David GenevièveJournées de l’association syndrome de Kabuki

Eurodysney 27/09/2008

Le syndrome de Kabuki

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•Définition d’un syndrome:

Association de symptômes cliniques observée plus fréquemment que ne le voudrais le hasard

C’est quoi un syndrome ?C’est quoi un syndrome ?

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• Syndrome rare type MCA/MR• Fréquence 1/32000 au Japon• Un peu plus faible chez les caucasiens• Autrefois appelé Kabuki make-up syndrome• Décrit depuis 1981. • Depuis + de 500 patients publiés• Hérédité: sporadique la plupart du temps• Autosomique dominant (quelques familles)

Le syndrome de Kabuki : généralités (1)Le syndrome de Kabuki : généralités (1)

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Le syndrome de Kabuki : généralités (2)Le syndrome de Kabuki : généralités (2)

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• 5 critères majeurs :

– un retard staturo-pondéral post natal 68%– des anomalies du squelette 79%– un retard des acquisitions psychomotrices 88%– des anomalies dermatoglyphiques

(fœtal pads +++) 79%– et surtout, l’association de variations mineurs

morphologiques du visage caractéristique 100%ETABLI LE DIAGNOSTIC ETABLI LE DIAGNOSTIC

Critères diagnosticsCritères diagnostics

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• Constellation d’autres manifestations :(aidant au diagnostic ou étant important pour le pronostic)

– Malformations cardiaques 40 %– Malformations rénales 20%– Pathologie endocrine 40%– Manifestations hématologiques et auto-immunes– Manifestations digestives– Obésité fréquente d’apparition vers 7-8 ans– …

Autres manifestationsAutres manifestations

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• Morphologie du visage : un air de famille

– Sourcils arqués/ “ éparpillés ” 245/287; 85%– Grandes fentes palpébrales 297/300; 99%– Éversion de la paupière inférieure 281/299; 94%– Dépression de la pointe du nez 176/221; 79%– Oreilles décollées/malformées 234/293; 80%– Palais creux/fente palatine 139/248; 56%

Syndrome de Kabuki : clinique (1)Syndrome de Kabuki : clinique (1)

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– Micrognathie 42/132; 32%– Sclérotiques bleues 46/179; 25%– strabisme 65/233; 28%– Ptôsis (chute de la paupière) 33/98; 33%– Dentition anormale 141/249; 56%(absence d ’incisives latérales supérieures et inférieures)– Infections ORL fréquentes

Syndrome de Kabuki : clinique (2)Syndrome de Kabuki : clinique (2)

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• Retard des acquisitions 275/311; 88% :– le plus souvent modéré. Parfois sévère, surtout si

convulsions. Parfois aucun retard!– Aggravé si surdité, malformation oculaire, convulsion…

• Hypotonie néonatale 77/178; 43%• Convulsions 27/198; 13% à 20%• Microcéphalie 74/269; 27%• Difficultés alimentaires 59/206; 29%

– SOUS ESTIMÉ

Syndrome de Kabuki : clinique (3)Syndrome de Kabuki : clinique (3)

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• Malformations squelette/ anomalies extrémités 79% :

– Persistance des pads foetal 234/297; 79%– Brachy/ clinodactylie du V 192/243; 79%– Luxation de hanche 42/274; 15%– Hyperlaxités autres 126/188; 67%– Scoliose/ malformation vertébrale 79/276; 29%

Syndrome de Kabuki : clinique (4)Syndrome de Kabuki : clinique (4)

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• Anomalie endocriniennes:– Puberté thélarche Prématurée 39/159; 25%– Déficit en hormone de croissance

• Y penser si hypoglycémies ou taille inférieure à –3,5 DS– Hypo- et hyperthyroïdie (très rare)– Puberté précoces (très rare)– Déficit en LH et FSH (conséquences ?)– Hypoglycémies persistantes au delà de 1 ansHypoglycémies persistantes au delà de 1 ans((Attention convulsions: contrôler la glycémie à plusieurs Attention convulsions: contrôler la glycémie à plusieurs

reprises) : reprises) : hyperinsulinisme ?hyperinsulinisme ?

