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Les Biothérapies Les Biothérapies au cours des MICI au cours des MICI Les anti-TNF Les anti-TNF α α Conférence-Débat Conférence-Débat 19 janvier 2008 19 janvier 2008 Créteil Créteil Dr Maryan Cavicchi Dr Maryan Cavicchi

Les Biothérapies au cours des MICI Les anti-TNFα Conférence-Débat 19 janvier 2008 Créteil Dr Maryan Cavicchi

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Les Biothérapies Les Biothérapies au cours des MICIau cours des MICI

Les anti-TNFLes anti-TNFαα

Conférence-DébatConférence-Débat19 janvier 200819 janvier 2008

CréteilCréteil

Dr Maryan CavicchiDr Maryan Cavicchi

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Tentative de définitionTentative de définition

Les biothérapies regroupentLes biothérapies regroupent les thérapies géniquesles thérapies géniques les thérapies cellulaires substitutives (manipulation de les thérapies cellulaires substitutives (manipulation de

cellules souches)cellules souches) les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivant)les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivant) les différents types d’les différents types d’immunothérapieimmunothérapie certaines pharmacothérapies innovantescertaines pharmacothérapies innovantes l'utilisation des biomatériaux…l'utilisation des biomatériaux…

Leur mise en œuvre repose sur une recherche Leur mise en œuvre repose sur une recherche fondamentale d'amont puis sur le développement et fondamentale d'amont puis sur le développement et le transfert de la recherche biomédicale vers le le transfert de la recherche biomédicale vers le monde des biotechnologies et de l'industrie du monde des biotechnologies et de l'industrie du médicamentmédicament

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Rappel de physiopathologieRappel de physiopathologie

Réponse inflammatoire exagérée

et auto-entretenue

Balance cytokines pro-

et anti-inflammatoires

Composantegénétique

Stimulus antigéniqueFlore endogène

Balance pro et anti-oxydants

Anomalies de l’apoptose

Prostaglandines et dérivés

Chémokines

Molécules d’adhésion

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Cellules Inflammatoires

TNF TNF

TNFTNF

TNFTNF

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Le TNFLe TNFαα, c’est quoi ?, c’est quoi ?

Tumor Necrosis FactorTumor Necrosis Factor (Cachectine) (Cachectine)

Découvert en 1975Découvert en 1975

Cytokine pro-inflammatoireCytokine pro-inflammatoire

Sécrété Sécrété par les cellules inflammatoirespar les cellules inflammatoires

certaines cellules des vaisseauxcertaines cellules des vaisseaux

certaines cellules des organescertaines cellules des organes

En réponse à une agression (infection par exemple)En réponse à une agression (infection par exemple)

Stimule la réaction inflammatoireStimule la réaction inflammatoire

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Rôle du TNFRôle du TNFαα dans l’organisme dans l’organisme

Perte de l’appétitPerte de l’appétit

FièvreFièvre

Augmentation de la protéine C-réactive (CRP)Augmentation de la protéine C-réactive (CRP)

Attraction des cellules inflammatoires au site de Attraction des cellules inflammatoires au site de

l’agressionl’agression

Accroissement des phénomènes inflammatoiresAccroissement des phénomènes inflammatoires

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Rôle du TNFRôle du TNFαα dans l’organisme dans l’organisme

Défense et AgressionDéfense et Agression

JanusJanus

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Les différents anti-TNFLes différents anti-TNFαα

Anticorps monoclonal chimérique

25 % souris 75 % humain

Anticorps monoclonal humanisé

5 % souris 95 % humain

Anticorps monoclonal

humain recombinant

SourisHumain

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Principe d’actionPrincipe d’action

Cellules inflammatoires

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INFLIXIMABINFLIXIMAB = REMICADE® = REMICADE® Le premier de sa classeLe premier de sa classe

Humanisé à 75 %Humanisé à 75 %

Perfusions toutes les 8 semainesPerfusions toutes les 8 semaines

AMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthriteAMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthrite

ADALIMUMAB = HUMIRA ®ADALIMUMAB = HUMIRA ® Humanisé à 100 %Humanisé à 100 %

Voie sous-cutanéeVoie sous-cutanée

Toutes les deux semainesToutes les deux semaines

AMM dans le Crohn et la spondylarthriteAMM dans le Crohn et la spondylarthrite

Les deux anti-TNFLes deux anti-TNFααavec AMM dans les MICIavec AMM dans les MICI

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Indications lors des MICIIndications lors des MICI

