BAL)

Laboratorio di Allergologia e Immunologia Respiratoria (dosaggio biomarkers, tipizzazione Linfocitaria, processazione lavaggio broncoalveolare (BAL), esami diagnostici specifici)

DAI: Dipartimento di Medicina Clinica ad Indirizzo Specialistico (Prof R Nuti) UO Pneumologia Universitaria

(Prof P. Rottoli)Centro di Riferimento Regionale per la Sarcoidosi ed altre

Interstiziopatie Polmonari (Prof P Rottoli)

Percorsi Diagnostici e di Follow-up

0

10

20

30

4039,6

3129,4

U.O.C. Pneumologia Universitaria Provenienza Pazienti Interstiziopatie Polmonari

Totale Pazienti anno 2007 n° 450Totali Pazienti ad Ottobre 2009 n° 680

Area Vasta Sud-Est Toscana

Atre UU.SS.LL. Toscana

Extra Regione Toscana

AOU Senese - DAI di Medicina Specialistica AOU Senese - DAI di Medicina Specialistica UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare (ex Pneumologia Universitaria) UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare (ex Pneumologia Universitaria)

(Prof R Rottoli)(Prof R Rottoli)

Centro di Riferimento Regionale per la Sarcoidosi ed altre Centro di Riferimento Regionale per la Sarcoidosi ed altre Interstiziopatie Polmonari (Prof P RottoliInterstiziopatie Polmonari (Prof P Rottoli))

Interstiziopatie Polmonari Fibrosanti

• Sono evidenti sia la difficoltà della diagnosi, che richiede non solo la competenza del clinico, ma anche del radiologo (TC del torace ad alta risoluzione ) e del patologo ( biopsia polmonare) per un approccio multidisciplinare, che la assoluta necessità di una diagnosi precoce.

• Infatti molti pazienti iniziano tardi il procedimento diagnostico compromettendo così le già difficili scelte terapeutiche, data la scarsa o assente risposta alla terapia farmacologica.

• I trapianto di polmone risulta ad oggi l’unica procedura in grado di modificarne la prognosi.

• Vi è oggi particolare attenzione su queste malattie a livello internazionale per la loro gravità, che ha portato sia ad una intensa attività di ricerca che a numerosi trials clinici per lo studio di nuove terapie, data la scarsa/assente risposta alla terapia convenzionale.

REGIONE TOSCANA• Direzione Generale Diritto alla Salute e Politiche di Solidarietà• Settore Medicina predittiva-preventiva• Deliberazione Giunta regionale n. 139 del 25/02/2008 - allegato 6: “Progetto regionale

malattie rare”•  • Titolo del progetto:•  

• Malattie Rare dell’Apparato Respiratorio:_Percorsi diagnostico/terapeutici di alcune interstiziopatie polmonari ( alveolite fibrosante, emosiderosi polmonare idiopatica, linfangioleiomiomatosi)

•  • Azienda sanitaria: Azienda Ospedaliera Universitaria Senese•  • RESPONSABILE SCIENTIFICO DI PROGETTO•  • 1.1. Nome e Cognome__Prof. Paola Rottoli• 1.2. Qualifica _Direttore UOC Pneumologia Universitaria• 1.3. Indirizzo: _Policlinico Le Scotte – Viale Bracci

Alveolite Fibrosante o Fibrosi Alveolite Fibrosante o Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF)Polmonare Idiopatica (IPF)

•E’ caratterizzata da un quadro di fibrosi polmonare diffusa, una rapida progressione verso l’insufficienza respiratoria, mancata risposta alle terapie sinora applicate.•Mediana sopravvivenza: 2.5-3.5 anni.•Attualmente in corso sperimentazioni internazionali con nuovi farmaci.•Solo il trapianto di polmone risulta in grado di modificarne la prognosi infausta.

LA IPF RICHIEDE UNA DIAGNOSI PRECOCE

• Il Progetto rappresenta una proposta di collaborazione strutturata fra gli Pneumologi Toscani relativamente alle interstiziopatie polmonari rare.

• Si propone pertanto la messa a punto e condivisione di percorsi diagnostico/terapeutici per alcune interstiziopatie polmonari: l’alveolite fibrosante, l’emosiderosi polmonare idiopatica, la linfangioleiomiomatosi che sono state inserite fra le malattie rare con il DRG90 del 9/2/2009.

• Il presente progetto potrebbe pertanto portare un contributo ad un più preciso inquadramento diagnostico di queste malattie da inserire nel Registro Toscano delle Malattie Rare.

PROGETTO MALATTIE RARE del POLMONE

• . OBIETTIVI• a) istituire una rete Toscana che coinvolga in particolare gli pneumologi,

per implementare la diagnosi ed il follow up di alcune malattie rare del polmone (interstiziopatie polmonari) mediante percorsi diagnostico/terapeutici condivisi

• b) fare informazione e formazione su queste gravi patologie dell’apparato respiratorio

• c) acquisire dati sulla prevalenza e sulla incidenza di queste forme in Toscana

• d) costruire una banca dati , utilizzabile anche per sviluppare progetti di ricerca (studio di biomarcatori con valore diagnostico/ prognostico) o protocolli terapeutici (impiego di nuovi farmaci o con diversa indicazione)

•  

• si effettueranno incontri informativi/formativi coinvolgendo i MMG e ad altri specialisti interessati all’argomento (pneumologi, internisti, immunologi, radiologi etc) . Verranno utilizzate le schede messe a punto per la raccolta dei dati relativi alle interstiziopatie polmonari e si procederà all’elaborazione dei dati e alla creazione di una banca dati .

