INFECTIONS MYCOBACTERIENNES — ANTIMYCOBACTERIENS

Le traitement antibiotique de l’infectiontuberculeuse latente. Rationnel scientifiqueet régimes thérapeutiquesTreatment of latent tuberculosis: Rational and regimens

P. Fraisse

Groupe tuberculose de la societe de pneumologie de langue francaise, service de pneumologie, hopitaux universitaires deStrasbourg, 67091 Strasbourg cedex, France

MOTS CLÉSAntituberculeux ;Isoniazide ;Rifampicine ;Tuberculose ;Infection tuberculeuselatente

Résumé Le traitement des infections tuberculeuses latentes est une composantemajeure des programmes de lutte antituberculeuse. Nous présentons les données expliquantson rapport bénéfice risque, fondé sur des essais randomisés, à l’échelle individuelle etcollective. Un suivi attentif des patients est nécessaire pour éviter une toxicitésurtout hépatique. L’observance du traitement conditionne son efficacité. Il fait appelessentiellement à l’isoniazide en monothérapie durant six ou neuf mois, ou à l’associationisoniazide et rifampicine pendant trois mois. Les recommandations françaises sontdétaillées.# 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSAntitubercular agents;Isoniazid;Rifampin;Tuberculosis;Latent tuberculosisinfection

Summary Treatment of latent tuberculosis infection is a key component of tuberculosiscontrol programs. We describe here the benefit to risk ratio of this therapy at the individual andcollective levels. Acceptance and adherence influence the efficiency of this treatment. A closefollow-up of the patients is necessary to avoid toxicity. Isoniazid monotherapy for 6 to 9 monthsor isoniazid plus rifampin for 3 months are the most commonly used regimens. French guidelinesare presented.# 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Journal des Anti-infectieux (2011) 13, 191—200

« The important problem at present is whether all casesof primary tuberculosis — whether latent or not — shouldbe treated as soon as they are recognized. The necessityof applying treatment to recently contaminated childrenwould be established if it were demonstrated that it isthus possible to prevent generalized, acute tuberculosis,

Adresse e-mail : Philippe.Fraisse@chru-strasbourg.fr.

2210-6545/$ — see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droidoi:10.1016/j.antinf.2011.07.002

secondary bone and other localizations, and lastly,chronic pulmonary tuberculosis in adolescents andadults »Robert Debré, 1956 [1].

Le programme national de lutte antituberculeuse enFrance a défini six axes de recommandations [2] (Fig. 1),l’axe 2 étant le dépistage de la tuberculose maladie et desinfections tuberculeuses latentes relevant d’un traitement.Des recommandations françaises [3—5], européennes [6] et

ts réservés.

Tableau 1 Les facteurs de risque de progression du staded’infection tuberculeuse latente (ITL) vers la tuberculose.

Péjoratifs Protecteurs

Âges extrêmes (enfant) Traitement de l’ITLInfection récente Vaccin BCGDénutritionMaladies (insuffisance rénale,

diabète, silicose, gastrectomie)Immunodépression

(VIH, chimiothérapie,traitements suppresseurs,transplantation)

Cancers (ORL, lymphome)Habitus (tabac, alcool, usage

de drogues IV)Forte positivité de l’IDRAntécédent de tuberculoseGénétiqueVirulence

Figure 1 Les six axes du programme national de lutte antituberculeuse en France. ITL : infection tuberculeuse latente ; LAT : lutteantituberculeuse ; CI : contact infectieux.

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étrangères [7] préconisent le traitement des infectionstuberculeuses latentes (ITL). Pourquoi et comment traiterles ITL ?

Histoire naturelle de l’infectiontuberculeuse : pourquoi traiter ?

La transmission des bacilles tuberculeux s’opère le plussouvent par voie aérienne, c’est-à-dire par l’inhalation debacilles provenant d’un patient atteint d’une tuberculose del’appareil respiratoire présents dans l’air sous la forme derésidus de condensation (« droplets nuclei »). Plus rarement,les bacilles pénètrent par voie digestive, d’autres voies decontamination sont exceptionnelles. La pathogénie initialede l’infection est essentiellement connue à partir de travauxexpérimentaux chez l’animal. En résumé, les bacilles sedéposent dans les petites voies aériennes et les alvéolespulmonaires, où ils sont phagocytés par les macrophages quiparticipent à l’immunité innée où les récepteurs « Toll-like »jouent un rôle prépondérant. Les bacilles qui ne sont paséliminés par ces premières défenses se multiplient àl’intérieur des macrophages, les cellules dendritiques,d’autres cellules structurales et à l’extérieur du fait de leurlyse, durant une à trois semaines, atteignant une populationde 103 à 104. Ils sont conduits aux ganglions satellites où ilssont présentés aux lymphocytes par les cellules dendritiques.Une activation de l’immunité spécifique faisant appel auxlymphocytes CD4+ producteurs d’interféron-g et au TNFacirconscrit alors l’infection notamment au sein de granulo-mes, toutefois incomplètement. La plupart des sujetsinfectés hébergent durablement des bacilles tuberculeux àl’état quiescent, au sein des macrophages incapables de leséliminer ou dans les granulomes. Les bacilles ainsi confinésen condition anaérobie à faible pH dans le caseum sontcapable de survie prolongée (plusieurs années) en phase« dormante » [8]. Ils sont peu sensibles aux antibiotiquesqui ne seront actifs que lors des rares phases de métabolismeactif lors des multiplications [9]. Cela explique probable-ment la longue durée nécessaire à l’efficacité des traite-ments d’ITL. En revanche, leur faible nombre implique lapossibilité de les traiter en monothérapie, car la probabilitéde mutants résistants est très faible. Lorsque le systèmeimmunitaire ne parvient pas à maîtriser l’infection, lesbacilles se multiplient activement dans les cellules immuni-taires et dans le milieu extracellulaire. La libération dans les

voies aériennes ou par voie hématogène des bacilles issus delésions focales (liquéfaction du caseum) ou par les cellulesinfectées détermine l’extension de l’infection qui devientsymptomatique et contagieuse.

