Les antipsychotiques ou neuroleptiques

PharmacologieC. Durand-Maugard

L3 – UE Neurosensoriel15/03/2012

Généralités

� Développement de la chlorpromazine dans les années 50� Révolution dans la prise en charge des maladies psychotiques

� Créent un état d’indifférence psychomotrice et dépriment l’humeur

� Indications� Traitement symptomatique des psychoses

� De l’adulte� En particulier des schizophrénies

� De l’enfant� Psychoses et schizophrénie infantile, autisme,…

� De la personne âgée � Agitation, agressivité, troubles psycho comportementaux des

démences,…

La schizophrénie

� Schizophrénie� ↑ voies dopaminergiques mésolimbiques et mésocorticales

� Symptômes psychotiques positifs ou productifs� Idées délirantes, hallucination, agitation, agressivité,…

� Symptômes négatifs ou déficitaires� Repli affectif, perte d’initiative, troubles de l’attention,…

� Traitement = suspensif� Uniquement symptomatologique� Traitement long +++ : plusieurs années

Mode d’action des neuroleptiques

� Blocage des récepteurs dopaminergiques

� D2 postsynaptiques� Effet réducteur et sédatif

� D2 présynaptiques� Effet stimulant et désinhibiteur

Action antipsychotique

Mode d’action des neuroleptiques

� Effet sur motricité (extrapyramidal)

� Effets endocriniens� Récepteurs D2 voie nigrostriatale et tubérofundibulaire� Nombreux EI

� + blocage d’autres récepteurs� Muscariniques → effets atropiniques� α adrénergiques � H1 anti histaminiques

� Certains NL atypiques : action sur système sérotoninergique� Antagonistes R. 5-HT2 (affinité > D2)� Limite les effets extrapyramidaux

Propriétés communes des NL

� Indifférence psychomotrice� Lenteur mouvements� Indifférence psychique� ↓ émotions� Sans altération de la conscience

� Efficaces dans les états d’agitation et d’excitation� Avec ↓ agressivité

� ↓ troubles psychotiques aigus ou chroniques� Action anti hallucinatoire, anti délirante

� Mais provoquent des syndromes extrapyramidaux

Les ≠ neuroleptiques

� Phénothiazines� Chlorpromazine : Largactil®

� Levomepromazine : Nozinan ®

� Fluphénazine : Modecate ®

� Propericiazine : Neuleptil ®

� Pipotiazine : Piportil ®

� Cyamemazine : Tercian ®

� Utilisées comme hypnotiques � Promethazine : Phénergan ®

� Alimemazine : Théralène ®

� Butyrophénones� Halopéridol : Haldol ®

� Droperidol : Droleptan ®

� Penfluridol : Semap ®

� Pipampérone : Dipiperon ®

� Benzamides� Sulpriride : Dogmatil ® Synedil®

� Amilsulpride : Solian ®

� Tiapride : Tiapridal ®

� Sultopride : Barnétil ®

� Diazépines et oxazépines� Clozapine : Leponex ®

� Olanzapine : Arkolamyl ® Zyprexa ®

� Loxapine : Loxapac ®

� Asénapine : Sycrest ®

� Quétiapine : Xeroquel LP ®

� Thixanthènes� Zuclopenthixol : Clopixol ®

� Flupentixol : Fluanxol ®

� Autres NL � Aripiprazole : Abilify ®

� Rispéridone : Risperdal ®

� Pimozide : Orap ®

� Palipéridone : Xeplion ®

En rouge : NL atypiques (+ anti 5-HT2)

Classification pharmacologique

� Sédatifs� Levomepromazine� Chlorpromazine� Cyamemazine� Propericiazine� Sulpriride (forte dose)

� Polyvalents� Haloperidol� Pipotiazine� Fluphénazine

� Désinhibiteurs� Pimozide� Sulpriride (faible dose)� Amisulpride

Effets sédatifs

NL polyvalents

Effets désinhibiteurs

Classification pharmacologique� NL sédatifs

� Sédatifs dès faible dose (sauf sulpiride)� Actifs à + forte dose sur les productions délirantes� Inactifs sur le caractère déficitaire� Créent l’indifférence psychomotrice� Apparition rapide de l’effet

� Médicaments d’urgence (excitation psychique et agitation motrice)

� NL polyvalents� Anti hallucinatoires et anti délirants

� NL désinhibiteurs� Reprise du contact avec autrui� Parfois plusieurs semaines de traitement

En pratique : choix NL et posologie selon forme clinique

Indications des NL

� Psychiatrie� Psychoses aigües : poussées délirantes, états d’agitation,

formes maniaques,…� Psychoses chroniques : schizophrénie

� NL action prolongée� Psychoses atypiques maniacodépressives insensibles aux

thymorégulateurs (sels Li ou carbamazépine)

� Anesthésiologie� Dans mélanges avec analgésique et antispasmodique

� Troubles du comportement enfant ou sujet âgé

Neuroleptiques cachés

� Antiémétiques et stimulants de la motricitégastro-intestinale� Dompéridone Motilium®� Métoclopramide Primpéran®� Métopimazine Vogalène®� Alizapide Plitican®

Pharmacocinétique des NL� Biodisponibilité variable

� 1er passage hépatique� Résorption digestive variable

� Administration orale ou IM (urgence ou action prolongée)

� Liaison aux protéines ++

� t1/2� >10h pour phénothiazines et butyrophénones� < pour benzamides

� Métabolisme hépatique� Métabolites nombreux, actifs ou non

� Variations interindividuelles +++� Dosages sanguins

� Remarque : NL action prolongée � Libération lente par hydrolyse� Action sur plusieurs semaines

