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LE RESISTENZE AGLI ANTIBIOTICI: COSA DEVE SAPERE IL PEDIATRA

Susanna Esposito SC Clinica Pediatrica, Scuola di Specializzazione

in Pediatria, Università degli Studi di Perugia, Perugia

DI COSA PARLEREMO

• Faringotonsillite • Otite Media Acuta • Polmonite di comunità

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino

Università di Firenze

Un banale mal di gola

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino

Università di Firenze

Dutch College of General Practitioners

2001

2009

2001

2002

2008

1999

2008

2007

1999

2003

Scientific Society of Flemish GPs 1999

2009

Australia - New Zealand, 2009

Chiappini E, Regoli M, Bonsignori F, Sollai S, Parretti A, Galli L, de Martino M. Clin Ther 2011;33:48-58.

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino

Università di Firenze

ragioni per giustificare il trattamento antibiotico: USA

ACP/ASIM AAP IDSA AHA

abbreviare SI SI SI SI la malattia prevenire la MR SI SI SI SI

prevenire la GNF NO NO NO NO

prevenire SI SI SI SI le complicanze suppurative limitare la SI SI SI SI diffusione di SBEGA

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino

Università di Firenze

ragioni per giustificare il trattamento antibiotico: Europa e Canada

abbreviare SI SI SI SI NO NO SI la malattia

prevenire la MR NO NO SI SI NO NO SI

prevenire la GNFNO NO NO NO NO NO NO

prevenire NO NO NO NO NO NO SI le complicanze suppurative

limitare la NO SI SI SI SI SI SI diffusione di SBEGA

Belgio Nether Francia Finlandia UK Scozia Canada

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino

Università di Firenze

RACCOMANDAZIONE N° 1 Poiché i segni e sintomi di faringotonsillite streptococcica si sovrappongono in modo estensivo con altre cause infettive, si raccomanda di non formulare una diagnosi eziologica basata sui dati clinici (Livello della Prova I; Forza della Raccomandazione E)

Linee Guida per la Gestione della Faringotonsillite in Età Pediatrica coordinatori: Prof. Maurizio de Martino, Firenze Prof. Nicola Mansi, Napoli Prof. Nicola Principi, Milano Prof Agostino Serra, Catania

Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino

Università di Firenze

RACCOMANDAZIONE N°10 Un test rapido positivo può essere considerato diagnostico per infezione da SBEA in bambini con faringotonsillite acuta (III - A). RACCOMANDAZIONE N°11 Un test rapido positivo non permette di differenziare una faringotonsillite acuta da SBEA da una faringite da altra causa in un portatore di SBEA (III - A). RACCOMANDAZIONE N°12 Qualora il test rapido sia stato correttamente eseguito e risulti negativo, può essere ragionevolmente esclusa un’infezione da SBEA (IV-A ). RACCOMANDAZIONE N°13 Si raccomanda di utilizzare test rapidi di elevata e verificata sensibilità (VI-B).

USE OF ANTIBIOTICS

If antibiotic treatment is indicated– First choice: penicillin V, If penicillin V not available, amoxicillin (e.g.

children) (dose divided into two-three doses per day)

– Traditionally, a regimen of penicillin for 10 days wasrecommended to maximize eradication of bacteria

– In western countries, penicillin is prescribed primarily toshorten the course of sore throat and not to preventcomplications

If the aim of treatment is the acceleration of symptom reduction, a ten day course of penicillin is the most effective treatment for adult patients

with sore throat (A1)

BACTERIOLOGICAL FAILURE RATES OF PENICILLINS IN THE TREATMENT OF GABHS PHARYNGITIS REPORTED IN RECENT STUDIES

(from Pichichero et al. Hosp Pract 2000)

