Les comptages particulaires dans les solutés injectables

Les comptages particulaires dans les solutés injectables

PrincipeNormes PharmacopéesTests et procéduresModifications à venir

Alain Bernard Copyright 2007 Hach Ultra Analytics – Page 2

Le comptage particulaire dans les injectables

Définition des matières ParticulairesDéfinition des matières Particulaires

Matières insolubles indésirables– Considérées comme “contaminant” et “dénaturant” par le

Food and Drug Act, du fait que leur composition chimique est variable et ne peut être spécifiée sur l’étiquette.



Définition des types de particulesDéfinition des types de particulesIntrinsèques

– Particules présentes dans la solution, non retirées par la filtration ni la clarification avant le remplissage.

– Particules laissées sur le flacon ou le bouchon après lavage et nettoyage.

Extrinsèque– Particules provenant de l’environnement et venant au

contact du produit ou du flacon.– Relargages issus du vieillissement du caoutchouc, verre ou

plastique.– Particules provenant de réactions de précipitation



Dangers particulaires PossiblesDangers particulaires Possibles

Possibilité d’occlusion des capillaires et artères– Globules rouges environ 5 µm– Capillaire (5 à 10 µm) – Artérioles et veinules (10 à 50 µm)

Menace d’infections microbiennes Possibilité de réactions allergiques



Théorie du comptage des particulesThéorie du comptage des particules

Capteurs et systèmes à diffusion de lumièreCapteurs et systèmes à absorption de lumière (extinction)Etalonnage des compteurs

– Sphères de polystyrène "latex"– Poussières étalon ISO MTD

Caractéristiques physiques (microscope) à utiliser en cas de litige



Source lumineuse : diode laserMesure dans un volume « sensible » (View-Volume)Pas de particule : 100% d’intensité lumineuse projetéePrésence particule : Mesure de la diminution d’intensité lumineuse

Evacuation de l'échantillon

Entrée échantillon

Laser

Détecteur

Capteur à absorption de lumièreCapteur à absorption de lumière



Différences entre Compteur Optique et MicroscopeDifférences entre Compteur Optique et Microscope

Orientation et déplacement des particulesDimensionnement des ParticulesZone sensible (view volume)Étalonnage

Sources d'erreurs des compteurs optiquesSources d'erreurs des compteurs optiquesCoïncidence optiqueSaturation électroniqueDébit Volume mesuréInterférences dues à l'indice de réfraction

– Émulsions– Bulles d'air



Plus grande Dimension Diamètre de Martin

Diamètre de Ferret

DimensionnementDimensionnement des Particulesdes Particules

Surface projetée, compteur optique



Le volume, dans la cellule, où le faisceau laser coupe le chemin de l'échantillon

Qu’est-ce qui le « View-volume »Qu’est-ce qui le « View-volume »



Comptage électronique, Taille de particuleComptage électronique, Taille de particule

Convertir un signal optique en un signal électronique.



ÉtalonnageÉtalonnage

Dimension ( µm) = mVolt (réponse)

50%

mVolt

µm



Effets du débit sur la mesureEffets du débit sur la mesure



Actual instrument

10% Coincidence

Ideal instrument

16,000

16,000 True Counts

14,400 Measured Counts

=•Erreur de coïncidence

=•Agrégats

•Particule Simple

Erreur de Coïncidence dans le Erreur de Coïncidence dans le CapteurCapteur



Comment ça marcheComment ça marche

Cumulé Différentiel

Taille 3

Taille 2

Taille 1



Les différentes pharmacopées et le comptage particulaire Les différentes pharmacopées et le comptage particulaire dans les injectablesdans les injectables

Ce qui existeCe qui va changer



Les Les PharmacopéesPharmacopéesUSA

– USP 29 <1> Injectables– USP 29 <788> Matières particulières dans les injectables– USP 29 <789> Matières particulières dans les Solutions

Ophthalmiques

Europe– EP 5.5 (0520) Préparations parentérales

EP 5.5 (2.9.19) Contamination Particulaire : Particules invisible



Les Les Pharmacopées (suite)Pharmacopées (suite)

Japon– JP XIV <11> Injectables : Règlementation générale– JP XIV, <24> Matières particulaires insolubles dans les

injectables – JP XIV <25> Matières particulaires insolubles pour les

Solutions Ophthalmiques



Les Les Pharmacopées (suite)Pharmacopées (suite)

Corée– KP VIII <52> Matières particulaires insolubles dans les

injectables Fondamentalement une copie des normes japonaises

Australie– Applique les directives des BPF européennes



Méthodes de contrôleMéthodes de contrôle

Méthode primaire (dans tous les cas)– Compteur optique de particules [COP]

Compteur à absorption de lumière

Méthode Secondaire – Microscope Optique

Subjective Travail de laboratoire intensif et délicat Nécessite plus de temps pour traiter les échantillons



