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Le sindromi
mieloproliferative
giuseppe galli Pisa 11 Marzo 2008
Le SMP: di cosa parliamo
Le SMP: di cosa parliamo
Le SMP: di cosa parliamo
MALATTIE EMATOLOGICHE CLONALI
MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE
APLASIA SINDROMIMIELO
DISPLASTICHE
SINDROMIMIELO
PROLIFERATIVE
PATOGENESI DELLE NEOPLASIE
PROLIFERAZIONE
APOPTOSI
DIFFERENZIAZIONE
Sindromi Mielodisplastiche
De novoSecondarie
ARARS
AREB
LAM de novo
AREB - T
SMDIpo
cellulareAnemiaAplastica
LAM SMD correlata
Sindromi Mieloproliferative
Policitemia famigliarePolicitemia congenita
Policitemia veraTrombocitemia E.
LMCLNC
LMMGLMMCSMD con MielofibrosiSindome 5q-Mielofibrosiidiopatica
Spettro delle Malattie mieloproliferative
Modello di patogenesi molecolare delle sindromi mieloproliferative non LMC
Predisposizione Predisposizione Predisposizione Predisposizione allelicaallelicaallelicaallelica
CellulaCellulaCellulaCellulaStaminaleStaminaleStaminaleStaminale
PV PV PV PV
MIMIMIMI
TE TE TE TE
JAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617F
Altre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioni
JAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617F
MPLW515L MPLW515L MPLW515L MPLW515L
Mutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionaliMutazioni addizionali
Altre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioni
Le SMP: di cosa parliamo
SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
WHO Classification of CMPD
Ch Myeloid leukemia
Ch Neutrophillic leukemiaCh Neutrophillic leukemiaCh Neutrophillic leukemiaCh Neutrophillic leukemia
Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Ch Eosinophillic leukemia / Hyper Eo SyndEo SyndEo SyndEo Synd
Polycythemia Vera
Essential Thrombocythemia
Myelofibrosis
CMPD unclassifiableCMPD unclassifiableCMPD unclassifiableCMPD unclassifiable
Leucemia Mieloide cronica (BCRBCRBCRBCR----ABL positiva)ABL positiva)ABL positiva)ABL positiva)
Policitemia Vera
Trombocitemia Essenziale
Mielofibrosi
Criteri clinicopatologici specifici di diagnosi ma con caratteristiche comuni
Aumentato numero di una o più cellule della linea mieloide
Epatosplenomegalia
Ipercatabolismo
Iperplasia clonale del midollo senza o con rarissimi aspetti displastici
Predispositione a evolvere verso una Leucemia acuta
SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE
Cellule staminali
espansione
Emopoiesi monoclonale, espansione dei
progenitori,
iperproduzione cellule mature, instabilità
genetica
Alterazione genetica
Ulteriore alterazione
genetica
Leucemia acuta mieloide
SMP cronicheSMP cronicheSMP cronicheSMP croniche
STORIA NATURALE DELLE SMPSTORIA NATURALE DELLE SMPSTORIA NATURALE DELLE SMPSTORIA NATURALE DELLE SMP
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
(CML)
POLICITEMIAVERA
MIELOFIBROSI IDIOPATICA
(FASE FLORIDA)
TROMBOCITEMIAESSENZIALE
FASEACCELERATA
CRISI BLASTICAEVENTO
TROMBOTICOMAGGIORE
MIELOFIBROSISPENTA
Il cromosoma Ph’
PATOGENESI LMCChinasi BCR/ABLChinasi BCR/ABLChinasi BCR/ABLChinasi BCR/ABL
fosforilazionefosforilazionefosforilazionefosforilazione
Attivazione ras
stimolo
proliferativo
Effetto
anti-
apoptotico
Ridotta
adesività a
stroma
Perdita sensibilità a
inibitori proliferazione
Instabilità
genetica
LMC: i sintomi
LMC: una malattia in tre fasiLMC: una malattia in tre fasiLMC: una malattia in tre fasiLMC: una malattia in tre fasi
FASE CRONICAFASE CRONICAFASE CRONICAFASE CRONICA FASE ACCELERATAFASE ACCELERATAFASE ACCELERATAFASE ACCELERATA FASE BLASTICAFASE BLASTICAFASE BLASTICAFASE BLASTICA
LMC: il sangue periferico
LMC: diagnosi differenziale
CML IN CRISI BLASTICACML IN CRISI BLASTICACML IN CRISI BLASTICACML IN CRISI BLASTICA
PROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONE
APOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSI
DIFFERENZIAZIONEDIFFERENZIAZIONEDIFFERENZIAZIONEDIFFERENZIAZIONE
LMC: la crisi blastica
SMD
SMP
FA-FB - LMC: sangue periferico
LMC: la fase accelerata
LMC: la prognosi
LMC: la prognosi
LMC: la terapia - il vecchio
NessunaIrradiazione splenica
Splenectomia
BusulfanoIdrossiurea
Ara CInterferone
Trapianto allogenicoTrapianto autologo
Chemioterapia intensiva
1960196019601960 1990199019901990 2000200020002000
LMC: TERAPIA
- Con le moderne terapie (trapianto di midollo allogenico, interferone αααα, inibitore della tirosino-chinasi BCR/ABL) èfondamentale l’ottenimento della risposta citogenetica maggiore: riduzione > del 65% o scomparsa delle cellule con cromosoma Ph’ dal midollo osseo.