ANTIBIOTIC FAILURE RATES (%)Benzathine penicillin G 6-25

Penicillin G 10-30

Penicillin V 10-30Ampicillin-Amoxicillin 10-20

POSSIBLE REASONS FOR TREATMENT FAILURES OF PENICILLIN IN GABHS PHARYNGITIS

➢ POOR COMPLIANCE ➢RECURRENT EXPOSURE TO THE INFECTING

ORGANISM ➢COPATHOGEN COLONIZATION (INDIRECT

PATHOGENICITY) ➢ PENICILLIN TOLERANCE ➢ERADICATION OF PROTECTIVE NONPATHOGENIC

FLORA ➢SUPPRESSION OF NATURAL HOST IMMUNITY BY

EARLIER ANTIBIOTIC THERAPY ➢CARRIER STATE

CHARACTERISTICS OF ORAL CEPHALOSPORINS

MANY ORAL CAPHALOSPORINS: ❖ CAN OVERCOME THE PROBLEM OF THE

INDIRECT PATHOGENICITY BECAUSE THEY ARE BETA-LACTAMASE RESISTANT

❖ ARE NOT INVOLVED IN THE PROBLEM OF PENICILLIN TOLERANCE

❖ HAVE REDUCED ACTIVITY AGAINST PROTECTIVE NON PATHOGENIC FLORA

META-ANALYSIS OF PENICILLINS VS CEPHALOSPORINS IN GABHS PHARYNGITIS

(From Pichichero et al. Pediatr Infect Dis J 1993)

cephalosporins vs penicillin: p <0,05

CEPHALOSPORINS PENICILLINS

N° studies 19 19N° cases 1290 1169BACTERIOLOGIC FAILURE RATE 8 % 16 %

N° studies 12 12N° cases 926 865CLINICAL FAILURE RATE 5 % 11 %

BACTERIOLOGIC SUCCESS WITH CEFACLOR 5-DAY AT EACH VISIT

Day after enrollment

Cefaclor 5-day (%) No.=175

Amoxicillin 10-day (%) No.=173

Day 6-7 166 (94.8) 168 (97.1)

Day 11-15 155 (88.6) 164 (94.8)

Day 16-20 152 (86.8) 158 (91.3)

Day 28-35 150 (85.7) 155 (89.6)

Esposito S et al. Int J Antimicrob Agents 2002

QUALI ANTIBIOTICI DEVONO ESSERE IMPIEGATI, PER QUALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE E PER QUANTO TEMPO – I ?

• La terapia di scelta per la faringotonsillite streptococcica è rappresentata dalla penicillina V o, in mancanza di questa, dall’amoxicillina somministrata a 50 mg/kg/die in 2-3 dosi giornaliere per via orale per 10 giorni (I-A)

• In alternativa, può essere somministrata

penicillina benzatina al dosaggio di 600.000 UI se il bambino pesa meno di 30 kg o 1.200.000 UI se pesa ≥30 kg in unica dose per via intramuscolare (I-A)

QUALI ANTIBIOTICI DEVONO ESSERE IMPIEGATI, PER QUALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE E PER QUANTO TEMPO – II?

• Se pur non indicate di routine per il costo elevato e l’ampio spettro d’azione, le cefalosporine di 2° generazione (cefaclor 40-50 mg/kg/die in 2 dosi o cefuroxima axetil 20-30 mg/kg/die in 2 dosi; cefprozil 15-30 mg/kg in 2 dosi) per 5 giorni potrebbero essere utilizzate in caso di dubbia compliance al trattamento con amoxicillina per 10 giorni (I-B)

• In considerazione dell’elevata prevalenza di resistenza di Streptococcus pyogenes ai macrolidi, l’utilizzo di questa classe di farmaci va limitato ai soggetti con dimostrata allergia IgE-mediata ai β-lattamici, se possibile dopo aver dimostrato la sensibilità dello streptococco a questa classe di antibiotici (II-C)

Raccomandazione

Per fare diagnosi di OMA è necessario che ci sia il rilievo contemporaneo di tre riscontri clinici : • sintomatologia insorta acutamente • MT con segni evidenti di flogosi • presenza di essudato nella cassa timpanica

(livello I, forza A)

<2anniOMAbilaterale

≥2anniconOMAmonolaterale

conotorrea

senzaotorrea

Lancet 2006; 368:1429

McCormick DP, Pediatrics 2005

NONSEVERE ACUTE OTITIS MEDIA: A CLINICAL TRIAL COMPARING OUTCOMES OF WATCHFUL WAITING VERSUS IMMEDIATE ANTIBIOTIC TREATMENT

Combining all ages, the failure rate of the immediate ABX And WW groups were 5% (5/109) and 21% (21/100)

Age Diagnosis certain

Diagnosis uncertain

< 6 mo. Treat all with AB Treat all with AB6 – 24 mo. Treat all with AB • AB if severe illness

• Observe option if non severe

> 24 mo. • AB if severe illness • Observe option if non severe

• Observe option

AAP: new guidelines for the treatment of AOM - 2004 www.aap.org

DIAGNOSI CERTALATERALITA’ bilaterale monolaterale

SEVERITA’ SINTOMI

grave lieve grave lieve

Età < 6 m. AB AB AB AB

Età 6 – 24 m. AB AB AB AV

Età > 24 m. AB AV AV AV

2009 – LG italiana - OMA non complicata *

* NO OTORREA, NO RICORRENZA RECENTE, NO COMPLICANZE

AB = antibiotico immediato AV= possibile attesa vigile

No growth

Haemophilus influenzae

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

others

Moraxella catarrhalis

Isolates in 475 Italian children with acute otitis media [6 m - 12 a] Marchisio P et al. 8th International Symposium on Recent Advances in Otitis Media.