Maladie de Crohn Active, sévère, réfractaireMaladie de Crohn Active, sévère, réfractaire

Maladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaireMaladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaire

Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à sévère, Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à sévère, réfractaireréfractaire

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Les résultats des étudesLes résultats des études

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Maladie de CrohnMaladie de Crohnchronique activechronique active

Targan et al., 1997

0

20

40

60

80

100

Réponse Rémission

PLACEBO

REMICADE®

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REMICADEREMICADE®® et cicatrisation muqueuse et cicatrisation muqueuse dans la maladie de Crohndans la maladie de Crohn

Rutgeerts et al., 2006

50%

7%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Entretien / 8 semaines Episodique

Cic

atris

atio

n à

un a

n

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HUMIRAHUMIRA®® en entretien en entretienRémission clinique Rémission clinique

Rém

issi

on

68/172 20/170 62/17229/170

17%12%

36%40 %

0

10

20

30

40

50

6 mois 1 an

PLACEBO HUMIRA®

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REMICADE® et Maladie de Crohn fistulisante

68 %

55 %

Present et al., 1999Durée moyenne de la réponse : 3 mois

n = 94

26 %

13 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Réponse partielle Réponsecomplète

REMICADE®

PLACEBO

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REMICADEREMICADE®® en entretien en entretien dans la maladie de Crohn fistulisantedans la maladie de Crohn fistulisante

Sands B et al, 2004

19%

36%42%

62%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

3 injections Entretien/8 semaines

Fermeturecomplète

Fermeture deplus de 50% desfistules

n = 195

Rés

ulta

ts à

1 a

n

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REMICADE® en entretien dans la maladie de Crohn fistulisante

Lichtenstein G et al.; 2005

P < 0.05

11%

31%

Hospitalisations

P < 0.05

2%11%

Chirurgie

P < 0.01

7%

41%

Procédures

REMICADE® PLACEBO

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REMICADEREMICADE®® et RCH et RCH

Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005

Taux de rémission à S 8 Taux de rémission à S 30

0

5

10

15

20

25

30

35

0

5

10

15

20

25

30

35

REMICADE® PLACEBO

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REMICADEREMICADE®® et cicatrisation muqueuse et cicatrisation muqueuseau cours de la RCHau cours de la RCH

Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005

0

10

20

30

40

50

60

S30 S54

%

REMICADE® PLACEBO

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REMICADEREMICADE®®, RCH et qualité de vie, RCH et qualité de vie

Feagan et al, 2007Feagan et al, 2007

728 patients728 patients

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

S8

REMICADE® PLACEBO

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En résumé, les antiTNFEn résumé, les antiTNFαα

Au cours de la maladie de Crohn :Au cours de la maladie de Crohn : Améliorent les symptômesAméliorent les symptômes Permettent une cicatrisation muqueusePermettent une cicatrisation muqueuse Diminuent le taux d’hospitalisation et le recours à la chirurgieDiminuent le taux d’hospitalisation et le recours à la chirurgie Permettent le sevrage en corticoïdes dans la majorité de casPermettent le sevrage en corticoïdes dans la majorité de cas Améliorent la qualité de vieAméliorent la qualité de vie Limitent les arrêts d’activitéLimitent les arrêts d’activité

Au cours de la RCH :Au cours de la RCH : Améliorent les symptômesAméliorent les symptômes Permettent une cicatrisation muqueusePermettent une cicatrisation muqueuse Diminuent le recours à la chirurgie dans les formes sévèresDiminuent le recours à la chirurgie dans les formes sévères Réduisent les hospitalisationsRéduisent les hospitalisations Améliorent la qualité de vieAméliorent la qualité de vie

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En pratiqueEn pratique

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Contre-indications Contre-indications

Infection active ou infection grave récenteInfection active ou infection grave récente

TuberculoseTuberculose active ou latente active ou latente

Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque

Sclérose en plaqueSclérose en plaque

Cancer récent (moins de 5 ans)Cancer récent (moins de 5 ans)

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Précautions d’emploiPrécautions d’emploi

Infections par le virus du SIDA, les virus des Infections par le virus du SIDA, les virus des

hépatites B et Chépatites B et C

GrossesseGrossesse

AllaitementAllaitement

Pas de vaccins « vivants » !Pas de vaccins « vivants » !