- Se scomparsa del cromosoma Ph’, sopravvivenza a 10 anni del 70 – 90%.
- Importante monitorare la risposta alle terapie con esami citogenetici periodici (ogni 6-12 mesi).
LMC: Terapia
Chemioterapia tradizionaleChemioterapia tradizionaleChemioterapia tradizionaleChemioterapia tradizionale
(idrossiurea, busulfano)
effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB e piastrine, ma non induce
regressione del clone neoplastico:
sopravvivenza mediana circa 4 anni;
Indicazioni attuali:
trattamento iniziale per rapida riduzione
leucocitosi;
terapia per pazienti molto anziani;
palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.
STI 571 (STI 571 (STI 571 (STI 571 (imatinibimatinibimatinibimatinib))))
- Inibisce l’ attività tirosino-chinasi della proteina di fusione BCR/ABL, bloccando sito di
legame con ATP.
- Arresto proliferativo e induzione di apoptosi
nelle cellule di LMC.
LMC: l’imatinib
IMATINIB
STI 571 (STI 571 (STI 571 (STI 571 (imatinibimatinibimatinibimatinib))))
Altamente efficace in fase cronica: 50-70% risposte citogenetiche complete. Non
noti effetti a lungo termine, perché
esperienza ancora recente (PIU’ PASSA IL TEMPO PIU’SONO BUONI).
Efficacia anche in fase accelerata (30 –40% risposte citogenetiche maggiori).
Beneficio solo temporaneo (2-3 mesi) in
fase blastica
MI: i sintomi
Mielofibrosi interessante più di 1/3 dell’area di sezione della BOM
Quadro periferico leucoeritroblastico
Splenomegalia
Assenza di criteri diagnostici di un altro tipo di SMP (assenza di aumento della
massa eritrocitaria, del cromosoma Ph’) o
di malattia sistemica anemizzante
MI: i criteri PVSG
MI: la patogenesi
MI: il midollo
Eritropoiesi inefficace
Dysplastic-megakaryocyte hyperplasia
Aumento di precursori granulocitari immaturi
Fibrosi midollare reattiva (fibroblasti policlonali)
Ispessimento e distorsione delle trabecole
ossee (osteosclerosi)
Bcr-abl negativo
MI: come evolve il midollo
da: Tefferi: N Engl J Med, Volume 342(17).April 27, 2000.1255-1265
MI: il sangue periferico
1.1.1.1. AndrogenAndrogenAndrogenAndrogeni i i i (oxymetolone 2-4mg/kg) in anemia da ridotta produzione (overall response circa 40%)
2.2.2.2. CortCortCortCorticicicicosteroidosteroidosteroidosteroidi i i i (prednisone 1mg/kg), DanazoloDanazoloDanazoloDanazolo 200-400 mg/die in anemia da aumentata distruzione: (overall response circa 25-50% )
3.3.3.3. IIIIdrodrodrodrossissississiurea urea urea urea (15- 20mg/kg) per il controllo dileucocitosi, trombocitosi o organomegalia (attenzione al peggioramento dell’anemia)