Fort Lauderdale; June 3–7, 2003

timpanocentesi [n: 145]

otorrea [n: 330]

28.3 %

22.8 %

14.5 %

2.7 %

2.7 %

3.4 %

25.6 %

13.6 %

32.7 %

20.9 %

3.3 %

1.2 %

5.1 %

23.0 %

S. pneumoniae Trend della resistenza alla penicillina ed ai macrolidi

in Italia dal 1997 al 2007

1997 2004

Schito G e coll., GIMMOC 1999 (Osservatorio Epidemiologico Italiano) Marchese A e coll., GIMMOC 2005 (Protekt Italia) Stefani S et al., JC 2008

H-LL-L

macrolidi

penicillina4,0

10,3

20,2

5,6

17,1

37,1

% R % R

9,0

22,4

2007% R

25,5

Trend della produzione di ß-lattamasi (%) in Italia dal 1997 al 2007

M. catarrhalis

H. influenzae

Nicoletti G e coll., GIMMOC 1999 (Osservatorio Epidemiologico Italiano) Stefani S et al., JC 2008

1997 2007

5,2 37,5

1997 2007

57,4 80,0

* Fattori di rischio: età < 3 anni, frequenza di day-care, fratelli in day-care, recente (< 1 mese) terapia antibiotica

Caratteristiche Episodio

Raccomandata Alternativa

Sintomi lievi No otorrea No ricorrenza No fattori R

Amoxicillina 50 mg/kg/die in 2 -3 dosi

Cefaclor 40 – 50 mg/kg/die in 2 dosi

Sintomi gravi Otorrea Ricorrenza Fattori R*

Amoxic i l l ina + acido clavulanico 80-90° mg/kg/die in 2 -.3 dosi

Cefuroxime axetil 30 mg/kg/die in 2 dosi Cefpodoxime proxetil 8 mg/kg/die in 2 dosi

Durata – Raccomandazione

•Si raccomanda che la durata della terapia antibiotica sia di 10 giorni in bambini a rischio di evoluzione sfavorevole (minori di 2 anni, con storia di ricorrenza, con otorrea spontanea) (forza B/livello I) •E’ possibile una durata ridotta (5 giorni) in bambini maggiori di 2 anni senza rischio di evoluzione sfavorevole (forza B/livello II)

DIAGNOSI E TERAPIA DELLA CAP

Episodes of Rx-confirmed CAP with viruses in children aged 13-36 months (Esposito S et al., ICAAC 2011)

VIRUS No. (%) *

Coinf. No.(%)^

No. (%)*

Coinf. No.(%)^

No. (%)*

Coinf. No.(%)^

No. (%)*

Coinf. No.(%)^

RSV 35 (41.1)

16 58 (38.6) 21 30 (30.3) 10 123 (36.8)

47

Rhinovirus 26 (30.5)

15 44 (29.3) 21 24 (24.2) 7 94 (28.1)

43

Bocavirus 12 (14.1)

9 15 (10.0) 11 12 (12.1) 6 39 (11.6)

26

Influenza 4 (4.7) 1 16 (10.6) 6 10 (10.1) 1 39 (11.6) 8

Metapneumo. 12 (14.1) 5 13(8.6) 4 6 (6.1) 0 31 (9.2) 9

Coronavirus 3 (3.5) 2 7 (5.8) 3 5 (5.0) 4 15 (4.5) 9

Parainfluenza (1-4)

0 (0) 0 4 (2.6) 2 6 (6.1) 2 10 (3.0) 4

Adenovirus 1 (1.1) 0 4 (2.6) 3 2 (2.0) 1 7 (2.1) 4

Episodes with viruses

68/85 (80.0)

20/68 (29.4)

122/150 (81.3)

36/122 (29.5)

78/99 (78.8)

14/78 (17.9)

268/334 (80.2)

70/268 (26.1)

2007-08 2008-09 Total episodes 2009-10

•% among the total number of CAP investigated; •^ % of the total number of infections in which the single virus was identified