D’un point de vue opérationnel, on peut ainsi définir deuxphases dans l’histoire naturelle de l’infection. L’ITL, corres-pondant à la phase initiale puis quiescente de l’infection,durant laquelle le sujet infecté n’est pas malade, sa radio-graphie thoracique est normale et il n’est pas contagieux.Les bacilles sont peu nombreux. Par ailleurs, la tuberculose-maladie, développement facultatif de l’infection au coursduquel le sujet devient symptomatique, l’imagerie thora-cique (ou extrathoracique) est anormale et une contagion estpossible. Chez les enfants et les patients immunodéprimés,l’ITL peut évoluer d’un seul tenant vers la tuberculose-maladie. On estime que 10 % des adultes non immunodé-primés évoluent vers la tuberculose à partir d’une ITL [10].Cette proportion est plus élevée dans certaines populationsselon leurs pathologies, leur habitus ou leur âge (Tableau 1).Ainsi les enfants de moins de deux ans ont-ils un risque deprogression vers la tuberculose de 30 à 40 % [11] et cestuberculoses sont plus souvent disséminées ou méningées.Les sujets à risque de progression bénéficient individuelle-ment davantage d’un traitement de leur ITL. Inversement le

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vaccin BCG administré avant l’ITL ou le traitement de l’ITLsont capables de réduire la proportion des sujets évoluantvers la tuberculose. On doit souligner que l’histoire« naturelle » de l’infection décrite ci-dessus est fondéesur un diagnostic d’ITL d’après l’intra-dermoréaction à latuberculine et les tests de libération d’interféron ; ellecomporte donc une marge d’incertitude que nous décrivonsplus loin. La majorité des cas secondaires (80 %) survient dansles deux années qui suivent l’infection et principalement lapremière année [12—14]. C’est pourquoi le terme d’ITL« récente » désigne une infection acquise dans les deuxannées précédentes ou présumée telle. Toutefois une ITLmême ancienne peut être réactivée lors de l’introductiond’un traitement immunosuppresseur par anti-TNF ou en casd’immunodépression par le VIH. le rapport avec le reste n’estpas évident. La reconnaissance d’une ITL invite enfin àidentifier le cas source lorsque celui-ci n’est pas connu, toutau moins dans le cas d’un enfant ou d’une infection récente.

Les mesures pour réduire l’incidence de la tuberculose secalquent donc sur son histoire naturelle. Ainsi peut-on définirdeux stratégies. Une stratégie « d’aval », consistant à diag-nostiquer précocement les cas de tuberculose de manière à lestraiter et à les isoler : on réduira ainsi la durée de transmissiondes bacilles et on évitera certains cas secondaires de tuber-culose. Une stratégie « d’amont », revenant à dépister ettraiter les ITL de manière à éviter de nouveaux cas de tuber-culose avant même qu’ils éclosent, et donc toutes lesconséquences de leur contagion. Le résultat attendu estune réduction de la morbidité, de la transmission et del’incidence de la tuberculose [6]. On intègre dans la stratégie« d’amont » la vaccination par le BCG et l’immunorestaurationdes personnes immunodéprimées, qui chacune réduisent lerisque de progression d’une ITL vers la tuberculose.

Efficacité des antibiotiques antituberculeuxpour prévenir la progression de l’ITL vers latuberculose-maladie : comment traiter ?

Après la première mention de l’efficacité de l’isoniazide enprévention de la tuberculose chez les enfants [16], les étudesmenées depuis les années 1950 ont inauguré la méthode desessais contrôlés contre placebo [15]. Ils enrôlaient des ITL sanssymptôme clinique et à radiographie thoracique normale ;dans d’autres études étaient recrutés soit des sujets contacten communauté de forte incidence [16], soit des cas detuberculoses « primaires » chez les enfants [17,18] ou enfinles patients atteints de tuberculoses pulmonaires« séquellaires » [18]. Dans ces études anciennes ou en régionde forte prévalence de la tuberculose, l’incidence des cas detuberculose était conditionnée non seulement par les pro-gressions vers la tuberculose des ITL constatées en débutd’étude, mais de plus par les recontaminations en coursd’étude. Néanmoins, leurs résultats ont été confirmés [19]ou complétés [20—23] par des travaux plus récents ou dans lespays de faible incidence actuelle. La plupart des études furentmenées dans des populations non vaccinées par le BCG ; il estpossible qu’elles ne soient pas totalement extrapolables à unepopulation vaccinée, notamment aux enfants.

