LesCellules dendritiques

Octobre 2012

Découverte des DC

IntroductionI_ Origine• Cellule d’origine hématopoïétique• Rares (0,3% dans le sang, 1-2% dans les OLS)• Plusieures voies:

– A partir d’un précurseur dendritique commun (homéostasie)• cDC• pDC

– A partir des monocytes circulants (conditions inflammatoires= reservoir +++)

II_ Rôles principaux• Activer la réponse immunitaire/Ag du non-soi

TCD4 et TCD8 naïfsLien réponse immune acquise et innée

• Induire et maintenir la tolérance/Ag du soi• Cellules très plastique au plan phénotypique et fonctionnel

et avec de nombreuses sous-populations différentes

I_cDC et activation de l’immunité

a) Localisation et fonction différentes/ MATURATION (Schéma1)DC immatures - Cellules de Langerhans (peau, muqueuses)

- DC intersticielles (tissus non lymphoïdes)

Capture/internalisation de l’Agréponse anti-bactérienne>>réponse anti-virale

DC matures - DC interdigitéesActivation T

Les cDC (et les MO-DC)

Schéma 1: La maturation des cDC

Tissus:Capture de l’Ag

Ag

Réaction inflammatoire:

TNF, IL-1, IL-6, CCL3, CCL4, CCL5

ouLC résidentes

CCL20

DC immature

s

Vaisseaux lymphatiques:

Maturation(signal de danger)

DC matures

Ganglions:Activation des lymphocytes T

T naïfs

Sang

CCR7

Récepteur au mannose/DC-SIGN

v5/3

Celluleapoptotique

CCR1CCR5CCR6

CCR7

CD86

CD80

Scavenger receptors

Hsp-Ag

CCL19CCL21

Toll-like Receptors(TLR surtout 2 et 4)

CD36CMH I

CMH II

MFGE8

TLR3

DC immatures

DC matures

L’internalisation de l’Ag

Le signal TLR

TLR4

MyD88 TRIF

IFNTNFIL-6

E. Coli

LPS

Amplification de la réponseLien avec l’immunité adaptative

Toll identifiés par Jules Hoffman en 1996

L’activation T Présentation de l’Ag aux TCD4Système classique de présentation des Ag exogènes dans le CMH

declasse IIPremière étape de toute réponse immunitaire TSystème de synapse immunologique

1.

Schéma 2: Activation des TCD4 par les DC matures

Molécules d’adhésion

Activation

LYMPHOCYTE T4

CD4

CMH II

DC mature

signal 1

signal 2

TCR/CD3

CD40L

CD40

CD86

CD80CD28

CTLA-4 Inhibition

DC-SIGN ICAM-3

IL-10, IL-12

2.

3.

4.

6.

L’activation T Présentation de l’Ag aux TCD4Système classique de présentation des Ag exogènes dans le CMH

declasse IIPremière étape de toute réponse immunitaire TSystème de synapse immunologique

Présentation de l’Ag aux TCD8Les TCD8 reconnaissent un Ag présenté dans le CMH de classe ICas particulier des DC = seules cellules à présenter des Agexogènes dans le CMH de classe I = crossprésentation

LICENSING

2. Activation T CD4(peptide/CMH II)

Corps apoptotiques

Ag solubles

Endocytose

Phagocytose Présentation de peptides exogènes par CMH classe I et classe II

Cellule non CPA

DC mature

DC conditionnée(synthèse chimiokines,Cytokines…)

TCD4 naïf

3. Activation T CD8(peptide CMH I)

TCD8 naïf

T eff

Schéma 3: la cross-présentation Fondamental dans RI anti-virale et anti-tumorale

1. Migration et activation en réponse aux signaux de danger

II_cDC et tolérance immunitaire• Tolérance centrale (sélection négative thymique)

• Tolérance périphériqueEn absence de signal de danger: DC semi-matures arrivent dans les OLSActivation de lymphocytes T régulateurs (TGF-) ex: DC mésentériques ou contexte tumoral

III_ Autre• DC contribuent à l’activation NK (synthèse IL-12 et

IL-15)

Les cDC (et les MO-DC)

La synapse DC-NK

•Peu de capacités d’endocytose/phagocytose•Pas présentes dans les tissus périphériques•Circule dans le sang et peut être recrutée dans les OLS (par voie sanguine)•Rôle anti-viral = principale cellule productrice IFN-(TLR7, TLR9/MyD88)

inhibition de la réplication viraleaugmente l’expression du CMH I et donc la

présentation des Ag virauxactivation T, NK, MOfavorise réponse humorale T-indépendante

Les pDC