PRINCIPAL BACTERIA CAUSING CHILDHOOD CAP BY AGE (From Principi N & Esposito S, Thorax 2011)

Blood culture and RT-PCR for the diagnosis of pneumococcal bacteremic CAP

(From Esposito et al., Pediatr Infect Dis J 2012)

➢ Radiographically confirmed CAP: 510 ➢ Cases associated to S. pneumoniae infection:

73 (14.3%) ➢RT-PCR positive: 67 (91.8%) Blood culture positive: 1 (1.4) RT-PCR and blood culture positive: 5 (6.8%)

CAP AND ATYPICAL BACTERIA IN 418 CHILDREN

From Principi et al. Clin Infect Dis 2001

%

Clinical characteristics of the study population at enrollment (Esposito S et al. CID 2002)

Characteristics Males Mean age ± SD, yrs Onset Gradual Acute Similar illness within the family Cough Tachypnea Fever Rales Wheezes Days of hosp. ± SD

S. pneumoniae infection (%)

(N=48) 25 (52.1)

3.66 ± 0.899  

23 (47.9) 25 (52.1)

6 (12.5) 31 (64.5) 12 (25.0) 42 (91.3) 45 (93.7) 6 (12.5)

6.857 ± 3.523 12.325 ± 6.065

Atypical bacteria infection (%)

(N=46) 22 (47.8)

3.75 ± 1.030  

26 (56.5) 20 (43.5)

9 (19.5) 33 (71.7) 11 (23.9) 39 (84.7) 41 (89.1) 7 (15.2)

6.744 ± 2.672 13.307±5.089

Mixed S. pneum.- atypical bacteria

infection (%) (N=16) 8 (50.0)

3.76 ± 1.030  

8 (50.0) 8 (50.0)

3 (18.7) 11 (68.7) 4 (25.0)

14 (87.5) 15 (93.7) 2 (12.5)

7.110 ± 2.370 13.714±5.517

No significant differences were observed

Laboratory data in the various aetiological groups (Esposito S et al. CID 2002)

Parameter WBC (cells/µL) Neutrophils, % Lymphocytes,% Monocytes, % Eosinophils, % Basophils, % CRP (µg/dL) ESR (mm/1h)

S. pneumoniae infection (%)

(N=48) 16,669 ± 8,831*°

69 ± 17*° 22 ± 15 7 ± 3 1 ± 2

0.3 ± 0.6 109 ± 110*°

57 ± 28

Atypical bacteria infection (%)

(N=46) 12,554±5,404*

59 ± 18* 28 ± 17 8 ± 3 1 ± 1

0.4 ± 0.7 59 ± 88* 47 ± 27

Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=16) 13,141 ± 4,540°

63 ± 16° 25 ± 16 7 ± 3 1 ± 2

0.3 ± 0.4 77 ± 79° 52 ± 44

Mean values ± SD. *p < 0.05 vs *atypical bacteria infection and °mixed S. pneumoniae-atypical bacteria infection; no other significant differences were

observed. WBC, white blood cell count; CRP, C-reactive protein, ESR, erythrocyte sedimentation rate

Comparison of radiographic characteristics of the study population (Esposito S et al. CID 2002)

Finding Hyperinflation Peribronchial wall thickening Perihilar linear opacities Reticulo-nodular infiltrate Segmental or lobar consolidation Bilateral consolidations Pleural effusion

S. pneumoniae infection (%)

(N=48) 5 (10.4)

3 (6.2) 15 (31.2)

13 (27.1)

18 (37.5)

7 (14.6) 3 (6.2)

Atypical bacteria infection (%)

(N=46) 6 (13.0)

4 (8.7)

20 (43.5)

21 (45.6)

12 (26.1)

4 (8.7) 3 (6.5)

Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=16)

2 (12.5)

1 (6.2)

9 (56.6)

5 (31.2)

5 (31.2)

2 (12.5) 1 (6.2)

No significant differences were observed

ANTIBIOTIC TREATMENT IN OLDER INFANTS AND CHILDREN(From Esposito S et al., Pediatr Infect Dis J 2012)