Syndrome de Kabuki : clinique (5)Syndrome de Kabuki : clinique (5)

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• Autres manifestations (1):– Malformations cardiaques 119/293; 40%

[Coarctation de l ’aorte le plus fréquent (23%); CIA (20%); CIV (17%)]– Malformations rénales 52/261; 20%

Duplication pyeliques/urétrales(8); reflux Vesico-ureteral(8); rein en fer à cheval(7);autres malformations rénales, hypoplasie rénales – Anomalie génitale 40/300; 13%

♂ Cryptorchidie, hypoplasies scrotale, hypospadias ♀ Hypoplasie des grandes lèvres, malformations utérines

Syndrome de Kabuki : clinique (6)Syndrome de Kabuki : clinique (6)

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• Autres manifestations (2):– Diarrhée chronique 7/313 = 2,2%– Hernie diaphragmatique 12/313 = 3,8 %– SurditéSurdité 55/308 = 18%

• Sous diagnostiqué• 2 causes:

– Infections ORL fréquentes : pose d’aérateur trans-tympaniques (yoyo)

– Malformation de l’oreille interne = appareillage si nécessaire

– Faiblesse musculaire (attention au surpoids)Faiblesse musculaire (attention au surpoids)– Anomalies ophtalmologiquesAnomalies ophtalmologiques

Syndrome de Kabuki : clinique (7)Syndrome de Kabuki : clinique (7)

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• Autres manifestations (3):– Autoimmunes

• Thrombopénie auto-immune 7/313 = 2,2% • Anémie auto-immune• Vitiligo (décoloration de la peau)• Maladie cœliaque• Etc…

– Cérébrales• Hypersignal de la substance blanche• Atrophie vermienne

– Squelette: • hémiagénésie sacrée partielle• Pseudarthrose de la clavicule

Syndrome de Kabuki : clinique (8)Syndrome de Kabuki : clinique (8)

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• Encore à préciser (but du PHRC)– Bilan malformatif complet

• Échographies cardiaque et rénale, • Examen ophtalmologique, • Étude de l’audition (scanner des rochers si nécessaire)• Radiographies de squelette• IRM cérébrale si signe d’appel (épilepsie, déficit en GH, retard sévère des

acquisition…)– Caryotype– Bilan dentaire– Avis spécialisés en fonctions des manifestations (neurologue,

endocrinologue, orthopédistes, psychologues,…) – Si infections fréquentes : dosage pondéral des immunoglobulines

Syndrome de Kabuki : Quels examens faire ?Syndrome de Kabuki : Quels examens faire ?

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• Mode de transmission probablement autosomique dominant

• Le plus souvent : « un accident génétique »• Pas de gène connu• Quelques anomalies chromosomiques…

– chromosomes X avec cas Kabuki / Turner, – Chromosome Y– monosomie 6q partielle, – trisomie 12q partielle, – inversion paracentrique du 4p, – pseudo-dicentrique du chromosome 13, – translocation 15;17 avec cas familial, – duplication interstitielle du chromosome 1

Syndrome de Kabuki : cause (1)Syndrome de Kabuki : cause (1)

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• Duplication 8p chez 6/6 patients (Milunski, Boston; société américaine de génétique Oct 2003)• Exclusion dans une cohorte de 15 patients + 3

autres équipes• Rétractation récente de l’auteur (mai 2008)

Syndrome de Kabuki : cause (2)Syndrome de Kabuki : cause (2)

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• Pas de diagnostic différentiel sur la les variations morphologiques du visage

• Si beaucoup de malformations : Syndrome de Malpuech:

– Fente labio palatine bilatérale– Malformation cardiaque– Malformation rénale– Malformation vertébrale

• Autres diagnostiques …Importance de nouvelles investigations

Et si ce n’était pas le bon diagnostiqueEt si ce n’était pas le bon diagnostique