Les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux , synthèse et

Rapport

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.sant

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Les anticoagulants en France en 2014 : tat des lieux, synthse et surveillanceAvril 2014

Messages clsLes anticoagulants sont des mdicaments indispensables pour la prvention et le traitement des pathologies thrombo-emboliques.Ils ont un rapport bnfice/risque bien tabli et sont utiliss depuis plus de 60 ans dans de nombreuses situations cliniques.Ils concernent une population de plus en plus large, souvent ge et fragile.

Le risque majeur associ leur utilisation est le risque hmorragique. Cette iatrognie est lie leur mode daction pharmacologique et est majore dans certaines situations : patients gs, polypathologie, insuffisance rnale, insuffisance hpatique, faible poids corporel, interactions mdicamenteuses, gestes risque hmorragique. Des cas dadministrations inappropries ou derreurs mdicamenteuses peuvent galement tre lorigine dun risque hmorragique.

Une nouvelle classe danticoagulants oraux directs est disponible depuis 2009 ; il sagit de mdicaments inhibant la thrombine (mdicament anti-IIa) ou le facteur X activ (mdicaments anti-Xa). Ces anticoagulants oraux directs (AOD), communment appels NACO (pour nouveaux anticoagulants oraux) reprsentent, selon les indications, une alternative aux antivitamines K (AVK) et/ou aux hparines de bas poids molculaire (HBPM).

Ces AOD sont dutilisation complexe ; cest une classe de mdicaments htrognes en termes de recommandations dutilisation et de profils pharmacologiques. Ils reprsentent en cela une pratique dutilisation nouvelle et peuvent tre lorigine dune utilisation inapproprie.

Par ailleurs, il nexiste pas de recommandations robustes concernant : la mesure de lactivit anticoagulante des AOD dans certaines situations (surdosage/surexposition, chirurgie/acte invasif urgents risque hmorragique, etc.),

la prise en charge des saignements graves survenant chez les patients recevant un AOD, en labsence dantidote spcifique ou de protocole valid permettant la neutralisation rapide de leffet anticoagulant (protocole dantagonisation).

Lattention des professionnels de sant est attire sur le fait que le rapport bnfice/risque positif des anticoagulants, toutes classes confondues, est conditionn par leur bon usage, cest--dire :

une trs bonne connaissance et le strict respect par les prescripteurs des conditions dutilisation des AMM de ces mdicaments (indications, posologies, schma dadministration, dures de traitement, contre-indications et prcautions demploi, prise en compte des interactions mdicamenteuses, etc.),

le respect des recommandations de bon usage de la Haute autorit de sant (HAS), un usage adapt chaque patient et la surveillance en cours de traitement avec rvaluation rgulire de la tolrance et de lefficacit,

une coordination optimale du parcours de soins, une bonne adhsion des patients (information, observance, ducation thrapeutique).

Il est recommand de recourir la base de donnes publique des mdicaments qui est un rfrentiel permettant daccder un mme endroit des informations sur les mdicaments actuellement commercialiss. Les informations manent des diffrentes institutions en charge du mdicament, la Haute autorit de sant (HAS), la Caisse nationale dassurance maladie des travailleurs salaris (CNAMTS) et lAgence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant (ANSM).

http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/

Les anticoagulants en France en 2014 : tat des lieux, synthse et surveillance Avril 2014

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Dans ce cadre, il faut rappeler limportance de laccompagnement la fois des patients dans leur traitement mais aussi des prescripteurs prenant en charge ces derniers afin de favoriser le bon usage de ces mdicaments anticoagulants. Des outils ont ainsi t dvelopps : des carnets de suivi et des cartes de surveillance pour les patients et des guides de prescription pour les mdecins. Des entretiens pharmaceutiques ont galement t mis en place au sein des officines pour faciliter le suivi des patients.

Ces mdicaments anticoagulants font lobjet dune surveillance, particulirement renforce pour les plus rcents (AOD). ce titre, lANSM rappelle que les professionnels de sant doivent dclarer tout effet indsirable suspect dtre d un mdicament dont ils ont connaissance au centre rgional de pharmacovigilance (CRPV) dont ils dpendent gographiquement. Les coordonnes sont disponibles sur le site Internet de lANSM. Les patients et les associations agres de patients peuvent galement signaler tout effet indsirable leur centre rgional de pharmacovigilance.

Ont particip la rdaction de ce rapport : Mouna Abane, Lotfi Boudali, Bndicte Hay, Delphine Pallot (Direction des mdicaments en cardiologie, endocrinologie, gyncologie, urologie), Kim Bouillon,

Mahmoud Zureik (Direction de la stratgie et des affaires internationales), Tiphaine Canarelli (Direction de la communication et de linformation), Marie-Laure Veyries (Direction de la surveillance).

http://ansm.sante.fr/Declarer-un-effet-indesirable/Votre-declaration-concerne-un-medicament/Votre-declaration-concerne-un-medicament/(offset)/0http://ansm.sante.fr/Declarer-un-effet-indesirable/Pharmacovigilance/Centres-regionaux-de-pharmacovigilance/(offset)/4http://ansm.sante.fr/Declarer-un-effet-indesirable/Pharmacovigilance/Centres-regionaux-de-pharmacovigilance/(offset)/4


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IntroductionLe traitement et la prvention des vnements thrombo-emboliques reprsentent un enjeu majeur de sant publique en raison :

de la surmortalit et de la svrit des squelles fonctionnelles lies ces vnements ; du nombre croissant de sujets atteints ; des consquences mdicales, sociales et conomiques.

Les anticoagulants sont des mdicaments indispensables et incontournables dans de nombreuses situations cliniques, pour le traitement et/ou la prvention des vnements thrombo-emboliques. Leur efficacit en termes de rduction de la morbi-mortalit cardiovasculaire a t largement dmontre par des donnes cliniques robustes.

Cependant, ces mdicaments sont associs un risque hmorragique lev. Ce risque est inhrent leur effet pharmacologique anticoagulant et major par la coexistence de facteurs de risques hmorragiques. Ces mdicaments sont les plus forts pourvoyeurs de iatrognie mdicamenteuse, et les antivitamines K (AVK) en particulier sont la premire cause dhospitalisation pour effets indsirables graves. La prvention et la prise en charge de ce risque iatrogne constitue un enjeu majeur de sant publique.

Le bon usage de ces mdicaments contribue rpondre un double enjeu : traiter et prvenir de faon efficace les vnements thrombo-emboliques ; rduire au maximum le risque hmorragique.

Lutilisation des anticoagulants na pas cess daugmenter au cours des dernires annes, avec un doublement des ventes des anticoagulants oraux entre 2000 et 2012, et une croissance plus marque depuis 2011. Au cours de lanne 2013, on estime que 3,12 millions de patients ont reu au moins un anticoagulant.

Les ventes des AVK ont galement doubl entre 2000 et 2011, avec une dcroissance en 2013. Cette dcroissance parat lie la mise disposition rcente (2009) en France des anticoagulants oraux directs (AOD), galement appels NACO (nouveaux anticoagulants oraux), dont les ventes ont progress trs rapidement. Concernant les anticoagulants injectables, les hparines de bas poids molculaire (HBPM) occupent largement la tte des ventes avec une augmentation sensible entre 2001 et 2013.

Lexposition aux anticoagulants augmente avec lge : 13,7 % des sujets gs de 65 ans et plus ont t exposs au moins une fois un anticoagulant en 2013 (13,4 % en 2011).

Lhparine, dcouverte en 1916, a t utilise ds les annes 1940-50 comme anticoagulant. Puis, larsenal thrapeutique sest progressivement enrichi de nouvelles molcules. Les premires utilisations thrapeutiques des anticoagulants oraux, reprsents par les antivitamines K (AVK), remontent aux annes 1940. La fin des annes 1980 et le dbut des annes 1990 ont vu larrive des hparines de bas poids molculaire (HBPM) qui ont significativement modifi le traitement anticoagulant hparinique et ont constitu une pratique nouvelle du fait des conditions dutilisation diffrentes de celles de lhparine non fractionne. Le fondaparinux et la bivalirudine ont obtenu leur autorisation de mise sur le march (AMM) en 2004. Enfin, aprs lchec du premier AOD, le mlagatran/ximlagatran (AMM octroye en 2003 puis abroge en 2006 en raison de son hpatotoxicit), dautres ont fait leur apparition ds la fin des annes 2000 : le dabigatran, le rivaroxaban (AMM europennes en 2008) et lapixaban (AMM europenne en 2011).


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Les anticoagulants oraux directs (AOD), principalement utiliss en alternative des AVK, sont des mdicaments destins une large population, souvent fragile, et pour de longues dures de traitement. Ils sont complexes dutilisation car :

ils reprsentent une classe non homogne de molcules en termes de caractristiques pharmacodynamiques (le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine tandis que le rivaroxaban et lapixaban sont des inhibiteurs directs du facteur X activ) et pharmacocintiques ;

comme tout anticoagulant, leur utilisation est associe un risque hmorragique ; il existe un risque potentiel dutilisation inapproprie de ces mdicaments en raison :

de la nouveaut de la pratique, des recommandations posologiques diffrentes en fonction des indications et des facteurs de risque hmorragique prendre en compte (ge, fonction rnale qui doit tre systmatiquement value avant la mise en route du traitement et pendant son suivi, poids, co-mdications, etc.), de lvolution rgulire des indications et de linformation sur ces produits, de labsence de recommandations robustes valides concernant :

la mesure de lactivit anticoagulante des AOD dans certaines situations (surdosage/ surexposition, chirurgie/acte invasif urgents risque hmorragique, etc.). Des tests biologiques spcifiques existent mais ne sont pas encore disponibles en pratique courante ; de plus, il nexiste pas de recommandation claire quant leur interprtation,

la prise en charge des saignements graves survenant chez les patients recevant un AOD, en labsence dantidote spcifique ou de protocole dantagonisation valid permettant la neutralisation rapide de leffet anticoagulant.

Aussi, cette nouvelle classe de mdicaments fait lobjet dun plan dactions comprenant une surveillance renforce tant au niveau national quau niveau europen. Cette surveillance passe par un suivi rapproch de pharmacovigilance ainsi que la mise en place dun Plan de Gestion des Risques (PGR) au niveau europen.

En complment de ces actions, lANSM a mis galement en place dautres actions, notamment : la ralisation de deux tudes pharmaco-pidmiologiques en collaboration avec la CNAMTS ; lanalyse et la surveillance des donnes de vente et dutilisation des AOD ; lvaluation particulirement troite, dans le cadre du contrle a priori, assur par lANSM, des publicits destines aux professionnels de sant ;

la communication rgulire dinformations auprs des professionnels de sant.