QUANDO PENSARE CHE UNA CAP NON STIA GUARENDO

Nella generalità dei casi è ragionevole

pensare che il decorso clinico non sia

soddisfacente e la terapia instaurata sia

fallimentare quando, dopo 48-72 ore di

trattamento, la malattia non è migliorata o è,

addirittura, peggiorata

POSSIBILI RAGIONI PER IL FALLIMENTO DELLA TERAPIA CON BETA-LATTAMICI

➢Eziologia virale ➢Presenza di complicanze ➢Scelta di un beta-lattamico o di un

macrolide non efficace sul patogeno in causa ➢Scelta di una posologia non corretta ➢Presenza di un patogeno intrinsecamente

non sensibile a nessuno dei beta-lattamici

MARCATORI CAPACI DI DIFFERENZIARE CAP VIRALI E BATTERICHE

Procalcitonina (PCT)

Soluble triggering receptor espresso dalle cellule mieloidi (sTREM)

Mid regional pro-adrenomedullin (MR-proADM) Peptide natriuretico pro-atriale (NAP)

Numero e volume delle piastrine

ANTIBIOTIC EXPOSURE BY TREATMENT GROUP AND CAP SEVERITY

(From Esposito S et al., Resp Med 2011)

FromECDC,2013

From ECDC, 2013

RUOLO DELLA RESISTENZA DI SP ALLA PENICILLINA SUL DECORSO DELLA CAP

(Da Cardoso MRA et al., Arch Dis Child 2008)

MACROLIDE MIC IN ERYTHROMYCIN-RESISTANT STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

ERYTHRO- MYCIN

CLARITHRO- MYCIN

AZITHRO- MYCIN

ERM BMIC 90 >32 >128 >32

RANGE 0.25 to>32 0.25 to >128 1 to >32

MEF EMIC 90 8 4 8

RANGE 0.5 to >32 0.06-8 0.5 to >32

Comparison of the clinical outcome of the evaluable children according to the aetiological diagnosis and antimicrobial

therapy (Esposito et al., CID 2002)

Clinical response Treated with a β-lactam monotherapy Cure or improvement Failures Treated with a β-lactam plus a macrolide Cure or improvement Failures Treated with a macrolide monotherapy Cure or improvement Failures

S. pneumoniae infection (%)

(N=44)

28 (63.6) 27 (96.4)*^ 1 (3.6)*^

9 (20.5) 9 (100.0)

0

7 (15.9) 6 (85.7) 1 (14.3)

Atypical bacteria infection (%)

(N=42)

21 (50.0) 11 (52.4)*§# 10 (47.6)*§#

7 (16.7)

7 (100.0)§ 0§

14 (33.3) 13 (92.9)# 1 (7.1)#

Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=15)

5 (33.3) 2 (50.0)^ 2 (50.0)^

6 (40.0) 6 (100.0)

0

5 (33.3) 5 (100.0)

0

*p=0.0003 vs atypical bacteria infection, ^ p=0.034 vs mixed S. pneumoniae-atypical bacteria infection, §p=0.030 vs atypical bacteria infection treated with a β-lactam plus a macrolide, #p=0.023 vs atypical bacteria infection treated with a macrolide only; no

other significant differences were observed

MAJOR STUDIES OF THE PREVALENCE OF ML-RESISTANT M. PNEUMONIAE IN DIFFERENT COUNTRIES AND AT DIFFERENT TIMES

(From Principi N & Esposito S. J Antimicrob Chemother 2013)

COMPARISON OF CHILDREN WITH CAP AND MACROLIDE-RESISTANT AND MACROLIDE-SENSITIVE

M. PNEUMONIAE INFECTION (I) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)

COMPARISON OF CHILDREN WITH CAP AND MACROLIDE-RESISTANT AND MACROLIDE-SENSITIVE

M. PNEUMONIAE INFECTION (II) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)

COMPARISON OF CHILDREN WITH CAP AND MACROLIDE-RESISTANT AND MACROLIDE-SENSITIVE

M. PNEUMONIAE INFECTION (III) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)

From Bradley J et al., Pediatr Infect Dis J 2007

TERAPIA CON VANCOMICINA DELLE POLMONITI DA IN PEDIATRIA

➢ Nei soggetti pluritrattati e nelle aree geografiche ove la resistenza di Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus è >20%, la vancomicina è considerata il farmaco di scelta

➢ Il dosaggio consigliato da molti anni è 40 mg/kg/die in 3-4 dosi ➢ Recenti ricerche indicano un aumento del rischio di fallimento

per aumento delle MIC ➢ Un riferimento considerato ottimale per la previsione

dell’efficacia della terapia è il trough level, vale a dire la concentrazione immediatamente precedente la dose successiva

➢ Il trough level deve rimanere quante più volte possibile sopra 10 mg/L per avere efficacia ed evitare l’insorgere di eventi avversi