Rougeole – Oreillon - RubéoleRougeole – Oreillon - Rubéole

Fièvre jauneFièvre jaune

Poliomyélite buvablePoliomyélite buvable

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Effets indésirablesEffets indésirables

Réactions aiguës (< 4%) : éruptions, sensation d’oppression Réactions aiguës (< 4%) : éruptions, sensation d’oppression

thoracique, difficultés respiratoires, malaise, frissons, thoracique, difficultés respiratoires, malaise, frissons,

démangeaisons, douleurs thoraciques...démangeaisons, douleurs thoraciques...

Réactions retardées (< 4%) : douleurs musculaires et Réactions retardées (< 4%) : douleurs musculaires et

articulaires, éruption et urticaire, fièvre, œdème facial ou des articulaires, éruption et urticaire, fièvre, œdème facial ou des

mains, céphalées…mains, céphalées…

Infections (3% d’infection sévères, RR 2)Infections (3% d’infection sévères, RR 2)

TuberculoseTuberculose

en 2004, 250 cas sur 550 000 patientsen 2004, 250 cas sur 550 000 patients

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Questions en suspensQuestions en suspens

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Anti-TNFAnti-TNFαα, , grossesse et allaitementgrossesse et allaitement

Contre-indication officielle faute de reculContre-indication officielle faute de recul

Passe le placenta et donc chez le foetusPasse le placenta et donc chez le foetus

Ne passe a priori pas dans le lait maternelNe passe a priori pas dans le lait maternel

Des études rassurantes sont cependant Des études rassurantes sont cependant

disponibles…disponibles…

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Grossesses sous REMICADEGrossesses sous REMICADE®®

National Center for Health Statistic, 2000

Hudson et al.,1997

Katz et al., 2004

67

17 16

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Population

générale

66

17 15

Crohn

67

1519

Remicade®

69

12 11

Remicade®

% d

e fe

mm

es

Naissances normales Avortements provoqués Avortements spontanés

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Association aux Association aux immuno-suppresseursimmuno-suppresseurs

ImurelImurel®®, Purinethol, Purinethol®®, Ciclosporine, Ciclosporine®®, Méthotrexate, Méthotrexate®®

Association recommandée initialementAssociation recommandée initialement

Désormais très discutée en gastroentérologieDésormais très discutée en gastroentérologie

Augmentation probable du risque infectieuxAugmentation probable du risque infectieux

Pas de preuve évidente de la supériorité de Pas de preuve évidente de la supériorité de

l’association des deux traitementsl’association des deux traitements

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Deux situations distinctesDeux situations distinctes Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance : Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance :

Anti-TNF Anti-TNF αα seul seul Mise en rémission par l’association immuno-Mise en rémission par l’association immuno-

suppresseur et anti-TNFsuppresseur et anti-TNFααA discuter au cas par casA discuter au cas par casPossibilité d’arrêter l’immuno-suppresseur au Possibilité d’arrêter l’immuno-suppresseur au

bout de 6 moisbout de 6 mois

Association aux Association aux immuno-suppresseursimmuno-suppresseurs

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Durée du traitementDurée du traitement

Aucunes données dans la littérature… Aucunes données dans la littérature…

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Que faire en cas d’échec Que faire en cas d’échec ou d’intolérance aux anti-TNFou d’intolérance aux anti-TNFαα ? ?

Augmenter les dosesAugmenter les doses

Raccourcir les délaisRaccourcir les délais

Changer d’anti-TNFChanger d’anti-TNFαα

Rediscuter les options chirurgicalesRediscuter les options chirurgicales

CimziaCimzia®® (Certolizumab pegol) (Certolizumab pegol)

Antegren Antegren ®® (Natalizumab) (Natalizumab)

Nuvion Nuvion ®® (Visilizumab) (Visilizumab)

FontolizumabFontolizumab

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% d

e P

atie

nts

HUMIRAHUMIRA®® chez des patients chez des patients en échec de REMICADE en échec de REMICADE

0

10

20

30

15/777/87

8

20

Perte de réponse

21/955/95

5

22

Intolérance

3/19

16

0

Perte de réponse etintolérance

HUMIRA® PLACEBO

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Top-down ou Step-up ?Top-down ou Step-up ?