Les antibiotiques utilisés dans les essais ont soit un effetbactéricide précoce intense comme l’isoniazide, soit uneffet stérilisant sur les bacilles en reproduction lente comme

la rifampicine ou le pyrazinamide [24]. Si l’efficacité dutraitement résulte de l’activité bactéricide des antibioti-ques, certains travaux suggèrent de plus un rôle de l’immu-nité par le dévoilement de sites antigéniques de la paroibactérienne favorisant la mise en jeu de lymphocytes pro-ducteurs d’interféron sous isoniazide [25].

Le rapport bénéfice/risque de ces traitements dépend deleur efficacité, de leur toxicité notamment hépatique et deleurs interactions. Leur efficience est principalement condi-tionnée par l’observance, elle-même limitée par la durée dutraitement et perturbée par le caractère asymptomatique del’ITL aux yeux du sujet traité. Le traitement doit êtresuffisamment long pour éradiquer les bacilles tuberculeuxet suffisamment court pour réduire la toxicité et améliorerl’observance.

L’isoniazide en monothérapie est le régime thérapeutiquele mieux validé. L’étude emblématique est un essai prospectifentrepris en 1957 chez 25 033 sujets en contact sous le mêmetoit que leurs cas index (5677 cas index) résidant aux États-Unis, à Puerto Rico et au Mexique. Le tirage au sort s’opéraitpar familles, comparant en double insu 12 mois d’isoniazidechez 12 439 sujets (3092 familles) contre un placebo chez12 594 personnes (3127 familles) [26]. Le nombre de cas dans lafamille, la race, le sexe, la répartition des âges et le taux depositivité des IDR étaient semblables dans les deux bras (52 %des sujets enrôlés avaient toutefois une IDR < 5 mm [PPD-S5 UI]). On détecta après 15 mois dans le bras traité cinqtuberculoses primaires ganglionnaires chez les enfants,14 tuberculoses communes de l’adulte et quatre tuberculosesextrapulmonaires (donc 1,8 %) contre respectivement 16 cas,62 cas et 16 cas dans le bras placebo (donc 7,5 %), soit uneréduction de76%.Onnotera qu’on atraité plusde 12000sujetspour éviter 71 cas ; l’efficience aurait été potentiellementmeilleure en ne traitant que les sujets à IDR positive. Parmi les63 décès en cours d’étude, un seul fut attribuable à l’isonia-zide (excès massif de dose ingérée fortuitement par un enfantde deux ans) [26]. Les résultats obtenus jusqu’à 1967 ans ontété publiés plus tard. On observa 15,4 % tuberculoses dans lebras placebo contre 6,2 % dans le bras traité par isoniazide.Chez les sujets à IDR positive, le taux fut de 29,6 % dans le brasplacebo et de 11,1 % dans le bras traité soit une réduction de60 % dans les deux cas [27]. L’incidence était donc plus faibledans le bras traité, témoignant du fait que l’isoniazide neretardait pas seulement les tuberculoses à la fin du traite-ment. Les cas tout de même observés étaient liés soit à deséchecs du traitement soit à de nouvelles infections. La duréede la protection conférée au-delà du traitement de l’ITL,pouvant atteindre 19 années [16] ou davantage [28], dépendprobablement de la probabilité d’une ré-infection ultérieure.D’autres études randomisées ont confirmé une réduction del’incidence de la tuberculose de l’ordre de 75 à 90 % chez lessujets traités durant 12 mois [17,18]. Il est possible que letraitement de l’ITL soit encore plus efficace si celle-ci est trèsrécente. Ainsi, un essai d’isoniazide prolongé 16 mois et àforte dose (600 mg/j) fut mis en place aux Pays-Bas devant laconstatation exceptionnelle d’ITL chez 95 % des sujets contactdans le même dortoir et de 27 % des personnels d’une basemilitaire (261 ITL) autour d’un cas index [29]. Dans le groupeplacebo, on observa 9,4 % de tuberculoses contre une seule sur133 sujets dans le bras isoniazide (risque relatif de 0,08, IC95 %0,01—0,61). Une revue des 11 essais randomisés contre pla-cebo enrôlant 73 375 sujets a permis d’évaluer le taux moyen

Tableau 2 Incidences et risques relatifs de tuberculose chez 27 049 sujets ayant une IDR positive et des images radiographiquescompatibles avec une tuberculose inactive « séquellaire », d’après [18].

Traitement Nombre de sujets Incidence/1000sujets

Risquerelatif

Réductiondu risque (%)

Placebo Tous 6990 14,3 4,0 0Observants 5616 15,0 13,6 0

Isoniazide (12 semaines) Tous 6956 11,3 3,1 21Observants 6039 (87 %) 10,4 9,4 31

Isoniazide (24 semaines) Tous 6965 5,0 1,4 65Observants 5437 (78 %) 4,7 4,3 69

Isoniazide (52 semaines) Tous 6919 3,6 1,0 75Observants 4543 (66 %) 1,1 1,0 93

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d’incidence de la tuberculose cumulée pendant la surveillanceà cinq ans dans les bras placebo à 557/33 113 sujets soit 1,7 %(0,4—34,3 %) contre 239/40 262 sujets sous isoniazide soit0,6 % (0,4—5,3 %). Elle conclut à un risque relatif de déve-lopper une tuberculose abaissé à 0,40 (IC 95 % 0,31—0,52) sousisoniazide chez les sujets non atteints du VIH, sans différencesignificative entre les durées de six ou de 12 mois. Le risque demort lié à la tuberculose était également diminué [19].