4.4.4.4. AllopurinolAllopurinolAllopurinolAllopurinolo o o o per prevenire l’iperuricemia
5.5.5.5. Vit. DVit. DVit. DVit. D3333----analoganaloganaloganaloghi hi hi hi (1,25-diidrossicolecalciferolo (?)?)?)?)
6.6.6.6. TrasfusionTrasfusionTrasfusionTrasfusioniiii di concentrati di concentrati di concentrati di concentrati eritrocitari eritrocitari eritrocitari eritrocitari per l’ anemia o di piastrine piastrine piastrine piastrine per le trombocitopenie severe
MI: terapia
7.7.7.7. SplenectomSplenectomSplenectomSplenectomiaiaiaia sesesese: : : : ipertensione portale severa, dolore ipocondrio intrattabile, citopenie refrattarie severe, eccessivo fabbisogno trasfusionale. ATTENZIONE: mortalità circa 35-40%)
8. Irradiarradiarradiarradiazzzzionionionione splenicae splenicae splenicae splenica: : : : se la splenectomia ècontroindicata (beneficio transitorio -6 mesi-citopenia severa mortale nel 10% dei casi
9.9.9.9. Allogeneic stemAllogeneic stemAllogeneic stemAllogeneic stem----cell transplantation:cell transplantation:cell transplantation:cell transplantation: per pazienti giovani con donatore compatibile
10.10.10.10. Terapie sperimentali:Terapie sperimentali:Terapie sperimentali:Terapie sperimentali: Interferone-α, antifibrotic and antiangiogenic drugs (anagrelide, Etanercept, Imatinib,Talidomidealidomidealidomidealidomide)
MI: terapia
MI: Talidomide
62 pts from 5 trials with >100mg/die
49 pts (79%) had >4 weeks of treatment
29% had increase in Hb
38% had increase in Plts
41% had decreased spleen size
45% had a decrease in symptom score
18% had myeloproliferative reaction
66% had SE and stopped before 6 monhts
Barosi et al ASH 2002 Abstract 3157
Sopravvivenza mediana da 3,5 a 5,5 anni
le principali cause di morte sono le infezioni, gli eventi emorragici, l’insufficienza cardiaca e la trasformazione leucemica
La trasformazione leucemica si verifica nel 20 % circa dei pazienti entro 10 anni dalla diagnosi
MI: la prognosi
MI: fattori prognostici
Anemia
età >64 anni
Stato ipercatabolico (perdita di peso, fatica, febbre)
Leucociti>30 or <4
Blasti>1%
Cytogenetica +8, 12p-
MI: Dupriez Scoring
04-30
1<4
1>30WBC
1<10
0>10Emoglobina
PuntiPuntiPuntiPunti
13 mesiAlto2
36 mesiIntermedio1
93 mesiBasso0
Median survivalMedian survivalMedian survivalMedian survivalRisk GroupRisk GroupRisk GroupRisk GroupScoreScoreScoreScore
TE: la clinica
TE: la diagnosi
Le piastrinosi secondarie
PV e trombosi: fisiopatologiaPV e trombosi: fisiopatologiaPV e trombosi: fisiopatologiaPV e trombosi: fisiopatologia
Effetto dell'ematocrito sulla viscosità
0
5
10
15
0 20 40 60 80
Ematocrito
Vis
cosi
tà re
lativ
aeritrocitosieritrocitosieritrocitosieritrocitosi
stasi endotelio stress parietale
attivazione
attivazione leucocitaria
attivazione piastrinica
interazione cellulare
elastasi
mieloperossidasi
proteine di adesione
liberazione di trombossano
liberazione di p-selectina
liberazione di trombospondina
liberazione di fattore Von Willebrand
Spivak J. New Eng J Med 350: 2; 2004
1. Splenomegalia nel 75% dei pazienti alla
diagnosi
2. Epatomegalia nel 30% dei pazienti alla
diagnosi
3. Ipertensione
4. Al fondo dell’occhio: arteriole tortuose, di diametro irregolare, tese, con vene
cianotiche (fundus policythaemicus)
5. Viso rosso o paonazzo (aspetto pletorico)
PolicitemiaPolicitemiaPolicitemiaPolicitemia vera: lvera: lvera: lvera: l’’’’esame clinicoesame clinicoesame clinicoesame clinico
1. Eritrocitosi ed iperviscosità