Ce rapport thmatique qui ne doit pas tre confondu avec un rfrentiel de bonne pratique clinique, sinscrit dans la continuit de ce plan dactions et a pour objectif dapporter une information actualise sur les anticoagulants disponibles en France en 2014, les donnes de consommation, les principaux risques lis leur utilisation ainsi que les rgles de bon usage permettant doptimiser leur rapport bnfice/risque.


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Sommaire

1. Les principaux anticoagulants disponibles en 2014 101.1. Les anticoagulants oraux 10

1.1.1. Antivitamines K (AVK) 10

1.1.2. Anticoagulants oraux directs (AOD) ou nouveaux anticoagulants oraux (NACO) 101.1.2.1. Inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa) 101.1.2.2. Inhibiteurs directs du facteur Xa (anti Xa) 11

1.2. Les anticoagulants injectables 111.2.1. Hparines 11

1.2.1.1. Hparines standards non fractionnes (HNF) 111.2.1.2. Hparines de bas poids molculaire (HBPM) 12

1.2.2. Fondaparinux 12

1.2.3. Autres anticoagulants injectables 131.2.3.1. Antithrombine 131.2.3.2. Argatroban 131.2.3.3. Bivalirudine 131.2.3.4. Danaparode 131.2.3.5. Dfibrotide 141.2.3.6. Protine C 14

2. Donnes dutilisation nationale 152.1. volution des ventes danticoagulants de 2000 2013 15

2.1.1. Anticoagulants oraux 15

2.1.2. Anticoagulants injectables 16

2.2. Description des donnes dutilisation des anticoagulants 172.2.1. volution annuelle de la prvalence dutilisation des anticoagulants de 2007 2013 17

2.2.1.1. Anticoagulants oraux 172.2.1.2. Anticoagulants injectables 19

2.2.2. Caractristiques des utilisateurs danticoagulants en 2013 192.2.2.1. Anticoagulants oraux 192.2.2.2. Anticoagulants injectables 20

2.3. Discussion et conclusion 20

3. Les risques lis lusage des anticoagulants et actions de lANSM pour les minimiser 22

3.1. Le risque hmorragique 223.1.1. Antivitamines K 22

3.1.2. Anticoagulants oraux directs 23

3.1.3. Hparines non fractionnes et hparines de bas poids molculaire 25


3.1.5. Bivalirudine 26


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3.2. Les risques non hmorragiques 273.2.1. Antivitamines K 27


3.2.3. Hparines non fractionnes et hparines de bas poids molculaire 29



3.3. Erreurs mdicamenteuses et administrations inappropries 313.3.1. Antivitamines K 31




3.4. Actions de lANSM pour minimiser les risques 323.4.1. Antivitamines K : Documents destins aux professionnels de sant et aux patients 32

3.4.2. Anticoagulants oraux directs : communications, plan de gestion des risques et suivi de pharmacovigilance 33

3.4.2.1. Dabigatran 343.4.2.2. Rivaroxaban 343.4.2.3. Apixaban 34



4. Initiation et suivi dun traitement anticoagulant 364.1. Antivitamines K 36

4.1.1. Une posologie strictement individuelle, adapte partir dun test biologique, lINR 36

4.1.2. Rythme des contrles biologiques 37

4.1.3. Evaluation de la fonction rnale et de la fonction hpatique 37

4.1.4. Profils pharmacologiques des antivitamines K 38

4.1.5. Interactions mdicamenteuses des antivitamines K 39

4.1.6. Surveillance clinique 41

4.1.7. Relais de traitement 414.1.7.1. Hparines vers AVK 414.1.7.2. AVK vers hparines 424.1.7.3. AVK vers AOD 424.1.7.4. AOD vers AVK 43

4.1.8. Mesures durgence/antagonisation 44

4.1.9. Outils de minimisation du risque 44

4.2. Anticoagulants oraux directs 454.2.1. Profils pharmacocintiques des AOD 45

4.2.1.1. Principales caractristiques pharmacocintiques des AOD 464.2.1.2. Populations particulires des AOD 484.2.1.3. Interactions mdicamenteuses avec les AOD 49

4.2.2. Suivi du traitement 514.2.2.1. Surveillance clinique 514.2.2.2. Evaluation de la fonction rnale 51


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4.2.2.3. Evaluation de la fonction hpatique 514.2.2.4. Surveillance biologique de lactivit anticoagulante dans les situations particulires 51

4.2.3. Relais de traitement 554.2.3.1. AOD vers AVK 554.2.3.2. AVK vers AOD 564.2.3.3. AOD vers anticoagulant parentral 574.2.3.4. Anticoagulant parentral vers AOD 574.2.3.5. AOD vers AOD 57

4.2.4. Mesures durgence 584.2.4.1. Mesures en cas de chirurgie et actes invasifs 584.2.4.2. Mesures en cas de surdosage et hmorragies graves 58

4.2.5. Outils de minimisation du risque 594.2.5.1. Guide prescripteurs 594.2.5.2. Carte patient/Carnet de suivi 59

4.3. Hparines de bas poids molculaire et hparines standards 604.3.1. Profils pharmacologiques des hparines 60

4.3.2. Hparines de bas poids molculaire 604.3.2.1. Contrle de lactivit anti-Xa 604.3.2.2. Temps de cphaline avec activateur (TCA) 614.3.2.3. Evaluation de la fonction rnale et de la fonction hpatique 614.3.2.4. Antidote : le sulfate de protamine 614.3.2.5. Surveillance de la numration plaquettaire au cours dun traitement par HBPM 62

4.3.3. Hparines standards 634.3.3.1. Surveillance biologique 634.3.3.2. Surveillance de la numration plaquettaire 634.3.3.3. Antidote : le sulfate de protamine 63

4.4. Fondaparinux 644.5. Bivalirudine 64

5. Annexes 65

Liste des abrviationsAAS Acide actylsalicyliqueAINS Anti-inflammatoire non strodienALAT Alanine aminotransfrase AMM Autorisation de mise sur le marchAOD Anticoagulant oral directASAT Aspartate aminotransfraseASC Aire sous la courbeAVC Accident vasculaire crbralAVK Antivitamine KCAT Conduite tenirCCP Concentr de complexe prothrombiniqueClCr Clairance de la cratinineCNAMTS Caisse Nationale de lAssurance Maladie des Travailleurs Salaris DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic SymptomsDDJ Dose dfinie journalireEGB Echantillon gnraliste des bnficiairesEMA Agence europenne des mdicamentsEP Embolie pulmonaireETEV Evnement thrombo-embolique veineuxFA Fibrillation auriculaireHAS Haute Autorit de SantHBPM Hparine de bas poids molculaireHNF Hparine non fractionneICP Intervention coronaire percutaneIDM Infarctus du myocardeINR International Normalized RatioIRSNA Inhibiteur de la recapture de la srotonine et de la noradrnalineISRS Inhibiteur slectif de la recapture de la srotonineIV Intraveineux(se)NSTEMI Infarctus du myocarde sans sus-dcalage du segment STPD PharmacodynamiquePK PharmacocintiquePGR Plan de Gestion des RisquesPMSI Programme de mdicalisation des systmes dinformationPRAC Comit pour lvaluation des risques en matire de pharmacovigilance de lEMA PSUR Rapport priodique actualis de pharmacovigilanceRCP Rsum des caractristiques du produitSC Sous-cutan(e)SCA Syndrome coronarien aiguSNIIRAM Systme National dInformation Inter-Rgimes de lAssurance MaladieSTEMI Infarctus du myocarde avec sus-dcalage du segment STTCA Temps de cphaline avec activateurTIH Thrombopnie induite par lhparineTP Temps de prothrombineTTR Temps pass dans la fentre defficacit de lINR (Time in Therapeutic Range)TVP Thrombose veineuse profondeUAH Unit anti hparineUI Units internationales


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Liste des abrviationsAAS Acide actylsalicyliqueAINS Anti-inflammatoire non strodienALAT Alanine aminotransfrase AMM Autorisation de mise sur le marchAOD Anticoagulant oral directASAT Aspartate aminotransfraseASC Aire sous la courbeAVC Accident vasculaire crbralAVK Antivitamine KCAT Conduite tenirCCP Concentr de complexe prothrombiniqueClCr Clairance de la cratinineCNAMTS Caisse Nationale de lAssurance Maladie des Travailleurs Salaris DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic SymptomsDDJ Dose dfinie journalireEGB Echantillon gnraliste des bnficiairesEMA Agence europenne des mdicamentsEP Embolie pulmonaireETEV Evnement thrombo-embolique veineuxFA Fibrillation auriculaireHAS Haute Autorit de SantHBPM Hparine de bas poids molculaireHNF Hparine non fractionneICP Intervention coronaire percutaneIDM Infarctus du myocardeINR International Normalized RatioIRSNA Inhibiteur de la recapture de la srotonine et de la noradrnalineISRS Inhibiteur slectif de la recapture de la srotonineIV Intraveineux(se)NSTEMI Infarctus du myocarde sans sus-dcalage du segment STPD PharmacodynamiquePK PharmacocintiquePGR Plan de Gestion des RisquesPMSI Programme de mdicalisation des systmes dinformationPRAC Comit pour lvaluation des risques en matire de pharmacovigilance de lEMA PSUR Rapport priodique actualis de pharmacovigilanceRCP Rsum des caractristiques du produitSC Sous-cutan(e)SCA Syndrome coronarien aiguSNIIRAM Systme National dInformation Inter-Rgimes de lAssurance MaladieSTEMI Infarctus du myocarde avec sus-dcalage du segment STTCA Temps de cphaline avec activateurTIH Thrombopnie induite par lhparineTP Temps de prothrombineTTR Temps pass dans la fentre defficacit de lINR (Time in Therapeutic Range)TVP Thrombose veineuse profondeUAH Unit anti hparineUI Units internationales


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1. Les principaux anticoagulants disponibles en 20141.1. Les anticoagulants oraux1.1.1. Antivitamines K (AVK)

Les mdicaments AVK commercialiss en France sous forme orale sont les coumariniques et les drivs de lindanedione.

Les coumariniques regroupent lacnocoumarol commercialis sous le nom de Sintrom et Minisintrom et la warfarine commercialise sous le nom de Coumadine.

Un driv de lindanedione, la fluindione, est commercialis sous le nom de Previscan.

Ils sont indiqus dans : la prvention des complications thrombo-emboliques des cardiopathies embolignes et des infarctus du myocarde (IDM) compliqus ;

le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), ainsi que la prvention de leurs rcidives.

Tableau 1 : AVK commercialiss en France et leurs indications

Famille pharmacologique

Dnomination commune

internationaleNom commercial Indications

Coumarinique

Acnocoumarol

Sintrom 4 mg, comprim quadriscable

Cardiopathies embolignes : prvention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale), certaines valvulopathies mitrales, les prothses valvulaires.

