Le syndrome de Klinefelter:données épidémiologiques et diagnostic génétique

Pr Jean Pierre SIFFROIService de Génétique et d’Embryologie médicales

Hôpital d’enfants Armand Trousseau, Paris

Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesiswithout A-Leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating HormoneHarry F. Klinefelter, Edward C. Reifenstein, Fuller Albright Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1942;2(11):615-627

Description de 9 patients présentant un hypogonadismeparticulier, débutant à l’adolescence et touchant principalementle compartiment tubulaire du testicule: petits testicules, aspermatogenèsegynécomastie bilatérale mais fonction Leydigienne normale ou peu diminuée,FSH augmentée

Nature 1949;163(4148):676-77

♂♀ ♀

Patient de 24 ans- Dysgénésie gonadique

- Gynécomastie- Petits testicules- Barbe pauvre

- Voix « haut perchée »

47 chromosomes!Deuxième aneuploïdie décrite chezl’Homme et publiée 5 jours après

la trisomie 21

La description du premier patient XXY a été faite sans référenceau syndrome clinique décrit par Klinefelter 17 ans auparavant

Quelle est la fréquence exacte du syndrome de Klinefelter,et/ou de la constitution chromosomique 47,XXY, homogène ou en mosaïque?

sachant que près des 2/3 d’entre eux ne sont jamais diagnostiqués….

Etudes assez anciennes sur des populations de nouveau-nés non sélectionnés

Auteurs Nombre d’enfants mâles

47,XXY Mosaïques Total

Jacobs PA et al., 1974 7849 9 (1/872) 2 (1/3924) 1/713

Hamerton JL et al., 1975 7176 6 (1/1196) 0 1/1196

Buckton KE et al., 1980 1983 5 (1/396) 1 (1/1983) 1/330

Hansteen IL et al., 1982 955 0 1 1/955

Nielsen J and Wohlert M, 1991

17872 21 (1/851) 7 (1/2553) 1/638

Maeda T et al., 1991 7608 7 (1/1086) 1 (1/7608) 1/951

Retenir une fréquence à la naissance comprise entre 1/500 et 1/1000

Et dans la population des hommes infertiles?

McLachlan RI and O’Bryan MK, JCEM 2010;95:1013-1024

- 3% dans une population d’hommes infertiles non sélectionnés- 10% dans une population d’hommes azoospermiques

Mécanismes chromosomiquesà l’origine du syndrome de Klinefelter

Dans 80% des cas, la présence d’un X surnuméraire est dueà une erreur de ségrégation pendant la méiose

chez l’un des deux parents

Erreurs en première division méiotique principalementPère – Mère: ≈ 50/50

46,XY

46,XX23,X

23,X

M1Erreur en méiose 1 paternelle

M2

24,XY22

24,XY24,XY

47,XXY23,X

23,X

46,XY

46,XX24,XX

22

M1Erreur en méiose 1 maternelle

M2

23,X23,Y

23,X23,X

47,XXY24,XX

22

46,XY

46,XX23,X

23,X

M1

M2Erreur en méiose 2

maternelle uniquement

23,Y23,X

23,Y23,Y

47,XXY22

23,X

46,XY

23,X

23,X

M1

M2Si erreur en méiose 2

paternelle: autres caryotypes

23,Y23,X

47,XYY ou47,XXX

23,X

23,X

24,YY2224,XX22

46,XY

23,X

23,X

M1

M2Si erreur en méiose 2

paternelle: autres caryotypes

23,Y23,X

45,X 23,X

23,X

24,YY2224,XX22

Dans 20% des cas, le caryotype montre une mosaïque comportant des cellules XXYen association avec une deuxième population cellulaire, le plus souvent XY

Accident post-zygotique

Le % de cellules anormales varie d’un tissu à un autre selon la destinéeembryologique (gonades?) des cellules atteintes et leur pouvoir de prolifération

L’origine parentale du chromosome X surnuméraireinfluence t-elle le phénotype?

A priori, non!Pas de différence significative dans:

ü les mesures anthropométriques, dont le volume testiculaire et la longueur du pénisü le bilan hormonal

ü les troubles du comportementü le développement moteur et cognitif

Par contre, le nombre de triplets CAG dans la séquence du gène AR semble inversement corrélé à la longueur du pénis

(organe très androgéno-dépendant et efficacité du récepteur aux androgènesinversement proportionnelle au nombre de triplets CAG)

Mais il existe des données contradictoires…

Un moyen de diagnostic facile et ancien:la mise en évidence d’un corpuscule de Barr dans les noyaux en interphase

= présence d’un chromosome X inactivé (si n ≥ 2)

Photo Marie France Portnoï

Diagnostic biologique du syndrome de Klinefelter

Problème: chez une femme, le % de noyaux montrant un corpuscule de Barrn’est jamais de 100% mais plutôt autour de 30%

Difficulté d’interprétation dans les formes en mosaïque

Y

X

X

Seule l’établissement du caryotype donne le diagnosticdans un délai court et pour un coût raisonnable

XcenXcen

Ycen

Le diagnostic cytogénétique doit être complété par une étude en FISH,non pas pour confirmer le caryotype par une autre technique

mais pour rechercher et chiffrer une éventuelle mosaïque: +++ pour la prise en charge

Technique BoBs (BACs on Beads)=ADN de patient comparé à des ADNs témoinsd’une femme (rouge) et d’un homme (bleu)

Autant d’X qu’une femme

Autant d’Y qu’un homme

Plus d’Xqu’un homme

Plus d’Y qu’une femme

Technique moléculaire (ADN et non pas cellules vivantes), rapide,avec possibilité de travailler en série.

Inconvénient: diagnostic des mosaïques

Xcen

XcenSRY

Certains hommes avec uneazoospermie ont aussi deux

chromosomes X maisune partie de l’Y seulement

Hommes XX, SRY+(Translocation de la partie terminale

de l’Y sur l’extrémité de l’X)

Malformations génitales rares (si SRY+)Phénotype clinique et testiculaireproche du syndrome de Klinefeltermais petite taille (taille des femmes)

Merci de votre attention