Les Cellules Dendritiques

Nicolas DULPHYINSERM UMRS-1160, Laboratoire d’Immunologie et d’Histocompatibilité

Institut Universitaire d’HématologieHôpital Saint-Louis, Paris, France

nicolas.dulphy@univ-paris-diderot.fr

Ralph M. Steinman (1943-2011)

Prix Nobel de Médecine 2011

Partagé avec Bruce A. Beutler et Jules A. Hoffmann (pour leur découverte des PRRs/TLRs)

Découverte des Cellules Dendritiques (DC)

DC = Cellule Professionnelle présentatrice de l'Antigène

Celluledendritique

Virus

Bactérie

Champignon

ParasiteLT

LT

LTLT

• Phagocytent les microbes.• Présentent des fragments

aux lymphocytes T

Activation de la réponse adaptative.Orientation de la réponse

en fonction de la nature du microbe.

Poltorak MP and Schraml BU. 2015. Front. Immunol. 6:199. Tussiwand R and Gautier EL. 2015. Front. Immunol. 6:533.

DCs : Origine et Fonctions

• Cellule d'origine hématopoïétique• Rares

(0,3% dans le sang, 1-2% dans les Organes

Lymphoïdes Secondaires)• A partir du précurseur dendritique :

− cDC− pDC

• A partir des monocytes circulants (conditions inflammatoires)

Place de la DC dans la réponse immunitaire

Capture de l'Antigène

Présentation de

l'Antigène

La DC mature présente

l'antigène au lymphocyte T naïf dans le ganglion

Migration de la Cellule dendritique (DC) vers le ganglion

lymphatique

Cellule dendritique dans l’épiderme

Vaisseau lymphatique

afférant

Ganglion Lymphatique

ZoneLy. T

Infection

Réponse Immunitaire Adaptative

Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. New York: Garland Science; 2001

j4-j5j0-j3 > j5

Cinétique de la Réponse Immune

Activation de la réponse adaptative

• Collaboration entre les différents acteurs du Système Immunitaire

– Immunité Innée

– Ly. B et Ly. T

• Retardée dans le temps par rapport à l’Immunité Innée

• Plusieurs étapes :

– Capture de l’antigène

– Présentation (Ly. T) et/ou détection (Ly. B) de l’antigène

– Activation des lymphocytes

– Migration des lymphocytes en périphérie et au site de l’infection

Induction de la réponse

Antigène / CPA

Reconnaissance dans les organes

lymphoides

Activation des lymphocytes

Entrée dans la circulation des

anticorps et des Ly.T Effecteurs

Elimination des antigènes par les

anticorps et les Ly.T Effecteurs

Activation des Macrophages -Lyse des microbes ingérés

Lyse des cellules infectées par les Ly.T

CD8+ effecteurs

Immunité Humorale

Immunité Cellulaire

CelluleDendritique

A la frontière de l’Inné et de l’Adaptatif :Capture de l’antigène

• Processus d’inflammation engagés par l’immunité innée (polynucléaires, macrophages, etc…)

Capture des antigènes par les cellules dendritiques immatures

Migration vers les ganglions lymphatiques et Maturation des cellules dendritiques

• Entrée de la cellule dendritique mature dans les zones T du ganglion lymphatique drainant le site d’infection.

• Présentation de l’antigène étranger au lymphocyte T spécifique naïf.

• Activation du lymphocyte T naïf qui devient alors lymphocyte T effecteur.

Interactions DC / Lymphocyte T Naïf

Cellule Présentatrice de l’Antigène

Molécule du CMH

TCR

Cellule T au repos

Pathogène

PRR(Pattern Recognition

Receptor)

PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern)

• Les cellules dendritiques Activation des lymphocytes T naïfs.

Intermédiaires entre l’Immunité Innée et l’Immunité Adaptative

DétectionPhagocytose

Maturation Apprêtement Ag

Présentation Ag

Pathogen/Danger Associated Molecular Patterns (PAMPs/DAMPs)

Mills KHG. 2011. Nat Rev Immunol 11:807–822

• PAMPs : Signaux exogènes (LPS, ADN bact. ARN viral, peptidoglycanes... )Motifs moléculaires conservés spécifiques aux micro-organismes

• DAMPs: Signaux endogènes (HSP, Alarmine, IL-1, Ac. Urique...)Produits par les tissus/cellules lésés ou abimés.

Réponse Inflammatoire. Recrutement de cellules du SI

Les Pattern Recognition Receptors (PRRs)

Netea MG, van der Meer JW. 2011. N Engl J Med 364:60-70.

Toll-

Like

Rec

epto

rs (

TLR

s)N

od

-Like recepto

rs (NLR

s)C

-lectinR

ecepto

rs (CLR

s)

Pe

ptid

oglycan

sb

actérie

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Glyco

pro

téin

es(gro

up

es

carbo

hyd

rates)

Lip

ide

s, a

cid

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nu

clé

iqu

es

Les phagocytes et la phagocytose• Phagocytose et microbicidie :

ingestion et destruction d'un pathogène ou d'une cellule par un phagocyte.

• Phagocytes : polynucléaires neutrophiles, monocytes/macrophages, cellules dendritiques immatures.