SNC: cefalea, vertigine, acufeni, disturbi visivi
Cuore: angina
Circolo periferico: Caludicatio, tromboembolismo arterioso e venoso
2. Ridotta funzionalità piastrinicaEpistassi, gengivorragie, emorragie digestive
3. IperistaminemiaUlcera peptica, prurito
Policitemia Policitemia Policitemia Policitemia vera: i sintomivera: i sintomivera: i sintomivera: i sintomi
PV: varianti cliniche
PolicitemiaPolicitemiaPolicitemiaPolicitemia vera: i criteri PVSGvera: i criteri PVSGvera: i criteri PVSGvera: i criteri PVSG
A1: aumento della massa eritrocitaria
(uomo > 36 ml/kg; donna > 32 ml/kg)
A2: saturazione arteriosa di O2 > 92 %
A3: splenomegalia
B1: trombocitosi (piastrine > 400.000/mmc)
B2: leucocitosi (leucociti > 12.000/mmc)
B3: score Fosfatasi alcalina leucocitaria >100; vitaminemia B12 > 900 pg/ml; B12 SBC > 1200 pg/ml
Criteri aggiuntivi di Hoffmann e Boswell
Bassi livelli di eritropoietina (<30 U/ml)
Crescita spontanea di colonie eritroidi in assenza di eritropoietina
Midollo con iperplasia megacariocitaria e assenza di ferro con la colorazione di Perls
PV: A1+A2+A3 oppure A1+A2+due criteri B
PV: la terapia
salasso azione trombofilica immediata
Azione antitrombotica nel tempo
sideropenia
idrossiurea(oncocarbide )
rischio di leucemia (?) (5% a 7 anni)
interferone nessuna azione leucemogena
ma effetti collaterali importanti costo elevato
Pazienti <50 anni con piastrine < 1milione e
senza anamnesi di trombosi SALASSO(Soggetti giovani in buona salute: 400 ml a
giorni alterni; Anziani o con malattie cardiovascolari: 200-300 ml 2 volte la
settimana o 150 ml al giorno infondendo una
uguale quantità di soluzione salina isotonicaTARGET: EMATOCRITO < 46%.
In seguito mantenere Ematocrito fra 42 e 46%Pazienti >70 anni,
Pazienti >50 anni con storia di trombosi o
piastrine >1 milione IDROSSIUREA (15-30 mg/kg/die in unica somministrazione)
PV: la terapiaPV: la terapiaPV: la terapiaPV: la terapia
Antiaggreganti
Aspirina inizialmente 150-300mg/die
mantenimento: 75-100 mg/die
Ticlopidina 250mgx2/die
Anagrelide 2-2,5 mg/die
(da 0,5mg ogni 6 ore, fino ad un massimo di 10 mg/die )
Interferone alfa 3 milioni unità 3 volte sett.
Prurito: antistaminici anti H1 ed anti H2
Iperuricemia: allopurinolo fino a 300mg/die
PV (e TE) : la terapiaPV (e TE) : la terapiaPV (e TE) : la terapiaPV (e TE) : la terapia
SMP: evoluzione leucemica
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
LMC
MI
TE
PV
PV+HU
PV+PB
PV+P32
PV+CLB
Modello di patogenesi molecolare delle Modello di patogenesi molecolare delle Modello di patogenesi molecolare delle Modello di patogenesi molecolare delle
sindromi sindromi sindromi sindromi mieloproliferative mieloproliferative mieloproliferative mieloproliferative non LMCnon LMCnon LMCnon LMC
Predisposizione Predisposizione Predisposizione Predisposizione allelicaallelicaallelicaallelica
CellulaCellulaCellulaCellula
StaminaleStaminaleStaminaleStaminale
PV PV PV PV
MIMIMIMI
TE TE TE TE
JAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617F
MutazioniMutazioniMutazioniMutazioni
addizionaliaddizionaliaddizionaliaddizionali
JAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617F
Altre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioni
MutazioniMutazioniMutazioniMutazioni
addizionaliaddizionaliaddizionaliaddizionali
Altre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioniAltre mutazioni
JAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617FJAK2 V617F
MPLW515L MPLW515L MPLW515L MPLW515L