Il ne semble pas y avoir de sélection de bacilles résistantsà l’isoniazide parmi les échecs de celui-ci [19]. Une autreméta-analyse reprenant les articles publiés depuis 1950 netrouve pas non plus d’augmentation significative de la résis-tance à l’isoniazide en cas d’échec, à partir du recensementde 18 095 sujets sous isoniazide et 17 985 personnes sousplacebo : le risque relatif de résistance s’élève à 1,45 (IC95 %0,85—2,74) [30]. L’essentiel est probablement de ne pastraiter par inadvertance en monothérapie une tuberculose.

Les personnes ayant une IDR positive (2 U RT > 6 mm) etdes images radiographiques compatibles avec des « séquellesde tuberculose » relèvent potentiellement d’un traitementpréventif [4]. Une étude prospective menée chez 27 049 adul-tes surveillés durant cinq ans par 115 dispensaires Est-euro-péens a comporté deux bras par blocs consécutifs en doubleinsu jusqu’à la 12e semaine : isoniazide 300 mg/j ou placebo ;l’isoniazide pouvait être prescrit pour 12, 24 ou 56 semaines[18]. L’observance était évaluée d’après une fiche de suivirenseignée au jour le jour par les sujets inclus. Un antibio-gramme des souches initialement ou en cas de tuberculosesurvenant malgré l’isoniazide n’était pas mentionné. C’est laseule étude ayant comparé frontalement l’effet de duréesvariées du traitement. Les résultats figurent dans le Tableau 2.Pour l’ensemble des sujets, il n’y avait pas de différenced’incidence significative entre 12 semaines de traitementpar isoniazide et le placebo non plus qu’entre 52 et 24 semai-nes d’isoniazide. En revanche, les différences devenaientsignificatives chez les sujets présumés observants (au moins80 % des doses prescrites), avec un avantage pour 12 mois detraitement (0,1 % de tuberculoses contre 0,5 % dans le brasavec six mois). Une étude ayant surveillé prospectivement lessujets contact d’Esquimaux en Alaska a permis d’analyser lerisque relatif de tuberculose en fonction de la durée dutraitement et de la proportion des doses prises indépendam-ment de la durée [16]. Il n’en ressortait pas d’efficacitésupplémentaire au-delà de neuf mois.

Ainsi la durée du traitement d’ITL par isoniazide ne devrait-t-elle pas être inférieure à six mois. Les résultats des essaiscomme les recommandations actuelles [3—5] sont en faveur

d’une durée de neuf mois, elle pourrait être abaissée à six moisd’après une méta-analyse [19]. Inversement une duréesupérieure à 12 mois n’apporte pas de bénéfice [31].

La contre-partie des traitements par isoniazide est l’hépa-totoxicité. Dans l’étude de l’UICT [18], le nombre d’hépatites(critère diagnostique non défini, probablement clinique)s’élevait à 0,12 % sous placebo durant la première année etaugmentait avec la durée du traitement jusqu’à 5,2/1000 hépatites en excès à 52 semaines. Ainsi, 95 sujets surles 20 840 sous isoniazide développèrent une hépatite, troispersonnes en sont décédées soit 0,14/1000 personnes traitées(un d’entre eux dans le bras 52 mois, deux dans le bras 24 mois)et trois de tuberculose dans le bras placebo ; la cause du décèsde 1124 autres sujets n’est pas précisée mais présumée indé-pendante. Il n’y avait pas de surveillance des transaminasesdans cette étude. Dans une méta-analyse [19], le taux d’hépa-totoxicité s’élevait à 0,36 % à six mois et 0,52 % à 12 mois detraitement. En termes de mortalité par hépatite, Ferebee arapporté trois décès sur 20 840 traitements [17], deux autresétudes aucun décès parmi 11 141 traitements [32] et parmi1600 sujets en établissement pour personnes âgées [33]. Dansdeux études plus récentes, l’élévation des transaminases a étésurveillée. Sur un critère de concentration de trois fois lanorme en présence de symptômes ou cinq fois sans symptôme,on constatait 0,3 % d’anomalies [34]. Parmi 3377 sujets adul-tes, avec un critère à cinq fois la normale, on trouvait que lesfacteurs de risque étaient un âge supérieur à 50 ans ou uneélévation préalable des transaminases ; les hépatites surve-naient à tout moment du traitement [35]. Il est probable que latolérance soit moins bonne chez les sujets traités avant anti-TNF [36]. L’atteinte hépatique semble aggravée par la pour-suite du traitement en dépit de symptômes précurseurs (ano-rexie, asthénie, malaise) [37] qui devraient donc faire l’objetd’une mise en garde au sujet lors de la prescription dutraitement et figurer en nota bene sur l’ordonnance elle-même. La surveillance des transaminases hépatiques est denature à améliorer le rapport bénéfice/risque du traitement etconstituerait une mesure « coût-efficace » [38] ; elle estrecommandée en France avant et sous traitement.

L’observance est aléatoire, en général de l’ordre de 60 à70 % pour l’isoniazide prescrit six mois, au pire 20 % seule-ment des sujets relevant d’un traitement le suivaient dansune étude prospective menée aux États-Unis [39]. Une autreétude rétrospective aux États-Unis a porté sur 6225 sujetscontact de 1080 cas index [40]. On a trouvé 1725 IDR positivesdont 1512 au premier test et chez 132 enfants de moins de sixans ; 74 % (1277) d’entre eux acceptèrent de commencer un

Le traitement antibiotique de l’infection tuberculeuse latente 195

traitement par isoniazide prévu pour neuf mois et 56 %(707 sujets) le menèrent à son terme. Il y eut 12 hépatoto-xicités sans mortalité et trois décès d’autre origine.