Définitions des volumesDéfinitions des volumes

SVI– Injectables petit volume (Small volume Injectable)– Moins de 100 ml

1ère catégorie : > 25 ml 2ème catégorie : ≥ 25 ml

LVI– Injectables grand volume (Large Volume Injectable)– 100 ml et plus



Caractéristiques USP EP JP/KP

Nombre de mesures 3 4 3

Volume échantillonné 5 ml 5 ml 5 ml

Eliminer la 1ère mesure Oui Oui Oui

SVI: comptages 10 µm 6000 par conteneur

6000 par conteneur

6000 par conteneur

SVI: comptages 25 µm 600 par conteneur 600 par conteneur 600 par conteneur

LVI: comptages 10 µm 25 per ml 25 per ml 25 per ml

LVI: comptages 25 µm 3 per ml 3 per ml 3 per ml

Test verrerie @ 10 µm 10 per 10 ml 25 per 25 ml 10 per 10 ml

Test verrerie @ 25 µm 2 per 10 ml Pas de test 2 per 10 ml

Tableau comparatif des exigences selon les pharmacopéesTableau comparatif des exigences selon les pharmacopées



Procédures de test de l’appareillageProcédures de test de l’appareillage

USP– Précision du volume– Précision du débit– Étalonnage

3 sphères étalon minimum (10,15 & 25 µm) Résolution à 10 µm meilleure que 5%

– Précision de comptage Kit USP (blanc et suspension de particules de référence) Mesures du blanc et de la suspension à 10 et 15 µm Résultats compris dans l’intervalle défini sur le certificat)



Procédures de test de l’appareillage (suite)Procédures de test de l’appareillage (suite)

EP– L'appareil est étalonné à l'aide de dispersions de particules

sphériques SCR de taille connue et comprise entre 10 μm et

25 μm. Ces particules de référence sont dispersées dans de l'eau exempte de particules R, en évitant l'agglomération des particules.

JP/KP– Exigences identiques à l’USP



Ce qui doit changerCe qui doit changer

Harmonisation entre USP 788 et EP– Interim Revision Announcement annoncé dans

Pharmacopeial Forum 33(2) – Date de publication : 1er Avril 2007

USP 30 NF-25 – Publication reportée au 1er mai 2007– Prévue en novembre 2006 elle a été reportée à mai 2007 pour

donner aux utilisateurs plus de temps pour modifier leurs méthodes et procédures afin d’être conforme aux exigences de la nouvelle USP-NF révisée



L’USP <788> devient pratiquement une copie mot àL’USP <788> devient pratiquement une copie mot àmot de l’ EP 2.9.19mot de l’ EP 2.9.19

Au moins 4 mesures pour un échantillon– Au lieu de 3 actuellement

Prélever au moins 25 ml d’échantillon pour SVI < 25 ml– Au lieu de 20 actuellement

Modification du test de propreté de la verrerie– Test à10 microns seulement– Effectuer Exactement 5 prélèvements de 5 ml– Pas plus de 25 particules ≥ 10 µm pour 25 ml



Pour les procédures de test de l’appareillagePour les procédures de test de l’appareillage

Suppression de ces procédures– Les experts USP envisagent d’intégrer dans l’avenir un

chapitre “consultatif” qui traitera de ces procédures

Pas d’intervalle défini pour le ré-étalonnage ou la re-qualification

Utilisation des sphères de référence USP exigées pour la procédure d’étalonnage



Pour les volumes ≤ 25 ml Pour les volumes ≤ 25 ml

Il faut mélanger au moins dix contenants.Dans le cas de très petits volume il est possible de diluer ce mélange avec de l’eau ou un solvant (si l’eau n’est pas compatible) exempts de particules pour atteindre les 25 mlLes injectables ayant un volume de 25 ml ou plus peuvent être examinés individuellement.



Caractéristiques USP 29 USP 30

Nombre d’échantillons 3 4

Environnement @ 10 µm 10 per 10 ml 25 per 25 ml

Environnement @ 25 µm 3 per 10 ml Pas de test

Tests Appareillage Requis Non

Etalonnage Tous les 6 mois Intervalle non défini

Volume mini pour SVI 20 ml 25 ml

Dilution Déconseillé Permis

Matériel d’étalonnage USP Oui Oui

Microscope utilisé pour la méthode II

Oui Oui

Comparaison entre l’ancienne et la nouvelle version de l’USPComparaison entre l’ancienne et la nouvelle version de l’USP



Harmonisation des pharmacopées US et JPHarmonisation des pharmacopées US et JP

JP XV <6.07> – Comptage des particules insoluble dans les injectables– Date Effective : 1er Octobre 2007– Reprend toutes les modifications apportées à l’USP



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