Prvention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqus : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche svre, dyskinsie emboligne..., en relais de lhparine.

Traitement des thromboses veineuses profondes et de lembolie pulmonaire ainsi que la prvention de leurs rcidives, en relais de lhparine.

Minisintrom 1 mg, comprim scable

Warfarine

Coumadine 2 mg, comprim scable

Coumadine 5 mg, comprim scable

Drivs de lindanedione Fluindione

Previscan 20 mg, comprim scable

1.1.2. Anticoagulants oraux directs (AOD) ou nouveaux anticoagulants oraux (NACO)

1.1.2.1. Inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa)

Le dabigatran etexilate est commercialis sous le nom de Pradaxa depuis fin 2008. Il sadministre par voie orale.


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1.1.2.2. Inhibiteurs directs du facteur Xa (anti Xa)

Le rivaroxaban (Xarelto) et lapixaban (Eliquis) sont des inhibiteurs slectifs du facteur Xa sadministrant par voie orale. Le rivaroxaban est commercialis depuis 2009, lapixaban depuis 2012.

Les indications des diffrents anticoagulants et leurs dosages sont indiqus dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 : indications des AOD en fonction de lanticoagulant et de son dosage

DCI Nom commercial Indication

dabigatran Pradaxa 75 mg110 mgPrvention des vnements thrombo-emboliques veineux chez des adultes bnficiant dune intervention chirurgicale programme de la hanche ou du genou (prothse totale de hanche ou de genou)

rivaroxaban Xarelto 10 mgapixaban Eliquis 2,5 mg

dabigatran Pradaxa 110 mg150 mg Prvention des accidents vasculaires crbraux (AVC) et des embolies systmiques chez des adultes atteints de fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire et prsentant un ou plusieurs facteur de risque

rivaroxaban Xarelto 15 mg20 mg

apixaban Eliquis 2,5 mg5 mg

rivaroxaban Xarelto 15 mg20 mg

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prvention des rcidives sous forme de TVP et dEP chez ladulte

rivaroxaban

Xarelto 2,5 mg Co-administr avec de lacide actylsalicylique (AAS) seul ou avec de lAAS plus du clopidogrel ou de la ticlopidine : prvention des vnements athrothrombotiques chez des adultes suite un syndrome coronarien aigu (SCA) avec lvation des biomarqueurs cardiaques

Dosage non disponible ce jour en France

Il est noter que la dose et le nombre de prises quotidiennes diffrent selon lindication pour un mme anticoagulant et selon lanticoagulant pour une mme indication, et peuvent exposer un risque derreur mdicamenteuse (cf. tableau en annexe).

1.2. Les anticoagulants injectables1.2.1. Hparines

1.2.1.1. Hparines standards non fractionnes (HNF)

Les HNF combinent une activit anti-IIa et une activit anti-Xa quivalentes. Lhparine sodique (Hparine Choay et Hparine sodique Panpharma) sadministre par voie intraveineuse. Lhparine calcique (Calciparine) sadministre par voie sous-cutane.

Elles sont indiques dans : le traitement curatif en phase aigu des thromboses veineuses profondes constitues, des embolies pulmonaires, des IDM et angors instables et des embolies artrielles extra crbrales. Lhparine sodique est galement indique en traitement curatif de certains cas de coagulopathie ;

le traitement prventif des accidents thrombo-emboliques veineux et/ou artriels en milieu chirurgical y compris la chirurgie vasculaire artrielle, en cas daffection mdicale aigu, en cas de cardiopathie emboligne ; et lanticoagulation des circuits de circulation extracorporelle et dpuration extra-rnale pour lhparine sodique.


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1.2.1.2. Hparines de bas poids molculaire (HBPM)

Les HBPM ont une activit anti-Xa prdominante sur lactivit anti-IIa dans un rapport variable de 2 4 en fonction des molcules.

Quatre molcules (nadroparine, daltparine, enoxaparine et tinzaparine) sont commercialises sous la forme de 5 produits diffrents (Fraxiparine et Fraxodi, Fragmine, Lovenox, et Innohep).

Elles sont indiques dans : le traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie dans les situations risque modr ou lev, en chirurgie oncologique, chez les patients alits pour une affection mdicale aigu, et dans lanticoagulation des circuits en hmodialyse ;

le traitement curatif des thromboses veineuses profondes constitues, des embolies pulmonaires, de langor instable et de lIDM la phase aigu.

Chaque produit est commercialis sous plusieurs dosages. Les indications diffrent en fonction des produits et des dosages (cf. tableau en annexe).

En dehors de lindication en hmodialyse, les HBPM sadministrent par voie sous-cutane.

1.2.2. Fondaparinux

Le fondaparinux (Arixtra) est un inhibiteur slectif du facteur Xa, commercialis depuis 2002, qui sadministre sous forme injectable par voie sous-cutane. Le fondaparinux est un petit polysaccharide (pentasaccharide) synthtique driv de la portion de lhparine se liant lantithrombine.

Ses indications, en traitement prventif ou curatif, varient en fonction du dosage (cf. tableau en annexe).

Il est indiqu dans : la prvention des vnements thrombo-emboliques veineux (ETEV) en chirurgie orthopdique majeure du membre infrieur de ladulte (fracture de hanche, prothse de hanche ou chirurgie majeure du genou) ;

la prvention des ETEV en chirurgie abdominale chez les patients adultes considrs comme tant haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer ;

la prvention des ETEV chez ladulte considr comme tant haut risque dvnements thrombo-emboliques veineux, alits pour une affection mdicale aigu (insuffisance cardiaque/trouble respiratoire aigu/maladie infectieuse ou inflammatoire aigus) ;

le traitement de langor instable ou de lIDM sans sus-dcalage du segment ST (NSTEMI) chez les adultes pour lesquels une prise en charge par une stratgie invasive (intervention coronaire percutane) en urgence (< 120 mn) nest pas indique ;

le traitement de lIDM avec sus dcalage du segment ST (STEMI) chez les adultes soit pris en charge par un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement daucune autre technique de reperfusion ;

le traitement des thomboses veineuses profondes (TVP) aigus et des embolies pulmonaires (EP) aigus de ladulte, lexclusion des patients hmodynamiquement instables ou des patients ncessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire ;

le traitement de la thrombose veineuse superficielle spontane aigu symptomatique des membres infrieurs de ladulte, sans thrombose veineuse profonde associe.


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1.2.3. Autres anticoagulants injectables

Ces anticoagulants ont des indications trs prcises, et sont rservs des niches thrapeutiques.

1.2.3.1. Antithrombine

Lantithrombine humaine, inhibiteur physiologique de la coagulation, est commercialise sous le nom dAclotine. Ses indications thrapeutiques sont les dficits constitutionnels et acquis svres en antithrombine.

1.2.3.2. Argatroban

Commercialis sous le nom dArganova depuis 2011, largatroban est un inhibiteur direct de la thrombine. Il est indiqu pour lanticoagulation chez des adultes ayant une thrombopnie induite par lhparine (TIH) de type II, ncessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentrale.

Le traitement doit tre initi par un mdecin ayant lexprience des troubles de la coagulation.

1.2.3.3. Bivalirudine

La bivalirudine est un inhibiteur direct de la thrombine, commercialise sous le nom dAngiox depuis 2005.

Ce mdicament est indiqu : en tant quanticoagulant chez les patients bnficiant dune intervention coronaire percutane (ICP), notamment chez les patients atteints dun IDM STEMI subissant une ICP primaire ; pour le traitement des patients atteints dun angor instable/IDM NSTEMI devant bnficier dune intervention urgente ou prcoce. Il doit tre administr avec de laspirine et du clopidogrel.

noter que la dure dutilisation de la bivalirudine est courte durant lICP et dans les suites immdiates de cette procdure.

1.2.3.4. Danaparode

Commercialis sous le nom dOrgaran depuis plus de 15 ans, le danaparode sadministre par voie sous-cutane.

Il est indiqu dans le traitement prophylactique : de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopdique ; des manifestations thrombo-emboliques chez les patients atteints de TIH de type II aigu sans complications thrombo-emboliques ; ou chez les patients ayant des antcdents documents de TIH de type II et ncessitant un traitement prventif anti-thrombotique par voie parentrale.

Il est galement indiqu dans le traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez les patients : atteints de TIH de type II aigu ; ou ayant des antcdents documents de TIH de type II et ncessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentrale.


14

1.2.3.5. Dfibrotide

Commercialis sous le nom Defitelio, le dfibrotide est indiqu dans le traitement de la maladie veino-occlusive hpatique svre, galement appele syndrome obstructif sinusodal dans le cadre de la transplantation de cellules souches hmatopotiques. Il est indiqu chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons gs de plus dun mois.

1.2.3.6. Protine C

La protine C est une glycoprotine vitamine K dpendante, inhibitrice de la coagulation. Commercialise sous le nom de Protexel, elle est indique dans :

les dficits constitutionnels svres en protine C, homozygotes ou htrozygotes composites du nouveau-n responsables dune thrombose veineuse svre et massive et de ladulte lors du relais hparine/AVK pour viter la ncrose cutane ;

la prvention de la thrombose chez lhtrozygote lors dinterventions chirurgicales et de csariennes, en cas dinefficacit ou de contre-indication du traitement hparine/AVK.

2. Donnes dutilisation nationale

Lanalyse de lvolution dutilisation danticoagulants repose sur deux sources de donnes : les dclarations de ventes que reoit lANSM des laboratoires pharmaceutiques ; lEchantillon Gnraliste des Bnficiaires (EGB) de la Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS).

Les donnes de ventes prsentes dans ce chapitre sont celles que lANSM reoit des laboratoires pharmaceutiques de 2000 2012. Les ventes de 2013 ont t estimes partir des donnes publies par le GERS (Groupement pour lElaboration et la Ralisation de Statistiques). Contrairement aux dclarations ANSM, elles nincluent pas les ventes aux dpartements doutre-mer. Ces donnes de ventes portant sur les anticoagulants oraux et injectables ont t converties en nombre de doses dfinies journalires (DDJ). tablie sous lgide de lOMS, la DDJ constitue une posologie de rfrence pour un adulte de soixante-dix kilos dans lindication principale de chaque molcule. Cette dose moyenne constitue un talon de mesure qui, en liminant les problmes lis aux tailles de conditionnement et aux dosages diffrents dune mme substance active, permet de comparer les niveaux de consommation des mdicaments.