Un nombre limité d’études ont été dédiées au traitementdes ITL par la rifampicine seule [22,23,41]. Leurs méthodolo-gies sont critiquables et les résultats sont incertains. Le risqued’émergence de mutants résistants à la rifampicine la faitréserver aux sujets contact de patients ayant des bacillesrésistants à l’isoniazide ou en cas de maladie hépatique grave[5]. Afin de la prévenir, le conseil supérieur d’hygiène publiquede France a préconisé d’utiliser une bithérapie avec rifampi-cine et éthambutol pendant trois mois en cas de résistance àl’isoniazide [3,42]. Une étude en double insu contre placebomenée à Hong Kong chez 679 mineurs silicotiques a comparé unplacebo à trois mois de rifampicine, trois mois de rifampicineet isoniazide et six mois d’isoniazide [21]. Une surveillancede l’incidence de la tuberculose a été menée pendant cinqans. Les effets indésirables ont été comparables dans lesquatre bras, néanmoins une élévation des transaminases aété constatée significativement plus souvent dans les brasrifampicine + isoniazide et isoniazide six mois que dans le brasrifampicine seule. On observa 94 tuberculoses : la sensibilitéaux antituberculeux était conservée chez 65 patients et il n’yavait pas de corrélation entre les résistances et les traitementsprescrits dans les 13 autres cas ayant une culture positive.L’analyse en courbe de survie à cinq ans montre que 27 % dessujets sous placebo développèrent une tuberculose contre 14 %sous isoniazide six mois, 16 % sous isoniazide et rifampicine et10 % seulement sous rifampicine seule. L’interprétation desrésultats est compliquée par le fait que des tuberculoses ont puêtre méconnues au départ, tous les sujets ayant une radio-graphie thoracique anormale. Une autre étude rétrospectivenon randomisée, menée dans un centre américain, analysa ledevenir de 1379 sujets ayant reçu une prescription de rifam-picine durant quatre mois contre 770 sujets ayant reçu uneprescription d’isoniazide pendant neuf mois à la suite d’une ITL(critères et facteurs de risque non précisés) [22]. Les tauxd’observance furent de 71,6 et 52,6 % ( p < 0,001). Un seul casde tuberculose (ganglionnaire) fut détecté, chez une personneayant pris intégralement son traitement par rifampicine, lesbacilles étaient sensibles à la rifampicine. L’étude prospectivemenée sur deux années par Villarino et al. chez 157 étudiantsexposés à des bacilles résistants à l’isoniazide ne comportaitpas de bras placebo [42]. L’ITL était diagnostiquée d’après uneIDR supérieure ou égale à 10 mm et ces 134 sujets ont faitl’objet de l’analyse. Le traitement comportait six mois derifampicine adaptée au poids. Les cas de tuberculose secon-daire ont été recherchés par une enquête téléphonique et parle relevé des notifications obligatoires. Les effets indésirablescliniques ont comporté des troubles digestifs (31 sujets), unefatigue ou des céphalées (22), un rash (neuf dont deux arrêts detraitement) ou un prurit (huit). Quatre étudiants avaient uneélévation asymptomatique des transaminases supérieure àdeux fois la normale. Aucun cas de tuberculose ne fut détectédans les deux années de surveillance.

L’association isoniazide et rifampicine est mois bien validéeque l’isoniazide en monothérapie. Ses avantages sont sa pluscourte durée sur trois mois donc une meilleure observance [22]et potentiellement la prévention de résistances. Toutefois, lameilleure observance d’une multithérapie par rapport à l’iso-niazide n’est pas constamment trouvée [43]. Les limites decette association sont les interactions avec la rifampicine

(antirétroviraux et contraception orale notamment) et lanécessité de la surveillance d’effets indésirables propres àla rifampicine. Une étude menée au Royaume-Uni chez605 enfants de moins de 15 ans, parfois citée, souffre d’impor-tants biais méthodologiques [44]. Un essai prospectif a étémené chez des aborigènes canadiens, mais non randomisé etcomparatif à une cohorte historique [45]. Ainsi, 591 sujets ontreçu un traitement supervisé d’isoniazide et rifampicine endeux prises hebdomadaires durant six mois ; ils ont étécomparés à 403 sujets ayant reçu une prescription d’isoniazideen auto-administration sur un an. À peine 19 % d’entre cesderniers ont pris le traitement contre 82 % pour la bithérapie.L’incidence de tuberculose fut de 0,9/1000 patients-annéesdans le groupe bithérapie contre 9/1000 patients-années dansle groupe monothérapie. La qualité méthodologique de cetteétude est limitée. La comparaison de 173 patients à qui étaitprescrit un traitement de six mois par isoniazide et de322 sujets recevant une prescription d’isoniazide et rifampi-cine pour trois mois a révélé que l’observance était meilleuredans le second bras (92,55 % contre 84,97 %, p = 0,024) avecune efficacité comparable (aucune tuberculose) [46]. Nousavons mentionné l’étude menée à Hong Kong chez des per-sonnes silicotiques qui comprenait un bras sous rifampicine etisoniazide durant trois mois [21] ; à cinq ans (304 sujets), letaux de tuberculose s’élevait à 16 % dans le bras bithérapiecontre 27 % dans le bras placebo, soit une réduction de 40 % (parcomparaison �48 % avec isoniazide six mois et �63 % sousrifampicine trois mois). Une étude prospective randomiséemenée à Athènes constitue la meilleure référence de cettestratégie [47]. Deux bras de traitement contre isoniazidedurant neuf mois ont été mis en place : dans un premier temps232 enfants ont été comparés à 238 autres recevant isoniazideet rifampicine durant quatre mois ; dans un second temps236 enfants sous bithérapie quatre mois ont été comparés à labithérapie durant trois mois. L’observance a été meilleure sousbithérapie qu’avec l’isoniazide ( p = 0,11). On observa davan-tage de modifications radiographiques suggérant une tubercu-lose active (principalement des adénopathies) chez les enfantssous isoniazide (24 %) que sous leur comparateur (11,8 %) etchez les deux groupes ultérieurs sous bithérapie (13,6 et 11 %).