• Costituisce elemento cruciale per il successo del progetto la figura di uno pneumologo qualificato appositamente reclutato, che sarà impegnato trasversalmente a supporto dei Centri per facilitare la condivisione del progetto e contribuirà così alla formazione e al funzionamento della rete, si occuperà della raccolta dei dati epidemiologici controllerà l’inserimento dati nel RTMR.

ARTICOLAZIONE DEL PROGETTO

• La prima fase sarà dedicata agli incontri fra le UO di Pneumologia delle tre Aziende Ospedaliere Universitarie Toscane e delle ASL Toscane per la messa a punto e condivisione dei percorsi assistenziali e della scheda per raccolta dati. Verrà fatta la ricognizione anche tramite le direzioni sanitarie delle strutture interessate che saranno invitate a partecipare.

• Nei mesi successivi il progetto diventerà operativo sul territorio : si effettueranno incontri informativi/formativi coinvolgendo i MMG e ad altri specialisti interessati all’argomento (pneumologi, internisti, immunologi, radiologi etc) .

• Verranno utilizzate le schede messe a punto per la raccolta dei dati relativi alle interstiziopatie polmonari, quindi si procederà all’elaborazione dei dati e alla creazione di una banca dati .

Risultati attesi I risultati attesi dall’espletamento del progetto sono di tipo organizzativo (a), clinico (b)

c) formativo d) epidemiologico f) utilizzabili per la ricerca:• Individuazione dei centri e creazione di una rete toscana per le interstiziopatie

polmonari rare con collegamenti informatizzat • Definizione dei percorsi assistenziali per le interstiziopatie polmonari con uniformità

nei criteri di diagnosi e terapia• Informazione/formazione sul territorio con sensibilizzazione sulle interstiziopatie

rare polmonari • Raccolta di dati epidemiologici sulla prevalenza e sulla incidenza di queste forme in

Toscana utili a livello regionale (RTMR) e nazionale, poichè non sono attualmente disponibili.

• f) Creazione di una banca dati utile anche per sviluppare progetti di ricerca ( ad esempio per lo studio di biomarcatori con valore diagnostico/ prognostico, settore nel quale la UOC proponente è già attiva) o nuovi protocolli terapeutici (impiego di farmaci off-label)

• L’applicazione di percorsi assistenziali concordati ed unificati sul territorio dovrebbe portare ad un miglioramento della qualità ed efficienza sul piano assistenziale con soddisfazione per i pazienti e vantaggi di tipo organizzativo per il Sistema Sanitario Regionale

•  

Linee di RicercaLinee di Ricerca

• Il decorso imprevedibile di queste malattie richiede l’identificazione di biomarkers utili per il monitoraggio clinico

• Pertanto ci siamo i proposti di individuare con varie metodiche nuovi marcatori delle interstiziopatie polmonari utili per la diagnosi e la prognosi o per indirizzare verso nuove terapie

Queste ricerche sono state oggetto di numerosi

studi da parte del nostro gruppo di ricerca (27 pubblicazioni su riviste internazionali con IF negli ultimi tre anni)

Trapianto polmonare singolo sinistro e pneumonectomia destra in paziente 34 anni affetta da LAM♀

Voltolini L, Luzzi L, Paladini P, Biagioli B, Rottoli P, Gotti G. Ann Thorac Surg. 2005 Dec;80(6):2349-51

Trapianto effettuato nel 2003

Insufficienza Respiratoria Acuta da Influenza H1N1 in Agosto 2009

superata con successo

TEAM TRAPIANTO DI POLMONE

AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SENESEAZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SENESE

Collaborazione con le Associazioni pazienti per dare speranza ai pazienti con malattie rare

La Linfangioleiomiomatosi (LAM)

• La Linfangioleiomiomatosi (LAM) è una interstiziopatia molto rara che interessa polmone e linfatici, si manifesta in donne in età fertile (esordio 41-43 anni) e si ritiene che gli ormoni sessuali femminili svolgano un ruolo centrale nella patogenesi e progressione della malattia. La malattia può manifestarsi in forma sporadica o nell’ambito di una malattia genetica nota come sclerosi tuberosa. Nella forma sporadica la LAM è una malattia rara (1-2 casi su un milione di abitanti) mentre la sclerosi tuberosa interessa 1 neonato su 6.000. Non esiste una terapia efficace per la LAM: gli antiestrogeni sono stati impiegati per anni con risultati incerti. Attualmente è in corso un trial per valutare l’efficacia dell’everolimus nella LAM associata ad angiomiolipomi renali, tuttavia ad oggi il trapianto polmonare è la sola terapia in grado di modificare la sopravvivenza e la qualità di vita di queste pazienti. Le linee guida internazionali su questa malattia rara sono uscite quest’anno (2010) quindi è utile che ne venga fatta adeguata diffusione.

La Discinesia Ciliare primitiva (PCDLa Discinesia Ciliare primitiva (PCD) ) è una patologia ereditaria, è una patologia ereditaria, clinicamente e morfologicamente clinicamente e morfologicamente eterogenea, dovuta ad alterazioni eterogenea, dovuta ad alterazioni delle cilia mobili delle cellule delle cilia mobili delle cellule epiteliali.epiteliali.

Il Il risultato delle alterazioni morfo-strutturali delle cilia risultato delle alterazioni morfo-strutturali delle cilia delle cellule della mucosa respiratoria è la perdita di delle cellule della mucosa respiratoria è la perdita di efficacia del movimento, a cui consegue una clearance efficacia del movimento, a cui consegue una clearance muco-ciliare difettiva.muco-ciliare difettiva.