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Le prion : données récentes sur la transmission et
principes généraux de prévention
P. Parneix*
* CCLIN SO Service - d'Hygiène Hospitalière - CHU de Bordeaux
Fondation BAGATELLE
Les vigilances
Talence - 6 décembre 2001
Les encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST)
une incubation longue,
une évolution constamment fatale,
des lésions spécifiques du système nerveux central.
Le prion
Pathologies
Chez l’Homme
Le KURU :
–Contamination par consommation des cerveaux des personnes décédées.
Le Syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker.
L'insomnie fatale familiale.
La maladie d'Alpers.
La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ).
Le prion
ESST
Historique
1920 - Creutzfeldt : Description du 1er cas.
1921 - Jakob : Description du 2ème cas.
1968 - Kirschbaum : Description des 150 cas recensés à cette date.
1985 - Premier cas lié à l'hormone de croissance (USA).
1986 - Apparition de l'encéphalopathie bovine spongiforme (GB).
Le prion
ESST
Chez l’Animal La scrapie (tremblante des ovins),
L'encéphalopathie du chat, du vison, du guépard,
"LA MALADIE DES VACHES FOLLES"
– Contamination par consommation de farine provenant de carcasses de moutons atteints de tremblante.
Le prion
ESST
Agent responsable Théorie du « Virino », 1970 :
particule infectieuse pouvant se répliquer activement ou passivement,
Facteur strictement protéique : les fractions infectieuses purifiées contiennent un seul
composant identifiable, il s’accumule en quantité proportionnel au risque
infectieux sans augmentation des ARN messagers, l’infectiosité est diminuée par les agents dénaturant les
protéines et pas ceux dégradant les acides nucléiques.
Le prion
ESST
Agent responsable
Le prion ou ATNC "small PROteinaceous INfectious particle"
Prusiner 1982
Protéine Prion (PrP) qui existe sous deux formes normale PrPc et anormale PrPsc,
PrPc : codé par un gène du chromosome 20,
rôle inconnu.
Le prion
ESST
Agent responsable
Le prion
ESST
PrP PrPsc
S. PrusinerPrix Nobel 1997
Agent responsable
PrPsc (protéine infectieuse) : résistante à la protéinase K,
différente seulement sur le plan structural de la PrPc,
"transmissible" : théorie des protéines chaperonnes.
Le prion
ESST
Agent responsable
Notion de barrière d’espèce : difficulté de transmission du prion d’une espèce à une
autre,
doses infectantes nécessaires très élevées : inoculation intracérébrale très efficace.
Notion de susceptibilité génétique : Homozygotie plus fréquente du codon 129 du gène
PrP, (Val/Val ou Met/Met),
100% de Met/Met pour la nMCJ.
Le prion
ESST
Tissus infectants
Catégorie I : Infectiosité importante Système nerveux central, oeil.
Catégorie II : Infectiosité moyenne Organes lymphopoiétiques, intestin...
Catégorie III : Infectiosité faible LCR, gros troncs nerveux, poumons, foie,
pancréas... Catégorie IV : Infectiosité non détectable
Muscles squelettiques, urines, fécès, salive...
Le prion
MCJ
Classification des tissus par niveau d’infectiosité
Catégorie 1 : Infectiosité de plus de 108 (DL50/g) Cerveau, moelle épinière.
Catégorie 2 : Infectiosité de plus de 105,5
Organes lymphopoiétiques, intestin... Catégorie 3 : Infectiosité de plus de 104
LCR, nerfs périphériques, hypophyse.. Catégorie 4 : Infectiosité de plus de 102,5
Poumons, foie, pancréas, thymus... Catégorie 5 : Infectiosité inférieure ou égale à 101
Sang, lait, muscles squelettiques... Catégorie 6 : Aucune infectiosité
Cheveux, tissus foetaux..
Le prion
MCJ
Formes de la maladie et transmission
Formes sporadiques (85-90%),
Formes familiales (5 à 10%),
Formes iatrogènes (< 5%).
Transmission inter-espèce.
Transmission inter-humaine (?) : (Brown, 1998) : couple atteint de MCJ à 7 ans
d ’intervalle, hasard = 2,1%.
Le prion
MCJ
Transmission iatrogène
Hormone de croissance, gonadotrophine.
Instruments de neurochirurgie.
Greffe de dure mère, de cornée, de tympan.