L’association de rifampicine et de pyrazinamide sur deuxmois avait en sa faveur sa brièveté [20], mais elle estdéconseillée à cause de ses effets indésirables hépatiquesgraves [48].

Chez les sujets infectés par le VIH, une revue de 12 essaiscontrôlés enrôlant 8578 sujets conclut à une réduction del’incidence d’une tuberculose active (RR : 0,68, IC 95 % 0,54 to0,85) encore plus marquée chez les sujets dont l’IDR étaitpositive (RR 0,38, IC 95 % 0,25 to 0,57), quel que soit le régimethérapeutique [49]. Cette protection est du même ordre quecelle conférée par l’isoniazide chez les sujets non atteints duVIH [19]. La mortalité spécifique était réduite mais pas lamortalité globale. La monothérapie par isoniazide était mieuxsupportée. Comme chez les personnes non atteintes du VIH, ilne semble pas que les échecs de l’isoniazide soient liés à unesélection de bacilles résistants. Une étude cas/témoins por-tant sur 126 sujets dont 103 infectés par le VIH ne détecta pasde différence significative en termes de résistances [50]. Dansles pays de forte prévalence de la tuberculose, il est probableque l’impact du traitement des ITL est limitée dans le temps,les sujets se recontaminant après l’arrêt de celui-ci. Inverse-ment, la seule immunorestauration grâce aux antirétroviraux

Tableau 3 Les situations dans lesquelles le dépistage d’uneinfection tuberculeuse latente est recommandé (en vue d’untraitement).

Sujets contact d’un patient contagieux

Enfants migrants âgés de moins de 15 ansAdultes migrants au contact d’enfantsPersonnels soignantsPatients relevant d’un traitement anti-TNFPatients atteints du VIH

196 P. Fraisse

est susceptible de réduire l’incidence de la tuberculose.L’association d’un traitement d’ITL et des antirétrovirauxsemble améliorer la survie globale dans un pays de forteprévalence [51].

Il n’existe pas d’étude randomisée chez les sujets contactde patients ayant des tuberculoses à bacilles multirésistants(TBMR). Un traitement d’ITL adapté à l’antibiogramme desbacilles du cas index a été mis en place chez 41 enfants, tandisque 64 autres n’étaient pas traités ; on observa 13 tuberculoseschez les non-traités contre deux chez les enfants traités (dansles deux cas le traitement d’ITL n’était en réalité pasconforme à l’antibiogramme chez leur cas index), donnantun OR de 0,20 (IC95 % 0,04—0,94) [52]. L’utilisation de deuxantituberculeux auxquels les bacilles du cas index sont sensi-bles a été recommandée [42] mais peut provoquer une toxicitéinacceptable dans une stratégie de prévention [53—55]. Enrevanche, une information et une surveillance prolongée dessujets contact est recommandée, en leur appliquant le caséchéant un traitement adapté aux résistances chez leur casindex s’ils développent la maladie [6]. En France, la cellule deconseil thérapeutique du centre national de référence desmycobactéries (laboratoire de microbiologie, hôpital Pitié-Salpetrière) et la cellule de gestion des crises sanitaires de laDirection générale de la santé peuvent être consultées.

Au total, le bénéfice individuel du traitement d’ITL enpopulation générale est variable selon les paramètres rete-nus, plus élevé chez les sujets contact ayant une infectionrécente, les personnes jeunes sans risque de toxicité ouatteints de facteurs favorisant la progression vers la tuber-culose [38,56,57] ; c’est un des arguments pris en comptedans les recommandations françaises [3—5]. À l’échelled’une population, certaines modélisations suggèrent quele traitement des ITL serait une mesure plus efficace quele traitement des tuberculoses ou le BCG pour réduire l’inci-dence de la tuberculose pulmonaire dans un pays de faibleincidence [58]. L’impact attendu se produit en fait sur lesgrappes de cas liés (même souche en épidémiologie molé-culaire). Le traitement des ITL rend ainsi compte, au moinsen partie, de la réduction de la proportion des cas liés dans leterritoire de centres qui l’appliquent [59].