LEGB est un chantillon au 1/97e des bnficiaires des rgimes obligatoires de lAssurance Maladie (rgime gnral, rgime agricole et rgime des salaris indpendants), quils aient, ou non, peru des remboursements de soins(1). Les analyses des donnes de remboursements des anticoagulants prsents dans ce chapitre portent sur la priode du 01/01/2007 au 31/12/2013 pour les bnficiaires appartenant au rgime gnral seulement, dans la mesure o les donnes du rgime agricole et celles du rgime des salaris indpendants nont t incluses qu partir de lanne 2011. Elles ont port sur les donnes disponibles en mars 2014. Ces donnes permettent destimer la prvalence dutilisateurs danticoagulants oraux et injectables en France. Les caractristiques des utilisateurs danticoagulants en 2013 sont galement dcrites dans ce chapitre.

2.1. volution des ventes danticoagulants de 2000 20132.1.1. Anticoagulants oraux

Les donnes de ventes annuelles de lANSM (Figure 1) montrent que : les ventes danticoagulants oraux ont doubl entre 2000 et 2012 (195 millions de DDJ en 2000 et 394 millions de DDJ en 2012), avec une croissance nettement plus marque depuis 2011 ; les ventes des AVK ont pratiquement doubl entre 2000 et 2012 (195 millions de DDJ en 2000 et 361 millions de DDJ en 2012), puis ont commenc dcrotre (environ 313 millions de DDJ en 2013) ; les ventes des AOD ont progress trs rapidement depuis leur introduction sur le march franais en 2009 (1 million de DDJ en 2009 et 117 millions en 2013).

(1) de Roquefeuil L, Studer A, Neumann A, Merlire Y. Lchantillon gnraliste de bnficiaires : reprsentativit, porte et limites. Points de repre n 25. 2009.


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2. Donnes dutilisation nationale

Lanalyse de lvolution dutilisation danticoagulants repose sur deux sources de donnes : les dclarations de ventes que reoit lANSM des laboratoires pharmaceutiques ; lEchantillon Gnraliste des Bnficiaires (EGB) de la Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS).

Les donnes de ventes prsentes dans ce chapitre sont celles que lANSM reoit des laboratoires pharmaceutiques de 2000 2012. Les ventes de 2013 ont t estimes partir des donnes publies par le GERS (Groupement pour lElaboration et la Ralisation de Statistiques). Contrairement aux dclarations ANSM, elles nincluent pas les ventes aux dpartements doutre-mer. Ces donnes de ventes portant sur les anticoagulants oraux et injectables ont t converties en nombre de doses dfinies journalires (DDJ). tablie sous lgide de lOMS, la DDJ constitue une posologie de rfrence pour un adulte de soixante-dix kilos dans lindication principale de chaque molcule. Cette dose moyenne constitue un talon de mesure qui, en liminant les problmes lis aux tailles de conditionnement et aux dosages diffrents dune mme substance active, permet de comparer les niveaux de consommation des mdicaments.

LEGB est un chantillon au 1/97e des bnficiaires des rgimes obligatoires de lAssurance Maladie (rgime gnral, rgime agricole et rgime des salaris indpendants), quils aient, ou non, peru des remboursements de soins(1). Les analyses des donnes de remboursements des anticoagulants prsents dans ce chapitre portent sur la priode du 01/01/2007 au 31/12/2013 pour les bnficiaires appartenant au rgime gnral seulement, dans la mesure o les donnes du rgime agricole et celles du rgime des salaris indpendants nont t incluses qu partir de lanne 2011. Elles ont port sur les donnes disponibles en mars 2014. Ces donnes permettent destimer la prvalence dutilisateurs danticoagulants oraux et injectables en France. Les caractristiques des utilisateurs danticoagulants en 2013 sont galement dcrites dans ce chapitre.

2.1. volution des ventes danticoagulants de 2000 20132.1.1. Anticoagulants oraux

Les donnes de ventes annuelles de lANSM (Figure 1) montrent que : les ventes danticoagulants oraux ont doubl entre 2000 et 2012 (195 millions de DDJ en 2000 et 394 millions de DDJ en 2012), avec une croissance nettement plus marque depuis 2011 ; les ventes des AVK ont pratiquement doubl entre 2000 et 2012 (195 millions de DDJ en 2000 et 361 millions de DDJ en 2012), puis ont commenc dcrotre (environ 313 millions de DDJ en 2013) ;

les ventes des AOD ont progress trs rapidement depuis leur introduction sur le march franais en 2009 (1 million de DDJ en 2009 et 117 millions en 2013).

(1) de Roquefeuil L, Studer A, Neumann A, Merlire Y. Lchantillon gnraliste de bnficiaires : reprsentativit, porte et limites. Points de repre n 25. 2009.


16

Figure 1 : volution annuelle des ventes des AOD et des AVK en nombre de DDJ, donnes ANSM

AVKAODTotal

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

20132012201120102009200820072006200520042003200220012000

Millions de DDJ

2.1.2. Anticoagulants injectables

Concernant les anticoagulants injectables, les HBPM sont largement en tte des ventes avec 181 millions de DDJ (Figure 2) en 2012, ce nombre est de 24 millions pour les HNF et 14 millions pour les autres anticoagulants injectables. Le groupe autres anticoagulants contient lantithrombine III, le danaparode, la protine C humaine, largatroban, la bivalirudine, et le fondaparinux. Parmi ceux-ci, la vente de fondaparinux reprsente 98 % de lensemble des ventes en 2013.

On observe une augmentation globale des ventes des HBPM entre 2001 (146 millions de DDJ) et 2013 (188 millions de DDJ).

Les ventes des HNF sont relativement stables au cours du temps entre 20 et 24 millions de DDJ.

Les ventes de fondaparinux, commercialis depuis 2003, ont augment progressivement jusquen 2010 (16 millions de DDJ) et semblent stre stabilises depuis.


17

Figure 2 : volution annuelle des ventes danticoagulants injectables en nombre de DDJ, donnes ANSM

HNFHBPMAutres anticoagulants

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001

Millions de DDJ

2.2. Description des donnes dutilisation des anticoagulantsAu cours de lanne 2013, 23 655 bnficiaires ont peru au moins un remboursement danticoagulants. En extrapolant ces donnes la population franaise, le nombre de sujets ayant consomm au moins un anticoagulant en 2013 peut tre estim 3,12 millions.

2.2.1. volution annuelle de la prvalence dutilisation des anticoagulants de 2007 2013

2.2.1.1. Anticoagulants oraux

Lvolution de la prvalence dutilisation des AOD et des AVK est relativement similaire celle des ventes, avec une diminution dutilisation des AVK partir de 2012 (1,9 % 1,7 % des bnficiaires du rgime gnral en 2013) et une augmentation rapide dutilisation des AOD partir de 2011 (0,1 % 0,6 % en 2013) (Figure 3).

Comme la fluindione est le principal AVK utilis en France (80 % des utilisateurs dAVK en 2013), son volution influence celle des AVK. Lutilisation dacnocoumarol et celle de la warfarine sont du mme ordre de grandeur. Cependant, on observe une diminution lente dutilisation dacnocoumarol (0,23 % en 2007 et 0,14 % en 2013) et une augmentation quasi symtrique dutilisation de la warfarine (0,09 % en 2007 et 0,24 % en 2013) (Figure 3).

Lutilisation des AOD augmente trs rapidement de 2011 2013 (0,1 % 0,6 % des bnficiaires du rgime gnral) probablement due lextension de lindication des AOD la prise en charge des fibrillations auriculaires non-valvulaires partir de la seconde moiti de lanne 2012. Les niveaux dutilisation du dabigatran et du rivaroxaban sont similaires jusquen 2012 (0,16 % pour dabigatran et 0,13 % pour rivaroxaban) puis lutilisation du rivaroxaban dpasse celle du dabigatran en 2013 (0,34 % vs 0,22 %).


18

Figure 3 : volution annuelle dutilisation (en %) des AOD et des AVK de 2007 2013, donnes EGB

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2013201220112010200920082007

AODAVKApixabanRivaroxabanDabigatranWarfarineFluindioneAcnocoumarol

Une description plus fine de lvolution dutilisation des AOD et des AVK a t ralise en observant les donnes mensuelles partir de juin 2012 (Figure 4). Jusquen avril 2013, lutilisation du dabigatran tait plus leve que celle du rivaroxaban. partir de cette date, lutilisation du dabigatran reste stable (autour de 0,12 0,13 %) alors que celle du rivaroxaban augmente lentement jusquen octobre 2013 puis se stabilise autour de 0,17 %.

Figure 4 : volution mensuelle dutilisation (%) des AOD et des AVK de juin 2012 dcembre 2013, donnes EGB

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

12-13

11-13

10-13

09-13

08-13

07-13

06-13

05-13

04-13

03-13

02-1301-

1312-

1211-

1210-

1209

-1208

-1207

-1206

-12

AODAVKApixabanRivaroxabanDabigatranWarfarineFluindioneAcnocoumarol


19

2.2.1.2. Anticoagulants injectables

La figure 5 montre une utilisation quasi constante des HBPM (entre 2,35 % et 2,51 % des bnficiaires du rgime gnral), de fondaparinux (entre 0,36 % et 0,41 %), et des HNF (entre 0,08 % et 0,09 %) au cours du temps. Parmi les utilisateurs dHBPM, deux tiers ont utilis de lnoxaparine et un tiers de la tinzaparine.

Figure 5 : volution annuelle dutilisation (%) des HNF, HBPM et de fondaparinux de 2007 2013, donnes EGB

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

2013201220112010200920082007

FondaparinuxHBPMTinzaparineEnoxaparineDaltparineNadroparineHparine

2.2.2. Caractristiques des utilisateurs danticoagulants en 2013

2.2.2.1. Anticoagulants oraux

En 2013, 11 310 bnficiaires de la CNAMTS ont peru au moins un remboursement danticoagulants oraux, soit 2,1 % de la population couverte par le rgime gnral. En extrapolant ces donnes la population franaise, le nombre de sujets traits en 2013 est estim environ 1,49 millions.

Parmi ces bnficiaires, 77,5 % (n=8 761) ont dbut leur traitement avant 2013 et 22,5 % ont dbut leur traitement au cours de lanne 2013.

La rpartition des bnficiaires par types danticoagulants oraux est la suivante : fluindione (62,1 %), rivaroxaban (12,6 %), warfarine (9,8 %), dabigatran (9,1 %), acnocoumarol (6,1 %) et apixaban (0,3 %).