Le prion
MCJ
Transmission iatrogène - Cas mondiaux
Le prion
MCJ
Hormone de croissance Gonadotrophine
Instruments : - Neurochirurgie - EEG stéréotaxique
130 cas
4 cas2 cas
Greffes : - Cornée - dure mère
3 cas110 cas
Source OMS - 2000
Nombre de cas annuels probables ou certains de MCJ en France (1994-2001)
Le prion
MCJ
81
98
Sporadique
génétique
iatrogène
total
46
94
7
6
59
59
95
6
9
74
68
96
10
10
89
80
97
4
7
91
13
9
103
92
99
5
8
105
Incidence 0,98 1,23 1,48 1,38 1,72 1,75
Source InVS - 1er octobre 2001
84
00
5
9
99
50
01
3
4
59
1,65 -
Transmission par voie sanguine
Pour : – Reproductibilité expérimentale :
transmission de l’ESB à 1 mouton (sur 19 inoculés) par transfusion du sang d’un mouton en phase précoce d’incubation (Houston, 2000).
Contre :– Formes cliniques,
Classifications.
Le prion
MCJ
MCJ et risque professionnel
Le prion
MCJ
NeurochirurgiensAnatomopathologisteAutres médecins
Techniciens de laboratoireDentistes
InfirmièresAide-soignantes
2 cas1 cas3 cas
2 cas4 cas
9 cas3 cas
MCJ et risque professionnel : Enquête cas-témoins européenne (1993-1995)
Le prion
MCJ
Van Duijn et col, 1998
32 (8,1)
MCJN (%)
TémoinsN (%)
Personnels de santé
Autres professions
Total
365 (91,9)
397 (100)
35 (8,7)
180 (91,3)
404 (100)
RR = 0,92, NS
Épidémie d’ESB au Royaume-unis et en France
Le prion
ESB
446
2514
722814407
253593728035090
2443614562
81494393
32532301
1311640
4
1 1
43
126
1830
162233
1
10
100
1000
10000
100000
87 89 91 93 95 97 99 2001
ESB GB
ESB FR
Années
Nombre de cas
Cas de nMCJ au Royaume-unis et en France
Le prion
nMCJ
0
5
10
15
20
25
30
95 96 97 98 99 2000 2001
nMCJ GB
nMCJ FR
Années
Nombre de cas
Bilan et prospective Au 1er octobre 2001 :
98 cas en Grande-Bretagne (+ 8 cas suspects), 1 cas en Irlande, 4 cas en France.
Les projections : entre 63 cas et 136 000 en Grande-Bretagne
(2040), exposition française = 5% de celle Britannique (3
à 7 000 cas ?).
Le prion
nMCJ
Deux pathologies liées
L’agent causal est identique : quatre types de PrP différents en
western-blot (Collinge, 1996) : type 1 et 2 : MCJ sporadiques et
iatrogènes, type 3 : MCJ iatrogènes, type 4 : n MCJ et ESB.
Le prion
ESB et nMCJ
Deux pathologies liées Un lien chronologique troublant :
ESB en 1985 puis nMCJ en 1994 (compatible avec une incubation de type périphérique),
Une voie de transmission rationnelle : orale par ingestion de tissus hautement
infectieux contaminants les viandes, transmission orale de l’ESB prouvée par
expérimentation animale.
Le prion
ESB et nMCJ
Épidémie d’ESB au Royaume-Unis et en France
Le prion
ESB
446
2514
722814407
253593728035090
2443614562
81494393
32352301
1311640
4
1 1
43
126
1830
162233
1
10
100
1000
10000
100000
87 89 91 93 95 97 99 2001
ESB GB
ESB FR
Années
Nombre de cas
07/88 08/89
MCJ sporadique et risque chirurgical
Le prion
MCJ
Collins et col, 1999
153 (80,1)
MCJN (%)
TémoinsN (%)
Chirurgie
Pas de chirurgie
Total
38 (9,8)
191 (100)
530 (69,5)
233 (30,5)
763 (100)
RR = 1,71, p = 0,007
Quel risque ?
Risque lié au mauvais nettoyage : persistance de matière protéique sur les dents et
les articulations des instruments malgré un lavage par ultrasons (Dringer, 1998),
Arguments expérimentaux : transmission au hamster de l’agent de la scrapie
par des instruments d’odontologie contaminés (Ingrosso, 1999).
Le prion
MCJ et chirurgie
Le début de la sécurité sanitaire
Sang contaminé,
Hormone de croissance et Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ),
MCJ et risque chirurgical : la première pierre d’une culture de sécurité
sanitaire dans les établissements de santé,
Le prion
MCJ et risque nosocomial
Risques lié aux greffes
Fonction de 5 facteurs (D. Dormont) : nature de l'organe prélevé, stade de la maladie du donneur, processus de sélection des donneurs, nature de l'acte chirurgical de greffe, nature des procédés physiques ou chimiques
applicables au greffon.