Effets indésirables psychiatriques des NL

� Psychiatriques� Syndrome de passivité

� Blocage R. D2 post-synaptiques limbiques� = Perte initiative, somnolence (surtout début Tt), désintérêt intellectuel� Difficile à différencier du syndrome dépressif sous-jacent ou de

manifestation de la maladie� doses faibles NL

� Réactions anxieuses� Surtout avec NL désinhibiteurs� = hyperactivité dopaminergique (R.D2 pré-synaptiques)� anxiolytiques (BZD)

� États confusionnels� Surtout sujet âgé� faibles doses NL, ↑ progressivement

Effets indésirables neurologiques des NL (1)

� Syndrome extrapyramidal� Blocage R.D2 système extrapyramidal (striatum) puis désinhibition

des voies cholinergiques � rigidité et tremblements� < avec NL atypiques

� Effets précoces� Dyskinésies aigües : apparition rapide (qq jours)

� Mouvements anormaux involontaires région buccofaciale� = déficit brutal transmission DA� Administration anticholinergiques antiparkinsoniens (trihexyphénidile

Artane®)ou BZD myorelaxantes

� Syndrome pseudoparkinsonien : qq jours à semaines� Hypertonie + akinésie + tremblements repos� Administration anticholinergiques antiparkinsoniens

� Syndrome hyperkinétique : Akathisie� Plutôt avec desinhibiteurs� Répond mal aux antiPK anticholinergiques �BZD

!!! Jamais d’emblée d’anticholinergiques à titre préventif !!!

Effets indésirables neurologiques des NL (2)

� Effets tardifs : > 3 mois � Dyskinésies tardives

� Hyperactivité DA : ↑ nombre R.D2 post-synaptiques ou ↑sensibilité R. (compensation)

� Plutôt sujet âgé, traitement prolongé, fortes doses� Mouvements anormaux continus et localisés région

buccofaciale� mâchonnement ou claquement langue

� AntiPK anticholinergiques inefficaces� limiter la durée des traitements

� Crises d’épilepsie� Halopéridol ↓ seuil épileptogène (dose-dépendant)

Effets indésirables neurovégétatifs des NL

� Antagonisme R. α-adrénergiques� Effet sédatif

� Renforcé par blocage R. histaminiques H1

� Hypotension orthostatique

� Effets anticholinergiques� Sécheresse buccale, constipation, rétention

urinaire, troubles de l’accomodation,…� ! Aggravés si utilisation anticholinergiques pour

troubles extrapyramidaux !

Effets indésirables endocriniens des NL

� Blocage DA tubéroinfundibulaires� Hyperprolactinémie

� Galactorrhée, aménorrhée, gynecomastie

� Troubles sexuels � Impuissance,…

� ↑ appétit� Action anti5-HT

� Dysglycémies fréquentes (Zyprexa++)

Syndrome malin des NL� Complication +++

� Rare 0,5 %� † dans 20% cas sans traitement

� = Dysthermorégulation� Hyperthermie +++ � Hypersudation, pâleur � Tachycardie� Déshydratation� Contractures, convulsions, rigidité extrapyramidale� Collapsus cardiovasculaire, coma� Hyperleucocytose et ↑ CPK, ALAT

� Traitement� symptomatique en réa� Arrêt NL� Réhydratation +++� Myorelaxants (dantrolène, BZD)

Surtout avec NL incisifs

mais possible avec tous

Toute hyperthermie non expliquée impose l’arrêt immédiat d’un traitement

neuroleptique +++

Autres effets indésirables des NL

� Troubles cutanés� HS soleil (ailes de papillon)� Surtout phénothiazines

� Ictère cholestatique

� Troubles sanguins� Leucopénie → agranulocytose� Rare avec phénothiazines� Fréquent avec clozapine� Surveillance NFS +++

Interactions médicamenteuses� Alcool

� Majoration de l’effet sédatif

� Psychotropes psycholeptiques� Barbituriques antiépileptiques, BZD� Majoration sédation et confusion

� Antihypertenseurs� Majoration hypotension orthostatique

� Antagonisme avec la dopathérapie ou les agonistes DA� Plutôt antiPK anticholinergiques et NL atypiques

� Antiarythmiques, ADT, digitaliques� Troubles du rythme : tachycardie ventriculaire� Sultopride

Précautions d’emploi et contre-indications

� CI absolues � ATCD agranulocytose

� Clozapine = CI absolue� phéochromocytome

� benzamides

� glaucome à angle fermé� neuroleptiques anticholinergiques

� risque de rétention aiguë d’urine� neuroleptiques anticholinergiques

� hypersensibilité� allongement de l’espace QT

� butyrophénones, pimozide

� bradycardie < 65/min� hypokaliémie

� sultopride

� CI relatives nombreuses

� Épilepsie� Insuffisance cardiaque, Arythmie� Angor� Hypotension orthostatique� Maladie de Parkinson� Insuffisance hépatique� Insuffisance respiratoire� Grossesse et allaitement� Diabète� Sevrage à l’alcool, aux

barbituriques et aux benzodiazépines

Surveillance du traitement NL (1)

� Mise en route� À l’hôpital

� ECG avant instauration (QT)� Prise régulière et surveillée� Effet thérapeutique régulièrement évalué� ↑ progressive posologie

� Posologie individuelle : tolérance, symptômes

� Variabilité interindividuelle +++

� Dyskinésies aigües� Ajustement posologie� Adjonction antiPK

� Sujet âgé� Surveillance +++ : sédation, hypotension, confusion

Surveillance du traitement NL (2)

� Maintien du traitement� Temps suffisant pour effet = plusieurs mois� Posologie minimale efficace� Surveillance clinique

� efficacité� dyskinésies

� Surveillance biologique � dosages sanguins� NF

� Arrêt du traitement� Progressivement : plusieurs semaines� Maintien antiPK antichol 2 semaines après