La rpartition des patients selon le sexe est similaire quel que soit lanticoagulant oral (la proportion dhommes est de 51,3 % dans le groupe AVK, 50,3 % dans le groupe AOD). Cependant, les utilisateurs dAVK semblent tre plus gs que ceux dAOD (ge moyen de 73,7 ans versus 71,3 ans, p


20

Lors du premier changement de traitement, les bnficiaires sont passs dun AVK un AOD (46,5 %, n=384), dun AOD un AVK (24,3 %, n=201), dun AVK un autre AVK (16,9 %, n=140), dun AOD un autre AOD (12,2 %, n=101). Les cinq substitutions les plus frquentes sont les suivantes : fluindione/rivaroxaban (28 %, n=231), rivaroxaban/fluindione (10,4 %, n=86), fluindione/dabigatran (9,7 %, n=80), fluindione/warfarine (9,1 %, n=75) et dabigatran/fluindione (8,0 %, n=66).

2.2.2.2. Anticoagulants injectables

En 2013, 14 797 bnficiaires ont peru au moins un remboursement danticoagulants injectables, soit 2,76 % de la population couverte par le rgime gnral. En extrapolant ces donnes la population franaise, le nombre de sujets traits en 2013 est estim environ 1,95 million.

Les remboursements danticoagulants injectables en 2013, concernent 85,5 % (n=12 653) une HBPM, 11,8 % (n=1 748) le fondaparinux et 2,7 % (n=396) une HNF. Parmi les HBPM, lnoxaparine reprsente 65,3 % (n=8 268), la tinzaparine 29,7 % (n=3 761), la daltparine 3,5 % (n=437) et la nadroparine 1,5 % (n=187).

Les caractristiques des utilisateurs dHNF diffrent de celles des utilisateurs dHBPM ou fondaparinux. En effet, la proportion de sujets de sexe masculin est de 51,8 % dans le groupe HNF alors quelle est de 39,0 % dans le groupe HBPM et 41,1 % dans le groupe fondaparinux. De mme les utilisateurs dHNF sont nettement plus gs (ge moyen de 73,1 ans versus 54,8 ans dans le groupe HBPM et 55,5 ans dans le groupe fondaparinux).

2.3. Discussion et conclusionLutilisation des anticoagulants augmente au cours du temps, le nombre de sujets ayant consomm au moins un anticoagulant au cours de lanne est estim 2,6 millions en 2011 et 3,12 millions en 2013.

Lutilisation des anticoagulants oraux est elle-mme croissante, le nombre de sujets ayant reu un anticoagulant oral en 2013 est estim 1,49 millions. Laugmentation de lutilisation des AOD se ralentit partir davril 2013 et se stabilise partir doctobre 2013. Cette tendance semble tre le rsultat des actions de sensibilisation menes conjointement par lANSM, la Haute Autorit de Sant (HAS), et la Caisse Nationale de lAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS).(2)

Les utilisateurs dAOD sont dans lensemble lgrement plus jeunes que ceux dAVK. Cette diffrence peut sexpliquer notamment par le maintien sous AVK des patients stabiliss sous ce traitement, et par une proportion croissante dinitiation sous AOD. De plus, les AOD sont galement utiliss dans la prvention primaire des maladies veineuses thrombo-emboliques aprs une chirurgie orthopdique, une indication qui peut toucher particulirement une population plus jeune.

Le pourcentage des utilisateurs des HBPM est relativement stable au cours du temps (Figure 5) alors que la vente de ces produits estime en nombre de DDJ augmente (Figure 2). Cette augmentation peut tre explique principalement par la commercialisation des seringues dHBPM contenant une plus forte dose de substance active partir de 2011. Les diffrences de profil des utilisateurs dHBPM ou fondaparinux et dHNF (population plus ge avec prdominance de sexe masculin) peut tre explique par le fait que ces dernires sont prescrites en particulier aux insuffisants rnaux.

(2) ANSM. Les nouveaux anticoagulants oraux (Pradaxa, Xarelto, Eliquis) : des mdicaments sous surveillance renforce Point dinformation Actualis le 09/10/2013 (ansm.sante.fr)


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Les donnes utilises dans cette section sont celles disponibles en mars 2014. cette date, la proportion de remboursements des anticoagulants dispenss en dcembre 2013 est estime 92 % au minimum. Par consquent, les valeurs absolues prsentes ici sont susceptibles de varier lorsque lexhaustivit des remboursements sera atteinte, mais de faon trs minime.

Dans le cadre du suivi de lutilisation des anticoagulants oraux, lANSM collabore avec la CNAMTS et communique rgulirement sur les donnes disponibles. Elle a ainsi men une confrence de presse en novembre 2013 dont les documents sont disponibles sur le site de lANSM.(3)

(3) CNAMTS. Nouveaux anti-coagulants oraux : une tude de lAssurance Maladie souligne la dynamique forte de ces nouveaux mdicaments et la ncessit dune vigilance accrue dans leur utilisation. Novembre 2013 (ansm.sante.fr)


22

3. Les risques lis lusage des anticoagulants et actions de lANSM pour les minimiser noter que seuls les anticoagulants les plus frquemment utiliss seront abords. Les autres anticoagulants (antithrombine, protine C, dfibrotide, danaparode, et argatroban) relevant dune utilisation limite, spcialise et dans des contextes particuliers ne seront pas traits dans cette partie. Il convient donc de se rfrer aux Rsums des caractristiques du produit (RCP) de ces mdicaments.

3.1. Le risque hmorragiqueLe risque majeur des anticoagulants est le risque hmorragique. Il est impratif de respecter les schmas thrapeutiques recommands (posologies et dures de traitement), les contre-indications, les mises en garde spciales et prcautions demploi ainsi que les interactions mdicamenteuses, afin de minimiser ce risque.

Les manifestations hmorragiques peuvent survenir dans diffrentes zones, par exemple : hmorragie ou hmatome intracrbral, hmatome du psoas, hmorragie intra-abdominale, hmorragie intra-articulaire.

Il peut galement sagir dhmorragies non graves comme par exemple : hmatome, pistaxis, gingivorragie.

Le risque hmorragique est particulirement lev dans certaines situations : patients gs, pathologies associes, insuffisance rnale, insuffisance hpatique, faible poids corporel, interactions mdicamenteuses, interventions associes un risque hmorragique particulier.

Avant linstauration du traitement et lors du suivi, il est important de prendre en compte les facteurs de risque pouvant majorer le risque hmorragique chez un patient (voir partie 4 Initiation et suivi dun traitement anticoagulant ).

Le risque hmorragique est galement major en cas de traitement associ aux agents antiplaquettaires.

3.1.1. Antivitamines K

Malgr les recommandations existantes, les AVK tiennent toujours une place importante dans la iatrognie mdicamenteuse (accidents hmorragiques et rcidives thrombotiques).

Lenqute ENEIS 1 et 2(4) a mis en vidence que les anticoagulants, dont les AVK, arrivent en France au premier rang des mdicaments responsables daccidents iatrognes graves (37 % en 2004 et 31 % en 2009 des vnements indsirables graves rapports lis au mdicament).

Ltude EMIR(5) en 2007 avait montr que les AVK correspondaient toujours la plus forte incidence dhospitalisation pour effets indsirables (12,3 %).

On estime environ 5 000 le nombre daccidents mortels lis aux hmorragies sous AVK par an.

(4) ENEIS : tude Nationale sur les vnements Indsirables graves lis aux Soins. DREES. tudes et Rsultats n 398, mai 2005 et Srie tude et Recherche n 110, septembre 2011.

(5) EMIR : Effets indsirables des Mdicaments : Incidence et Risque sur les hospitalisations lies un effet indsirable mdicamenteux. Coordination CRPV de Bordeaux. Dcembre 2007


23

3.1.2. Anticoagulants oraux directs

Comme avec les autres anticoagulants, le risque hmorragique existe. Les saignements ont t frquemment rapports au cours des essais cliniques. Des saignements majeurs ou svres peuvent survenir, menacer le pronostic vital, voire mme conduire une issue fatale.

Globalement, les incidences des vnements hmorragiques rapports au cours des essais cliniques sont comparables entre les AOD et la warfarine. Cependant, il a t observ que les AOD taient associs des taux dhmorragies intracrniennes plus faibles que la warfarine, et des taux dhmorragies gastro-intestinales plus levs que ce mme comparateur.

Le tableau 3 prsente les incidences des vnements hmorragiques rapports au cours des essais cliniques de chaque AOD.

Avertissement : en labsence dtudes cliniques comparant un AOD un autre, aucune hirarchisation ou classification prfrentielle gnrale de ces mdicaments ne peut tre faite partir de la comparaison des rsultats des tudes ci-aprs prsents. Le choix de lanticoagulant oral doit tre adapt chaque patient dans le strict respect des conditions de lAMM.

Tableau 3 : incidence des vnements hmorragiques observs au cours des essais cliniques (RE-LY, ROCKETT AF, REMODEL), classs par indication

Prvention des AVC et ES chez les patients atteints de FA non valvulaire (AOD vs. warfarine)PRADAXA XARELTO ELIQUIS

Dose recommande 150 mg/12h 20 mg/24h 5 mg/12hDose rduite 110 mg/12h 15 mg/24h 2,5 mg/12hTous vnements hmorragiques confondus

RE-LY110 mg : 14,7 % vs. 18,24 %150 mg : 16,53 % vs. 18,24 %

ROCKET AF35,5 % vs. 33,8 %

ARISTOTLE25,2 % vs. 32,7 %

Hmorragies majeures

RE-LY150 mg : 3,32 % vs 3,57 %110 mg : 2,87 % vs 3,57 %

ROCKET AF5,43 % vs. 5,36 %


Hmorragies fatalesRE-LY

150 mg : 5,9 % vs. 8,3 %110 mg : 6,1 % vs. 8,3 %

ROCKET AF0,36 % vs. 0,75 %


Mortalit toutes causes

RE-LY110 mg : 3,75 % vs. 4,13 %

150 mg : 3,64 % vs. 4,13 %

ROCKET AF1,87/100 patients-anne vs.