En conclusion, la réduction de l’incidence de la tubercu-lose démontrée dans les essais randomisés, en particulieravec l’isoniazide chez les sujets observants et en-dehors derésistances, peut dépasser 90 %. Elle est confirmée chez lessujets immunodéprimés par le VIH. Les modalités recom-mandées en France sont l’isoniazide durant neuf mois ou labithérapie isoniazide—rifampicine pendant trois moisnotamment chez l’enfant [3—5]. Seules les ITL relèventd’un schéma thérapeutique en mono- ou bithérapie ; on doitdonc éliminer formellement une tuberculose maladie avantsa mise en place. La prise en compte du rapport bénéfice/risque individuel est fondamentale, en particulier des fac-teurs de risque de toxicité. L’observance, essentielle à laréussite du traitement, est encouragée et accompagnée parune éducation thérapeutique, voire une supervision du trai-tement. Les effets indésirables des traitements des ITL sontannoncés, surveillés et prévenus par un dosage régulier destransaminases hépatiques chez l’adulte au moins durant lepremier mois [3—5] (et chez l’enfant atteint d’une patho-logie hépatique ou lorsque la famille a une mauvaisecompréhension des signes d’hépatotoxicité) afin d’assurerla sécurité du traitement.

Diagnostic de l’infection tuberculeuse(latente) : qui traiter ?

Le diagnostic d’ITL est fondé sur celui d’une infectiontuberculeuse sans les symptômes d’une tuberculose et avecune radiographie thoracique normale [6]. C’est un immuno-diagnostic qui détecte la réponse immunitaire spécifique auxbacilles tuberculeux. Il est en effet rare de détecter lesbacilles tuberculeux eux-mêmes au stade d’ITL. Le diagnos-tic de non-infection est aussi contributif dans la perspectived’une vaccination par le BCG, pour interrompre le suivi desujets contact, chez les personnes atteintes du VIH ou avantun traitement anti-TNF.

Notre propos n’est pas de détailler ici les moyens dudiagnostic de l’ITL, d’autant moins que la littérature et lesrecommandations évoluent rapidement. Deux tests sontapplicables selon la réglementation ou les recommanda-tions en vigueur en France : l’intra-dermoréaction à latuberculine (IDR) (Tubertest1 à cinq UI intradermique) oules tests de libération d’interféron (TLI) (QuantiferonInTube1 et T-Spot TB1). L’IDR figure dans les recomman-dations concernant la lutte antituberculeuse [3,4], elle estréglementée (Arrêté du 13 juillet 2004 relatif à la pratiquede la vaccination par le vaccin antituberculeux BCG et auxtests tuberculiniques) ; les TLI sont mentionnés dans unerecommandation de la Haute Autorité de santé [60]. L’IDRteste l’immunité du sujet in vivo et dans sa globalité ; les TLImesurent la production d’une seule cytokine (l’interférongamma) et in vitro. Leurs différences, sur le plan des per-formances diagnostiques, tiennent au fait que la spécificitédes TLI est plus élevée que celle de l’IDR dans une popula-tion vaccinée par le BCG, d’où résulte un avantage entermes de valeur prédictive positive d’infection. Récipro-quement, la sensibilité des TLI et leur reproductibilité intra-individuelle dans le temps font l’objet de réserves enattendant une validation académique [61—63]. Il est pro-bable qu’un algorithme d’interprétation des TLI tenantcompte de la probabilité pré-test d’être infecté, du seuilretenu pour leur positivité [64] et potentiellement de leurcouplage avec les résultats de l’IDR permettra de résoudrecertaines interrogations.

La prédiction de la survenue d’une tuberculose après untest immunitaire d’infection positif chez un sujet contact estune notion fondamentale pour argumenter le traitement del’ITL. Nous avons vu qu’une IDR positive (selon certainscritères) chez des sujets contact non immunodéprimés estsuivie d’une tuberculose dans 10 % des cas. De ce point devue, la performance des TLI n’est pas meilleure que celled’une IDR, puisque 3 à 15 % seulement des sujets contact

Tableau 4 Recommandations du traitement des infection tuberculeuse latente en France chez les enfants sujets contact d’après[3,4,60].

D’après [3,60] D’après [4,60]

Selon l’IDR à la tuberculine Selon les TLI Selon l’IDR à la tuberculine Selon les TLI

Sujets contact de patients contagieux Sujets contact de patients contagieux1. Enfants de moins de 15 ans 1. Enfants de moins de 18 ans

1.1. Vacciné par le BCG Indication nonretenue, voir IDR

1.1. Vacciné par le BCG Indication nonretenue (<15 ans),voir IDR

Depuis moins de 10 ans : CI très contagieux : IDR � 10 mmIDR 10 à 14 mm : selon avis spécialisé CI pas très contagieux : IDR � 15 mm

ou phlyctèneIDR � 15 mm : traitement 1.2. Non vacciné par le BCGDepuis au moins 10 ans : CI très contagieux : IDR � 5 mmIDR 5 à 9 mm : avis spécialisé CI pas très contagieux : IDR � 10 mmIDR � 10 mm : traitement 1.3. Indépendamment du BCG

1.2. Non vacciné par le BCG IDR � 15 mmIDR � 5 mm Âge < 2 ans (traitement présomptif)

1.3. Indépendamment du BCG Immunodéprimé (traitement présomptif)IDR � 15 mm ITL récente (< 2 ans)Immunodéprimé (traitement présomptif)ITL récente (< 2 ans)

TLI : tests de libération d’interféron ; CI : contact infectieux ; LAT : lutte antituberculeuse.