Recommandations :
exclusion du don des sujets à risque.
Le prion
nMCJ
Le début de la sécurité sanitaire
Circulaire n° 45 du 12 juillet 1994 puis n° 100 du 11 décembre 1995,
Une révolution culturelle difficile : ciblage des patients à risque, traçabilité des actes, séquestration voire destruction du matériel, remise en cause de l’opportunité de certains actes
invasifs,
Un nouveau texte à venir...
Le prion
MCJ et risque nosocomial
Le début de la sécurité sanitaire
Circulaire n° 138 du 14 mars 2001 relative aux précautions à observer lors de soins en vue de réduire les risques de transmission d’agents transmissibles non conventionnels,
Circulaire n° 139 du 14 mars 2001 relative à la prise en charge des personnes atteintes d’encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles.
Le prion
MCJ et risque nosocomial
La nouvelle circulaire MCJ
une incitation, à performances égales, vers l’usage unique,
la prise en compte du nouveau variant,
des mesures plus strictes mais plus ciblées,
une évolution de l’usage des désinfectants,
une obligation de traçabilité,
des moyens alloués.
Le prion
MCJ et risque nosocomial
Niveau de risque des patients
Patient sans risque particulier : potentiellement à risque de nMCJ,
Patient à risque : traitement par hormone de croissance extractive, antécédents familiaux d’ESST, exploration neurochirurgicale (dure-mère) avant
1995,
Patient suspect ou atteint.
Le prion
Prévention du risque nosocomial
Niveau de risque des patients
Patient suspect ou atteint : présence, d'apparition récente et d'évolution progressive sans
rémission, d'au moins un signe clinique neurologique* associé à des troubles intellectuels** ou psychiatriques*** et après élimination de toute autre cause. Le diagnostic ne peut être confirmé que sur les résultats d’un examen neuropathologique.
* Myoclonies, troubles visuels, troubles cérébelleux, troubles pyramidaux, troubles extrapyramidaux, ataxie, chorée, dystonie, symptômes sensitifs douloureux persistants, épilepsie, mutisme akinétique.
** Ralentissement psychomoteur, démence. *** Dépression, anxiété, apathie, comportement de retrait, délire.
.
Le prion
Prévention du risque nosocomial
Niveau de risque des actes
Effraction ou contact prolongé avec un tissus à risque :
système nerveux central (hypophyse, dure-mère et LCR),
œil et nerf optique, formations lymphoïdes organisées : rate,
ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, plaques de Peyer et formations équivalentes du tube digestif.
Le prion
Prévention du risque nosocomial
Procédés d’inactivation des prions
Le prion
Prévention du risque nosocomial
Groupe I : procédés inefficaces : chaleur sèche*, éthanol*, formaldéhyde*,
glutaraldéhyde* eau bouillante, oxyde d’éthylène, peroxyde
d’hydrogène,
Groupe II : procédés d’efficacité partielle : acide peracétique, hypochlorite de sodium,
autoclavage à 121°C pendant 30 mn.
Procédés d’inactivation des prions
Le prion
Prévention du risque nosocomial
Groupe III : procédés d’efficacité importante: hypochlorite de sodium (6° Chl) pendant 1 heure (A), soude (1 M) pendant 1 heure (B), autoclavage à 134° C pendant 18 mn,
Groupe IV : procédés d’efficacité maximales : A ou B puis autoclavage à 134° C pendant 1 h,
Groupe V : Destruction
Traçabilité et sécurité sanitaire
Le prion
Prévention du risque nosocomial
Si cas avéré nécessité de : retrouver tous les actes invasifs au cours des 6 mois
précédents, de tracer à chaque fois les 5 premiers patients exposés
au même dispositifs, pas de conduite à tenir vis à vis du patient en l’état actuel
des connaissances.
Nécessité de séquestrer tout dispositif invasif utiliser chez un patient suspect :
destruction si atteint ou impossibilité d’infirmer le diagnostic de MCJ.
Conclusion
Le prion
MCJ
une pathologie encore mal connue,
une nécessité de prendre en compte le risque :
principe de précautions, sécurité sanitaire.
une opportunité d’amélioration des pratiques : réflexion sur la gestion des actes invasifs, organisation de la nosocomiovigilance.