2,21/100 patients-anne

ARISTOTLE3,52 %/an vs. 3,94 %/an

TTR* mdian 67 % 58 % 66 %CHADS2 moyen 2,1 3,47 2,1

Prvention des ETEV aprs prothse totale de hanche ou de genou (AOD vs. enoxaparine)PRADAXA XARELTO ELIQUIS

Dose recommande 220 mg/24h 10 mg/24h 2,5 mg/12hDose rduite 150 mg/24h

Tous vnements hmorragiques confondus

REMODEL (PTG)220 mg/j : 17,1 % vs. 19,7 %150 mg/j : 18,5 % vs. 19,7 %

RECORD 1 et 2 (incidences pooles) :

1,8 % vs. 1,47 %

ADVANCE 3 (PTH)11,7 % vs. 12,6 %

RENOVATE (PTH)220 mg : 12,3 % vs. 11,4 %150 mg : 12,2 % vs. 11,4 %

ADVANCE 2 (PTG)6,9 % vs. 8,4 %

REMOBILIZE220 mg/j : 2 % vs. 2,6 %150 mg : 1,1 % vs. 2,6 %


24

Hmorragies majeures

220 mgRE-NOVATE (PTH)2,0 % vs. 1,6 %

RECORD 1 (PTH)0,3 % vs. 0,1 %

ADVANCE 3 (PTH)0,8 % vs. 0,7 %

RE-MODEL (PTG)1,5 % vs. 1,3 %

RECORD 3 (PTG)0,6 % vs. 0,5 %

ADVANCE2 (PTG)0,6 % vs. 0,9 %

150 mgRE-NOVATE : 1,3 % vs. 1,6 %RE-MODEL : 1,3 % vs. 1,3 %

Traitement des TVP/EP et la prvention de leur rcidive (AOD vs. enoxaparine/warfarine)

Dose recommandeXARELTO

15 mg/12h puis 20 mg/24hTous vnements hmorragiques confondus

Incidences pooles EINSTEIN DVT et PE28,3 % vs. 28,0 %

Hmorragies majeures

EINSTEIN DVT0,8 % vs. 1,2 %

EINSTEIN EP1,1 % vs. 2,2 %

EINSTEIN extension0,7 % vs. 0

Mortalit toutes causes

EINSTEIN DVT 2,4 % vs. 3,0 %

EINSTEIN PE 2,6 % vs. 2,1 %

* TTR (Time in Therapeutic Range) : temps pass dans la fentre cible de lINR

Les AOD font lobjet dune surveillance trs troite tant au niveau europen quau niveau national, notamment en ce qui concerne le risque hmorragique.

Au niveau europen, le comit de pharmacovigilance et dvaluation des risques (PRAC) value les donnes de scurit disponibles dans les rapports priodiques actualiss de pharmacovigilance (PSUR) de faon semestrielle. Au niveau national, le profil de scurit de ces molcules est galement suivi et un bilan est prsent en comit technique de pharmacovigilance tous les 6 mois.

En octobre et en dcembre 2013, aprs examen des donnes des derniers PSUR du dabigatran, du rivaroxaban et de lapixaban, le PRAC a conclu labsence de nouveaux signaux de scurit remettant en question la balance bnfice/risque de ces molcules ou ncessitant la mise jour des informations produit.

Au niveau national, le dernier bilan de suivi de pharmacovigilance, portant sur tous les effets indsirables graves rapports depuis le dbut de la commercialisation du dabigatran et du rivaroxaban, a t prsent au comit technique de pharmacovigilance du 12 novembre 2013. Ce bilan a montr que les effets hmorragiques sont les effets indsirables les plus frquents et en rapport avec la pharmacodynamie de ces produits. Cependant, leur taux de notification apparat stable dans le temps. Certains facteurs de risque frquemment associs ces effets hmorragiques ont pu tre mis en vidence : insuffisance rnale, sujets gs, interactions mdicamenteuses, posologies excessives, etc.

Par ailleurs, des accidents thrombotiques ont t rapports depuis la commercialisation des AOD, accidents qui sont le plus souvent en rapport avec la pathologie sous-jacente ou avec un manque defficacit anticoagulante.


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Le dernier bilan de suivi de pharmacovigilance na pas mis en vidence de msusage important, et les indications rapportes sont majoritairement conformes lAMM.

noter que ltude mene par lAssurance Maladie partir des donnes du Systme National dinformation Inter-Rgimes de lAssurance Maladie (SNIIRAM) et du Programme de mdicalisation des systmes dinformation (PMSI) a identifi des situations risque hmorragique major ou des utilisations inappropries au cours de certaines prescriptions dAOD.

Concernant lapixaban, le dernier bilan de suivi national de pharmacovigilance, portant sur tous les effets indsirables rapports en France depuis la commercialisation dEliquis jusquau 31 dcembre 2013, prsent au Comit Technique de Pharmacovigilance le 18 fvrier 2014, ne met en vidence aucun signal particulier. Les effets indsirables rapports sont principalement attendus et conformes ce qui est dcrit dans linformation produit. Peu de msusage a t mis en vidence, avec des indications majoritairement conformes lAMM.

Suite une alerte manant des autorits japonaises en aot 2011, qui a fait tat de la survenue daccidents hmorragiques fatals chez des patients traits par dabigatran (patients gs et de petit poids), lagence europenne des mdicaments (EMA) a rvalu toutes les donnes disponibles, y compris celles provenant de la surveillance aprs commercialisation, sur le risque dhmorragies graves ou fatales li au dabigatran. Des modifications du RCP ont t implmentes afin de prciser ses conditions dutilisation et de surveillance, en particulier en ce qui concerne la fonction rnale qui doit tre systmatiquement value avant la mise en route du traitement, puis en cours de traitement en fonction du statut rnal du patient ou en cas de dtrioration avre ou suspecte pour adapter si besoin les doses journalires du produit.

En dcembre 2012, lEMA a dcid de contre-indiquer lutilisation du dabigatran chez les patients porteurs de prothses valvulaires cardiaques mcaniques ncessitant un traitement anticoagulant. Cette dcision fait suite la mise en vidence, dans une tude clinique (RE-ALIGN), dun risque plus important de manque defficacit (de type thromboses de valve ou AVC) et dvnements hmorragiques chez les patients ayant bnfici dune chirurgie pour prothse valvulaire cardiaque mcanique et traits par dabigatran par rapport aux patients traits par un anticoagulant de la famille des AVK, la warfarine.

3.1.3. Hparines non fractionnes et hparines de bas poids molculaireDes manifestations hmorragiques ont t trs frquemment observes.

Lincidence des accidents hmorragiques et des dcs lis au traitement hparinique observe au cours des tudes cliniques varie entre 0 et 7 % (0 2 % de dcs) avec les hparines non fractionnes, et entre 0 et 3 % (0 0,8 % de dcs) avec les HBPM.

noter quun traitement prolong au-del de la dure maximale prconise de 10 jours reprsente un facteur de risque daccidents hmorragiques graves. Linsuffisance rnale est par ailleurs lun des facteurs de risque hmorragique les plus frquemment mis en cause.

3.1.4. FondaparinuxLes effets indsirables graves les plus frquemment rapports avec le fondaparinux sont les effets hmorragiques, survenant dans diverses localisations et incluant de rares cas de saignements intracrniens/intracrbraux ou rtropritonaux.


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Tableau 4 : incidences des hmorragies majeures et des dcs, toutes causes rapportes, au cours des essais cliniques

Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-dcalage du segment ST (AI/IDM NSTEMI)

Fondaparinux 2,5 mg Enoxaparine 1 mg/kg

Hmorragies majeures 2,10 % 4,10 %

Mortalit toutes causes 2,90 % 3,50 %

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-dcalage du segment ST (IDM STEMI)

Fondaparinux 2,5 mg Traitement habituel (placebo ou HNF)


Mortalit toutes causes 7,80 % 8,90 %

Traitement des thromboses veineuses profondes

Fondaparinux 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg Enoxaparine 1 mg/kg


Traitement des embolies pulmonaires

Fondaparinux 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg HNF


Un suivi national de pharmacovigilance a t mis en place en janvier 2007. Le dernier bilan, prsent en Commission Nationale de Pharmacovigilance en septembre 2011, couvrant la priode du 1er octobre 2008 au 31 mars 2011, met en vidence une utilisation hors AMM persistante, en cause dans plus de 50 % des accidents hmorragiques.

En effet, alors que le taux de notification des vnements hmorragiques diminue avec les formes curatives, il augmente avec la forme prventive 2,5 mg, suggrant que cette forme est utilise chez des patients prsentant une altration de la fonction rnale (ClCr < 50 ml/mn), patients risque hmorragique lev pour lesquels cette dose nest pas adapte.

Il est donc rappel limportance de respecter les contre-indications et prcautions demploi du fondaparinux chez les patients dont la fonction rnale est altre, savoir ne pas utiliser la forme 2,5 mg et considrer dautres alternatives thrapeutiques la place.

3.1.5. Bivalirudine

Les effets hmorragiques sont les effets indsirables les plus frquents avec la bivalirudine. Ils peuvent survenir dans diverses localisations, mais la plupart surviennent au niveau du site daccs artriel chez les patients bnficiant dune intervention coronaire percutane. Au cours des essais cliniques, lincidence des saignements majeurs, tous sites confondus, variait entre 0,01 et 0,1 %.


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3.2. Les risques non hmorragiques3.2.1. Antivitamines K

De trs rares cas de ncrose cutane localise, peut-tre en rapport avec un dficit congnital en protine C ou en son co-facteur (la protine S), ont t rapports au cours de traitement par AVK. Des ncroses cutanes peuvent aussi survenir quand les AVK sont rintroduits trop prcocement aprs la survenue dune thrombopnie immuno-allergique lhparine.

Des manifestations immuno-allergiques ont t observes avec les AVK. Ces effets indsirables paraissent plus frquents et plus importants avec les drivs de lindanedione quavec les drivs coumariniques :

les drivs coumariniques (warfarine et acnocoumarol) peuvent provoquer des ruptions cutanes allergiques type durticaire et de prurit, rversibles aprs larrt du traitement. De trs rares cas de vascularite et datteinte hpatique ont galement t dcrits ;

les drivs de lindanedione (fluindione) peuvent induire chez certains patients des tats dhypersensibilit humorale ou cellulaire. Le tableau clinique peut associer diffrents symptmes : dme local, dme de Quincke, prurit, urticaire, cytopnie par atteinte priphrique ou mdullaire (leuco-neutropnie, voire agranulocytose, thrombopnie, exceptionnellement pancytopnie), insuffisance rnale par nphrite tubulo-interstitielle ou par atteinte glomrulaire secondaire une vascularite allergique, des cas daggravations dinsuffisance rnale prexistante ont t rapports. Une altration de la fonction rnale survenant en dbut de traitement ncessite denvisager le rle de la fluindione et dvoquer le diagnostic dune atteinte rnale dorigine immunoallergique. Si celui-ci est confirm, le traitement doit tre interrompu et une corticothrapie pourra tre ventuellement propose et dbute au plus tt aprs le diagnostic, augmentation des transaminases, Alanine Aminotransfrase (ALAT) et Aspartate Aminotransfrase (ASAT), et phosphatases alcalines voire hpatite avre le plus souvent mixte prdominance cholestatique, rarement une dyspne peut tre le tmoin dune pneumopathie interstitielle, rarement vascularite cutane volontiers trs purpurique, stomatite, eczma, ruption maculo-papuleuse, desquamante, vsiculo-bulleuse, pustuleuse ; fivre, hyperosinophilie qui peuvent tre isoles et constituer chacune le premier signe du dveloppement dun syndrome dhypersensibilit mdicamenteuse ou DRESS syndrome ( Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms syndrome).