Le traitement antibiotique de l’infection tuberculeuse latente 197

positifs développent la maladie [65—68]. Chez les patientsatteints du VIH dans un pays de faible incidence cetteproportion n’atteint pas 10 % [69]. En revanche, chez lessujets ayant un TLI positif faisant suite à une IDR positive(population « enrichie »), quelques études préliminaires fontétat d’un taux de tuberculoses s’élevant jusqu’à 28 [69] et40 % (12 tuberculoses sur 30 sujets, dont toutefois six diag-nostiquées d’emblée) [70]. Les sujets ayant un risque plusélevé de progression vers la tuberculose (Tableau 1)bénéficient davantage du traitement de leurs ITL. Ainsi, laprobabilité d’une ITL et le rapport bénéfice/risque de sontraitement varient-t-il selon le contexte et les caractéristi-ques individuelles du sujet testé.

Tableau 5 Recommandations du traitement des infection tubercu[3,4,60].

D’après [3,60] D’a

Selon l’IDR à la tuberculine Selon les TLI Selo

Sujets contact de patients contagieux Suje2. Adultes 2

2.1. Contexte en faveur d’uneinfection récente

TLI positif

IDR 10 mm à 14 mm : traitement IDR2.2. IDR � 15 mm

2.3. Immunodépression :selon type, durée

Indication nonretenue, voir IDRou traitementde principe

IDR

ITL

Imm

TLI : tests de libération d’interféron ; CI : contact infectieux ; LAT :

C’est pourquoi toutes les ITL ne relèvent pas d’unerecommandation de traitement [3—5]. De ce fait, leur dépis-tage n’est recommandé que dans des contextes précis(Tableau 3). Les indications et les moyens correspondantspour le diagnostic figurent dans les Tableaux 4 et 5. Lesrecommandations françaises concernant les sujets atteintsd’infection à VIH demandent de traiter toute personne aucontact d’un malade bacillifère, quels que soient le résultatde l’IDR, le degré du déficit immunitaire et les antécédentsou non de BCG. Il y a une indication théorique à traiter les ITLselon des critères d’IDR. Une monothérapie par isoniazidedurant neuf mois est préférable à la bithérapie avec rifam-picine pour des raisons d’interaction médicamenteuse [71].

leuse latente en France chez les adultes sujets contact d’après

près [4,60]

n l’IDR à la tuberculine Selon les TLI

ts contact de patients contagieux. Adultes2.1. CI très contagieux TLI positif

� 10 mm2.2. Quel que soit le CI

� 15 mm

récente (< 2 ans)unodépression (IDR � 5 mm) Indication non retenue,

voir IDR ou traitementde principe

lutte antituberculeuse.

Tableau 6 Précautions et mise en place du traitementd’une infection tuberculeuse latente d’après les recomman-dations [3—5,72].

Étape 1 Interprétation de l’IDR (ou test in vitro)et du contexte (acte médical)

Étape 2 Consultation pluriprofessionnelle deprétraitementÉliminer une tuberculose (maladie)Recueil d’informations (antibiogrammedes bacilles du cas index, antécédentsdu sujet contact, contexte familialet social, examen clinique,radiographie thoracique)Facteurs de risque de tuberculoseFacteurs de risque de toxicité dutraitement ou d’interactionsFacteurs d’observance/non-observanceAccès aux soins, besoins élémentairesde la vie quotidienne, droit au séjourInformation—éducation thérapeutiquePrescription du dosage de référencedes transaminases

Étape 3 Recommandation (ou non) detraitement, remise de plaquetted’information (plan de traitement,effets indésirables, coordonnéesdu CLAT, maladie professionnelle ?)

Étape 4 Communication de la recommandationau médecin traitant ou prescriptiondirecte

Étape 5 Suivi du sujet traité :Efficacité (tuberculose ?)Toxicité—toléranceObservance

Étape 6 Bilan de fin de traitementet conclusions

198 P. Fraisse

Les modalités de mise en place du traitement d’après lesrecommandations figurent dans le Tableau 6. Quant auxsujets non traités et atteints ou présumés atteints d’ITL,ils relèvent d’une information sur les symptômes de latuberculose afin de consulter précocement ou d’une surveil-lance radiographique thoracique durant deux ans afin dedépister une tuberculose encore infraclinique [72].

Conclusion

Le dépistage et le traitement des ITL constituent la piècemaîtresse d’une stratégie d’amont de lutte contre la tuber-culose. Toutefois, ce traitement reconnaît des limites. Letraitement des ITL est long, contraignant ; cela conditionneson acceptation ou son observance, qui doit être encouragéepar des mesures d’éducation thérapeutique. Toutes les ITLn’évoluent pas vers la tuberculose ; nous ne disposons pasd’un test hautement prédictif de cette évolution, force estdonc de traiter actuellement dix à 100 sujets infectés [19]pour prévenir l’apparition d’un cas de tuberculose. Nous nedépistons qu’une partie des ITL, celles qui surviennent chez

les sujets contact, les enfants migrants ou avant le vaccinBCG, les soignants ou certains patients (devant être)immunodéprimés ; ainsi, une partie du pool des ITL n’est-ilpas reconnu, ce qui justifie en parallèle le dépistage de latuberculose maladie dans les groupes reconnus à plus grandrisque (les sujets migrants adultes, vivant en collectivitésd’hébergement social ou de travailleurs, les détenus). C’estpourquoi le programme national de lutte antituberculeuse adéfini six axes complémentaires dont le traitement des ITL [2].

Déclaration d’intérêts

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflitsd’intérêts.

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