Ingestion

Microbicidie

Capture et Présentation Antigénique

Liu Z and Roche PA. 2015. Front. Physiol. 6:1

Cellules oufragments Ag Solubles

Maturation de la DC

• La maturation de la CPA induite par :– La phagocytose (ingestion) des antigènes au site d’infection– Le milieu inflammatoire (cytokines relarguées par la réponse

immunitaire innée: IL-6, IL-8, etc…)

• La maturation de la CPA induit :– Un arrêt de la phagocytose/endocytose– L'expression de récepteurs d'adressage (CCR7)– Une augmentation à la surface cellulaire du nombre de

molécules du CMH de classe I et de classe II– L’expression de molécules de co-stimulation (molécules B7)– La capacité à produire des cytokines particulières

(IL-12 notamment)

A la frontière de l’Inné et de l’Adaptatif :Maturation de la CPA

Maturation de la DC

DétectionPhagocytose

Maturation Apprêtement Ag

Migration

Présentation Ag

Présentation AgActivation des Ly.T

J.Ex

p.M

ed. 2

00

7. 1

0:2

24

5

Cellule dendritique immature (gauche) qui, après capture de l’antigène et pendant la migration vers le ganglion lymphatique, devient une CPA mature (droite)

• Apprêtement (processing) antigénique Capture de l’antigène Dégradation en peptides antigéniques (Apprêtement) Chargement sur les molécules du CMH (Biosynthèse du CMH + Association peptide) Présentation du complexe CMH + peptide à la surface cellulaire

CPA : Processing antigénique

Activation du Ly.T CD8+ Naïf :Nécessité de la Cross-Présentation par la DC

Joffre OP et al. 2012. Nat Rev Immunol. 12:557-69

Etapes de la réponse T : l’Activation

Reconnaissance de l’antigène

Ganglion Lymphatique

Expansion et différenciation du

lymphocyte T

Le lymphocyte T effecteur entre

dans la circulation

Ly. T CD4+ effecteur

(Th1)

Ly. T CD8+ effecteur (cytotoxique)

Une cellule dendritique (bleue)et un lymphocyte T (jaune)

Activation du lymphocyte T naïfle second signal

Pas de réponse

ProliférationDifférenciation

Ly.T Effect.

Ly.TNaïf CPA

Immature

CPAMature

Activation de la CPA par les microbes, immunité innée

• Activation par la CPA

Expression de molécules de costimulation (molécules B7 [CD80 et CD86])

Expression de cytokines (IL-12)

Immunité Humorale(pathogènes à

développement extracellulaire)

Immunité Cellulaire(pathogènes à

développement intracellulaire)

Activation du lymphocyte CD4+ :Le choix Th1 / Th2

CPA Cellule T Naïve

Th1

Th2

Co-stimuliIL-2

IL-12

IL-4

IL-2

IFN

IL-4

IL-5

IL-10

IL-13

Th0

CD4Cytokines nécessaires à l’activation des Ly. T CD8+ cytotoxiques

Cytokines nécessaires à l’activation des Ly. B

Fonctions particulières des cDC et pDC

Les pDC• Rôle des TLR7 et TLR9• Forte production d'INF de type I• Peu de phagocytose• Impliquées dans la réponse anti-virale +++

Les cDC• Phagocytose, Présentation Ag• Stimulation de la réponse LyT. +++• Production de cytokines

− cDC1 : IL-12− cDC2 : IL-4, IL-5, IL-13

Dress RJ et al. 2018. Immunol Cell Biol. 96(5):463-476

Immunité cellulaireRéponse cytotoxique contre les

Pathogènes Intracellulaires

Immunité humoraleRéponse Anticorps contre les Pathogènes Extracellulaires

Réponsepro-inflammatoire

Champignons et Infections Extracellulaires

RéponseImmunoRégulatrice

DCs et Polarisation Ly.T

IFNγ IFNγ,IL-2 IL-4, IL-5, IL-13 IL-17, IL-22 TGF-β, IL-10

Modifié de Collin M and Bigley V. 2018. Immunology. 154(1):3-20

Les Cellules Dendritiques - Résumé

• Cellules d'origine hématopoïétique

• DCs conventionnelles (cDC1 et cDC2) et DCs plasmacytoïdes (pDC)

• Infiltrent les tissus en contact avec l'extérieur (fonction "sentinelle")

• Interface entre Immunité Innée et Immunité Adaptative

• Détection de signaux de danger (Exogènes ou Endogènes)

• Fonctions de Présentation Antigénique :

Capture de l’antigène Dégradation en peptides antigéniques (Apprêtement) Chargement sur les molécules du CMH (Biosynthèse du CMH + Association peptide) Présentation du complexe CMH + peptide

Maturation et Migration vers les ganglions lymphatiques

• Activation des Lymphocytes T naïfs

– Complexe peptide/MHC– Molécules de co-stimulation (molécules B7 [CD80 et CD86])

• Production d'un environnement cytokinique polarisation de la réponse lymphocytaire

Les Cellules Dendritiques – Résumé (suite)

• La Cellule Dendritique Immature

– Forte capacité de phagocytose/endocytose

– Faible expression des molécules de présentation antigénique (CMH I et CMH II)

– Pas de molécules de co-stimulation

– Infiltrent les tissus

• La Cellule Dendritique Mature

– Arrêt de la phagocytose/endocytose

– Augmentation de la surface membranaire

– Migration vers les ganglions lymphatiques

– Augmentation des molécules de présentation antigénique (CMH I et CMH II)

– Expression des molécules de co-stimulation (CD80 et CD86)

– Activation des lymphocytes T naïfs