Ces manifestations immuno-allergiques non dose-dpendantes sont des complications plus rares que les manifestations hmorragiques. Elles imposent larrt dfinitif du traitement, qui est en gnral suivi dune gurison sans squelle.


Indpendamment du risque hmorragique, dautres effets indsirables ont t mis en vidence avec les AOD au cours des essais cliniques et aprs leur mise sur le march.


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Les principaux effets rapports sont les suivants (pour une information complte, se reporter aux RCP) :

Effets gastro-intestinaux

Les nauses ont t frquemment rapportes avec le dabigatran, le rivaroxaban et lapixaban.

Les diarrhes et les douleurs abdominales ont t frquemment rapportes avec le dabigatran.

De plus, des cas dulcre de lsophage associs une mauvaise administration du produit (ouverture des glules, administration avec une faible quantit deau) ont t rapports avec le dabigatran.

Ainsi, les glules doivent tre avales entires avec un verre deau, afin de faciliter la dlivrance au niveau gastrique et la tolrance gastro-intestinale.

Effets hpatiques

Des anomalies de la fonction hpatique ont t observes avec le dabigatran, le rivaroxaban et lapixaban, avec des frquences diffrentes, respectivement frquentes, rares et peu frquentes (voir le RCP correspondant).

Des augmentations des ALAT et des ASAT ont t frquemment observes avec le rivaroxaban et peu frquemment observes avec la dabigatran et lapixaban.

Ces produits font lobjet dun suivi renforc de pharmacovigilance concernant les atteintes hpatiques.

Quelques cas dhpatites cholostatiques ou mixtes ont t rapports avec le rivaroxaban, mais ces cas ncessitent un meilleur niveau de documentation avant de pouvoir valider un ventuel lien causal avec le mdicament.

Thrombopnie

Les cas de thrombopnies ont t peu frquemment rapports avec le dabigatran, le rivaroxaban et lapixaban.

Infarctus du myocarde

Dans ltude de phase III RE-LY (voir rubrique 5.1 du RCP), le taux global dIDM a t respectivement de 0,82 % ; 0,81 % et 0,64 % par an dans les groupes dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour, dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour et warfarine ; soit une augmentation du risque relatif pour le dabigatran 110 mg deux fois par jour de 29 % et de 27 % pour le dabigatran 150 mg deux fois par jour par rapport la warfarine.

Indpendamment du traitement, le risque absolu le plus lev dIDM a t observ dans les sous-groupes suivants, avec un risque relatif similaire : patients avec antcdent dIDM, patients gs de 65 ans et plus avec soit un diabte, soit une coronaropathie, patients ayant une fraction djection ventriculaire gauche < 40 % et patients prsentant une insuffisance rnale modre. De plus, un risque plus lev dIDM a t observ chez les patients prenant de faon concomitante de laspirine et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.


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Effets cutans

Des cas de prurit/ruption cutane ont t peu frquemment rapports avec le rivaroxaban.

De rares cas dangidmes et de ractions anaphylactiques ont t rapports avec le dabigatran.

Quelques cas dhypersensibilit type de DRESS, vascularite, ainsi que des ractions anaphylactiques et anaphylactodes ont t rapports. Ces effets indsirables font actuellement lobjet dun suivi renforc de pharmacovigilance.

Insuffisance rnale

Des cas dinsuffisance rnale ont t peu frquemment rapports avec le rivaroxaban et avec le dabigatran.

Ces derniers tant peu documents, le lien de causalit entre la prise du dabigatran et la survenue de ces atteintes ne peut tre tabli lheure actuelle, mais ce risque est troitement surveill.

3.2.3. Hparines non fractionnes et hparines de bas poids molculaire

Thrombopnies

Les thrombopnies sont de deux types : les plus frquentes, de type I, sont habituellement modres (> 100 000/mm3), prcoces (avant le 5e jour) et ne ncessitent pas larrt du traitement ;

la moins frquente, de type II, dorigine immunologique induite par lhparine, dite TIH. Elle est grave car elle est associe la survenue de thromboses artrielles ou veineuses. Cette TIH est moins frquemment observe avec une HBPM quavec une HNF. Cependant sa prvalence est encore mal value.

Une TIH doit tre suspecte devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm3 (ou 150 Giga/L) et/ou une chute relative des plaquettes de plus de 30 % par rapport la numration plaquettaire avant tout traitement. Elle apparat essentiellement entre le 5e et le 21e jour suivant linstauration du traitement hparinique (avec un pic de frquence aux environs du 10e jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus prcocement, lorsque des antcdents de thrombopnie sous hparine existent et en cas dexposition pralable lhparine. Des cas isols ont t rapports au del de 21 jours. De tels antcdents doivent donc tre systmatiquement recherchs au cours dun interrogatoire approfondi avant le dbut du traitement. Dans tous les cas, la survenue dune TIH constitue une situation durgence et ncessite une prise en charge spcialise. Toute baisse significative de la numration plaquettaire (> 30 % de la valeur initiale) doit donner lalerte, avant mme que cette valeur natteigne un seuil critique. La constatation dune diminution du nombre de plaquettes impose, dans tous les cas, un contrle immdiat de la numration et la suspension du traitement hparinique, si la baisse est confirme, voire accentue, lors de ce contrle, en labsence dune autre tiologie vidente.

Pour plus dinformation sur la surveillance du risque de TIH base sur la numration plaquettaire, se reporter la partie 4 Initiation et suivi dun traitement anticoagulant .


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Ncroses cutanes

De rares cas de ncroses cutanes au point dinjection ont t observs avec les hparines. Elles peuvent tre prcdes dun purpura ou de placards rythmateux, infiltrs ou douloureux. Leur survenue impose la suspension du traitement et un contrle de la numration plaquettaire (TIH possible).

Ostoporose

Un risque dostoporose ne peut tre exclu en cas de traitement prolong par HBPM comme par HNF.

Calcinoses cutanes

Les HNF peuvent induire de rares cas de calcinoses au point dinjection ; ces cas ont t observs essentiellement chez les patients insuffisants rnaux svres.

lvation de la numration plaquettaire

Les HBPM peuvent induire des lvations asymptomatiques et rversibles des plaquettes.

Manifestations dhypersensibilit

Ces ractions sont peu frquentes, localises ou gnralises : notamment urticaire, prurit, ruption, rythme, conjonctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypne, sensations doppression, fivre, frissons, dme angio-neurotique, et rarement choc anaphylactique. Dans certains cas leur existence doit conduire larrt du traitement.

3.2.4. Fondaparinux

Ractions allergiques incluant de rares cas dangioedme, de ractions anaphylactiques et anaphylactodes.

Troubles gastro-intestinaux de type nauses et vomissements (peu frquents).

Troubles hpato-biliaires avec augmentation des enzymes hpatiques, anomalie de la fonction hpatique (peu frquents).

Risque de thrombose de cathter au cours dune ICP lorsque le fondaparinux est utilis comme seul agent anticoagulant. Par consquent, pendant une ICP non primaire, un traitement hparinique devra tre ajout conformment aux pratiques mdicales standards.

3.2.5. Bivalirudine

Hypersensibilit

Des ractions dhypersensibilit ont t peu frquemment rapportes ( 1/1 000 1/100) dans les tudes cliniques. Les mesures ncessaires doivent tre mises en place pour faire face cette ventualit. Les patients doivent tre informs des signes prcoces des ractions dhypersensibilit qui comportent des ractions urticariennes, une urticaire gnralise, une sensation doppression dans la poitrine, une respiration


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sifflante, de lhypotension et une anaphylaxie. En cas de choc, il faut appliquer les normes mdicales actuelles pour le traitement du choc.

Thromboses de stent prcoces (ou thromboses de stent aigues) :

Des thromboses de stent prcoces (< 24 heures) sont survenues chez des patients atteints dun IDM STEMI bnficiant dune ICP primaire et ont d tre prises en charge selon une procdure de revascularisation du vaisseau cible. Aprs une ICP primaire, les patients doivent rester un minimum de 24 heures dans un service hospitalier pouvant traiter les complications ischmiques et tre troitement surveills afin de dtecter tout signe ou symptme correspondant une ischmie myocardique.

3.3. Erreurs mdicamenteuses et administrations inappropries3.3.1. Antivitamines K

LANSM a reu plusieurs signalements faisant mention dune erreur ou dun risque derreur mdicamenteuse li ltroite ressemblance des comprims quadriscables en forme de trfle (ou forme snap-tab) de Previscan 20 mg avec ceux dautres mdicaments, notamment vise cardiovasculaire tel que le Lisinorpil EG 20 mg(6).

Un nouveau conditionnement de Prviscan en plaquettes prdcoupes permettant lidentification de chaque comprim est disponible depuis 2013(7).

En attendant la mise en place dautres mesures permettant une meilleure reconnaissance des comprims de Previscan (par exemple modification de la couleur) par les patients, lANSM recommande aux tablissements de sant dinformer lensemble des professionnels de sant de ce risque derreur et de conserver les mdicaments dans leur blister de faon pouvoir identifier les comprims jusquau moment de ladministration au patient.


Les AOD reprsentent une classe complexe et inhomogne de mdicaments, avec des posologies et des schmas dadministration diffrents en fonction des indications et des populations concernes. Aussi, des cas derreurs mdicamenteuses et de confusions ont t rapports, ayant parfois conduit des complications hmorragiques graves. Cette complexit de maniement des AOD doit tre prise en compte, en particulier lors des situations de relais dun anticoagulant un autre (voir le tableau Indications et posologies en annexe).

3.3.3. Fondaparinux

Une utilisation hors AMM persistante a t mise en vidence avec la forme prventive du fondaparinux 2,5 mg. En effet, il a t observ que cette forme tait utilise chez des patients risque hmorragique lev, notamment chez des patients prsentant une altration de la fonction rnale (ClCr < 50 mL/mn)

(6) http://www.ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-presse/Risque-de-confusion-entre-comprimes-de-Previscan-20-mg-et-de-Lisinopril-EG-20-mg-Communique/(language)/fre-FR

(7) http://www.ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Previscan-Mise-a-disposition-d-un-nouveau-conditionnement-afin-de-limiter-les-risques-d-erreurs-medicamenteuses-Lettre-aux-professionnels-de-sante/(language)/fre-FR


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pour lesquels cette dose nest pas adapte. Cette utilisation apparat comme tant en cause dans plus de 50 % des accidents hmorragiques.

Il est donc rappel aux professionnels de sant limportance de respecter les contre-indications et prcautions demploi du fondaparinux chez ces patients, savoir ne pas utiliser la forme 2,5 mg et considrer dautres alternatives thrapeutiques la place.

3.3.4. Bivalirudine

Des erreurs dadministration ont t signales avec la bivalirudine, correspondant labsence de perfusion IV immdiatement aprs le bolus, ce qui a conduit un sous-dosage et donc un dfaut defficacit anti-thrombotique durant les ICP.

De ce fait, une information(8) a t diffuse aux professionnels de sant en janvier 2013 afin de leur rappeler le schma dadministration permettant une protection ischmique efficace durant une ICP.

Aussi, les professionnels de sant doivent sassurer que la dose de bivalirudine requise pour obtenir une protection ischmique est respecte et maintenue pendant au moins toute lintervention coronaire percutane. cette fin, chez les patients bnficiant dune ICP, une injection en bolus IV de 0,75 mg/kg de poids corporel doit tre immdiatement suivie dune perfusion IV de 1,75 mg/kg/heure pendant au moins toute la dure de lintervention.

3.4. Actions de lANSM pour minimiser les risquesLensemble des anticoagulants font lobjet dune surveillance, particulirement rapproche pour les AOD, notamment du fait de leur utilisation dans de larges populations.

Par ailleurs, les publicits destines aux professionnels de sant relatives aux anticoagulants font lobjet dune valuation particulirement troite, dans le cadre du contrle a priori assur par lANSM, avec une attention particulire porte aux AOD (plus de 20 % de refus de visa de publicit depuis janvier 2012).

3.4.1. Antivitamines K : Documents destins aux professionnels de sant et aux patients

Du fait de son potentiel iatrogne, lutilisation des AVK fait, depuis de nombreuses annes, lobjet de recommandations de lAgence. Ainsi trois campagnes dinformation cibles sur les AVK ont dj t menes en 2001, 2004 et 2008. Un message a galement t diffus en 2005 dans les recommandations relatives la prvention de la iatrognie mdicamenteuse chez le sujet g.

Pour aider les professionnels de sant concerns dans la prise en charge des patients traits par AVK, des documents dinformation sont disponibles sur le site de lAgence :

schma commun des Autorisations de Mise sur le March (AMM) des spcialits AVK (22/07/2011) ; Bon usage des mdicaments antivitamine K (AVK) (actualisation : 18/07/2012) ; Mdicaments antivitamine K : conseils pratiques pour le personnel soignant (04/05/2009).

De plus, des documents lattention des patients ont t conus ds 2004 afin dinformer et de sensibiliser les patients sur lintrt du traitement et de lobservance, des risques lis au traitement et des prcautions

(8) http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0c79bf75ae5b03bdbb1d25d54588c046.pdf


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prendre, avec pour objectif, de rduire la frquence des accidents iatrogniques qui sont considrs comme vitables ou potentiellement vitables dans plus de 2 cas sur 5 :

Vous suivez un traitement anticoagulant par AVK (antivitamine K) - les 7 rgles dor (24/09/2008) ; un document questions/rponses : Traitement anticoagulant oral par antivitamine K (AVK) (04/05/2009) ; un carnet patient Carnet de suivi AVK (actualisation : 10/06/2011).

Lutilisation du carnet AVK est recommande dans lAMM des spcialits concernes. Il permet au patient de noter rgulirement les rsultats de son INR, indice qui value laction de lAVK sur la fluidit du sang, calcul partir dun examen de laboratoire indispensable dans le suivi du traitement anticoagulant.

3.4.2. Anticoagulants oraux directs : communications, plan de gestion des risques et suivi de pharmacovigilance

Les AOD reprsentent une classe non homogne de molcules en termes de caractristiques pharmacodynamiques et pharmacocintiques. Par ailleurs, ces mdicaments, destins une population importante et souvent fragile, sont dutilisation complexe.

De ce fait, et compte tenu de leur caractre innovant et de leur nouveaut, ces produits font lobjet dun suivi renforc de pharmacovigilance afin dapprcier au mieux leur profil de scurit en vie relle.

En complment de ce suivi renforc, des Plans de Gestion des Risques (PGR) ont t mis en place au niveau europen, comprenant :

des tudes dutilisation, visant vrifier leur bon usage ; des tudes de cohorte non-interventionnelles visant valuer la scurit demploi en pratique courante ; des documents dinformation portant sur le risque de saignement, et valids par lANSM :

un guide de prescription afin de sensibiliser les prescripteurs au risque potentiel de saignement et de fournir des recommandations sur la prise en charge de ce risque, une carte de surveillance remettre aux patients.

Concernant lutilisation en France et son impact en termes de risques hmorragiques, deux tudes pharmaco-pidmiologiques sont en cours, avec la CNAMTS :

une tude de cohorte, ayant pour but de comparer, partir des donnes de lAssurance maladie (base de donnes exhaustive du SNIIRAM) les profils de risques, en particulier hmorragiques, entre les patients traits par AOD en relais dun traitement par AVK et ceux rests sous AVK. Ltude porte galement sur lanalyse des vnements cardiovasculaires survenus dans ces deux groupes ;

une tude de cohorte, dont lobjectif est de suivre de manire prospective les patients pour lesquels sont initis des traitements par AVK ou AOD. Lobjectif tant dtudier la survenue des vnements hmorragiques et cardiovasculaires dans chacun des deux bras de ltude.

Les rsultats de ces deux tudes seront disponibles au cours du premier semestre 2014.

Par ailleurs, lANSM communique rgulirement depuis la mise disposition des AOD dans la prvention des accidents thrombo-emboliques chez les patients atteints de FA, afin de sensibiliser les professionnels de sant sur les risques lis lutilisation des AOD, et la ncessit dutiliser ces mdicaments dans le strict cadre des conditions de lAMM, savoir leurs indications thrapeutiques et contre-indications, posologies, mises en garde et prcautions demploi ainsi que leurs interactions mdicamenteuses :

point dinformation sur lutilisation des NACO dans la fibrillation auriculaire (avril 2012) ;

http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Les-nouveaux-anticoagulants-oraux-dabigatran-et-rivaroxaban-dans-la-fibrillation-auriculaire-ce-qu-il-faut-savoir-Point-d-Information


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rapport thmatique sur ltat des lieux et la surveillance des anticoagulants en France en 2012 (juillet 2012) actualis ici ;

point dinformation rappelant la ncessit dutiliser ces mdicaments dans le strict cadre des conditions de leur AMM. Diffusion loccasion de la publication par la HAS en juillet 2013 dune fiche de bon usage des NACO dans la FA non valvulaire (aot 2013) ;

lettre aux professionnels de sant sur les risques hmorragiques lis lutilisation des NACO rappelant les rgles de bon usage en lien avec les recommandations issues de lEMA (septembre 2013) ;

point dinformation sur la surveillance des anticoagulants oraux (septembre 2013, actualis en octobre 2013) ; questions/rponses sur les anticoagulants et les NACO (octobre 2013).

3.4.2.1. Dabigatran

Le PGR europen du dabigatran(9) comprend principalement : le suivi des accidents hmorragiques, des IDM, des atteintes hpatiques et de lutilisation chez les patients porteurs de valves cardiaques et chez des populations risque (insuffisants rnaux svres, patients ayant une atteinte hpatique, femmes enceintes et allaitant, patients de moins de 18 ans et patients de petit poids) ;

des tudes observationnelles chez des patients recevant du dabigatran dans le cadre dune chirurgie orthopdique ;

des tudes observationnelles chez des patients atteints dune FA ; des enqutes qui seront menes auprs des prescripteurs et des patients afin dvaluer lefficacit des documents du plan de minimisation du risque destination des prescripteurs et des patients.

3.4.2.2. Rivaroxaban

Le PGR europen du rivaroxaban(10) comprend principalement : le suivi des accidents hmorragiques, du risque de toxicit embryo-ftale, dinteractions mdicamenteuses et de lutilisation chez des populations particulires (femmes enceintes ou qui allaitent, enfants, insuffisants rnaux svres, etc.) ;

une tude de surveillance active des prescriptions en Angleterre ; des tudes dutilisation menes sur des bases de donnes en Allemagne, aux Pays-Bas et au Royaume-Uni ; des enqutes auprs des prescripteurs et des patients afin dvaluer lefficacit des documents du plan de minimisation du risque destination des prescripteurs et des patients.

3.4.2.3. Apixaban

Le PGR europen de lapixaban(11) comprend principalement : le suivi des accidents hmorragiques, des atteintes hpatiques et de lutilisation du produit chez les populations risque (enfants, femmes enceintes ou allaitant, patients prsentant une insuffisance rnale ou hpatique svre, etc.) ;

(9) http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des-risques/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-Plan-de-Gestion-des-Risques-PGR2/PRADAXA-75mg-gelule-PRADAXA-110mg-gelule-PRADAXA-150mg-gelule

(10) http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des-risques/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-Plan-de-Gestion-des-Risques-PGR2/XARELTO-10-mg-comprime-pellicule-XARELTO -15-mg-comprime-pellicule-XARELTO-20-mg-comprime-pellicule

(11) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR. Public_assessment_report/human/002148/WC500107726.pdf (pages 55 et 62)

http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Nouveaux-anticoagulants-oraux-publication-par-la-Haute-Autorite-de-Sante-d-une-fiche-de-bon-usage-a-l-attention-des-prescripteurs-Point-d-informationhttp://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Nouveaux-anticoagulants-oraux-publication-par-la-Haute-Autorite-de-Sante-d-une-fiche-de-bon-usage-a-l-attention-des-prescripteurs-Point-d-informationhttp://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Nouveaux-anticoagulants-oraux-publication-par-la-Haute-Autorite-de-Sante-d-une-fiche-de-bon-usage-a-l-attention-des-prescripteurs-Point-d-informationhttp://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Nouveaux-anticoagulants-oraux-Eliquis-apixaban-Pradaxa-dabigatran-Xarelto-rivaroxaban-mise-en-garde-sur-les-facteurs-de-risques-hemorragiques-Lettre-aux-professionnels-de-santehttp://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Nouveaux-anticoagulants-oraux-Eliquis-apixaban-Pradaxa-dabigatran-Xarelto-rivaroxaban-mise-en-garde-sur-les-facteurs-de-risques-hemorragiques-Lettre-aux-professionnels-de-santehttp://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Les-nouveaux-anticoagulants-oraux-Pradaxa-Xarelto-Eliquis-Des-medicaments-sous-surveillance-renforcee-Point-d-information-Actualise-le-09-10-2013http://ansm.sante.fr/content/download/54359/699773/version/2/file/QR_nouveauxAnticoagulantsOraux.pdfhttp://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des-risques/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-Plan-de-Gestion-des-Risques-PGR2/XARELTO-10-mg-comprime-pellicule-XARELTO-15-mg-comprime-pellicule-XARELTO-20-mg-comprime-pelliculehttp://ansm.sante.fr/Activites/Sur