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LES ETUDES PROSTATE 2011 …
M. DEBLOCK, I. KRAKOWSKI!Oncologie médicale!
Centre Alexis Vautrin. Nancy
DE LA CASTRATION EXTRATUMORALE À LA CASTRATION INTRATUMORALE
Inhibition de la biosynthèse des androgènes
GLOSSAIRE
q Hormono-‐dépendance: L'hormonodépendance du cancer de la prostate est établie depuis les travaux de Charles Huggins (publiés en 1941) . Après un abaissement radical de la testostéronémie à des valeurs résiduelles très basses, les cellules tumorales s'atrophient, se vacuolisent et meurent, les métastases osseuses régressent dans les trois mois qui suivent .
q Blocage Androgénique Complet (BAC) : AssociaHon d’un anH androgène non stéroïdien à un agoniste de la LHRH, notamment pour neutraliser la poussée de LH iniHale sous agoniste de la LHRH.
q Hormono-‐résistance / Indépendance aux Androgènes : L'hormonorésistance ou l’indépendance aux Androgènes se définit par la progression de la maladie alors que le malade sous traitement par Agonistes de la LH-‐RH +/-‐
inhibiteurs des Androgènes est toujours castré (taux de testostérone <20 ng/dl). q Résistance à la castraHon: Les cellules du cancer de la prostate
développent une résistance à la castraHon par l’acquisiHon de modificaHons biologiques et de différents mécanismes autour de la voie de signalisaHon des Androgènes.
Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la résistance à la castration
LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES
Ref: Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55
q Augmenta)on des enzymes de la BIOSYNTHESE des ANDROGENES q Surexpression des AR
q ModificaHons des AR (mutaHons…)
q AugmentaHon du co-‐régulateur GTF
q AcHvaHon parallèle du complexe ligand/AR/co-‐régulateur
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Croissance Survie
Enz. de la biosynthèse des A
Précurseurs androgéniques
Evénements transcriptionnels dépendant des récepteurs aux Androgènes
LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES
Ref: R. B. Montgomery, et al. Cancer Res 2008 ; 68(11) : 4447-54.
Augmenta)on des ENZYMES DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES dans les cellules tumorales prosta)ques
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HBP HBP
HBP HBP
LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES
D’après Mostaghel & Nelson, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008. Vol. 22, No. 2, pp. 243–258
La cellule tumorale peut d’autre part u)liser une voie détournée (« Backdoor ») pour réaliser la synthèse des androgènes dont elle a besoin. 6
LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES
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Le métabolisme des androgènes dans les cellules tumorales prosta)ques se caractérise donc par une AUGMENTATION DE LA SYNTHÈSE DE TESTOSTÉRONE et une INHIBITION DE LA CONVERSION DE LA DHT en métabolites inac)fs.
LES POSSIBILITES DE REVERSION DE LA RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE
D’après Mostaghel & Nelson, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008. Vol. 22, No. 2, pp. 243–258 .
Les modifica)ons du métabolisme intratumoral des Androgènes sont à l’origine du développement de plusieurs CIBLES THERAPEUTIQUES, actuellement en cours d’évalua)on:
Ø Inhibi)on de HSD17B3 Enzyme Testosterone 17-beta-dehydrogenase
Ø Inhibi)on de AKR1C3 Enz Aldo-keto reductase family
Ø Inhibi)on de SRD5A Enz steroid-5-alpha-reductase
Ø Inhibi)on de CYP17A Enz cytochrome P450 17A1 or steroid 17-alpha-monooxygenase, or 17α-hydroxylase/17,20 lyase/17,20 desmolase
LE SEUL INHIBITEUR AUJOURD’HUI DISPONIBLE DE LA BIOSYNTHÈSE DES ANDROGÈNES, ET QUI CIBLE CYP17A, EST L’ACETATE D’ABIRATERONE. MAIS … INHIBITION DE LA 17-‐20 LYASE PAR LE TAK 700 OU ORTÉRONEL SANS INTERFÉRENCE AVEC LA BIOSYNTHÈSE DU CORTISOL EN COURS D’ÉVALUATION EN METASTATIQUE …
Ø Inhibi)on de HSD3B
LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES
D’après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55
L’ACÉTATE D’ABIRATERONE (AA), inhibe l’ac)vité de CYP17 α-‐hydroxylase et C17-‐20-‐lyase permejant à la fois :
Hypophyse
Testicules Glandes surrénales
Intra
tum
oral Progestérone
CYP17
Testostérone
DHT
q Un blocage de la biosynthèse des androgènes dans la cellule tumorale elle-‐même (ac)on sur la composante INTRATUMORALE)
Abiraterone
Abiraterone
q Un blocage de la biosynthèse des a n d r o g è n e s t e s ) c u l a i r e s e t surrénaliens (ac)on sur la composante EXTRATUMORALE)
Extra
tum
oral
Abiratérone : Essai métasta)que « pivotal » terminé, ATU dans la future AMM, essai prévu en 1° ligne de résistance à la castra)on.
LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES
D’après : Beuzeboc P, et al . JOG 2011; (6): 245-250
LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES
D’après : Beuzeboc P, et al . JOG 2011; (6): 245-250
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LES MECANISMES D’ACTION DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHESE DES ANDROGENES
D’après : Beuzeboc P, et al . JOG 2011; (6): 245-250
PREDNISONE 5 mg 2 fois/jour
LES PROCHAINES ETAPES : Blocage op)mal des Androgènes des compar)ments intra et extratumoraux
D’après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55
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Extra
tum
oral
Hypophyse
Testicules Glandes surrénales
Intra
tum
oral
Eléments de réponse aux androgènes
Croissance Survie
q Maîtrise du blocage des androgènes du comparHment EXTRATUMORAL par les antagonistes de la GnRH -‐ metasHne/ a g o n i s t e s d e l a L H R H e t (simultanémentet/ou successivement) l’inhibiHon de la biosynthèse des A n d r o g è n e s p a r l ’ A C E T A T E d’ABIRATERONE (1 et 2)
Abiraterone 1 2
Prednisone Antagonistes GnRH Agonistes LHRH
TAK 448. METASTINE. BLOQUEUR DE GNRH
Abiraterone
3
q Maîtrise du blocage des Androgènes du comparHment INTRATUMORAL par l’inhibiHon de de la biosynthèse des Androgènes intracellulaires par l’ACETATE d’ABIRATERONE (3)
MDV 3100
q Et si nécessaire, dans un 2° temps,
par L’INHIBITION DES AR (Ex MDV 3100)
D’AUTRES PISTES …
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• Custirsen (OGX-011/TEVA) : Oligonucléotide anti-sens qui se lie à l’ARNm dans les cellules tumorales au niveau du gène codant pour la synthèse d’une glycoprotéine spécifique, la clustérine qui serait en relation avec une résistance aux traitements par inhibition de l’apoptose, dédifférenciation tumorale (Gleason) etc.
• EMD 525797 (MERCK SERONO) est un Ac monoclonal type IgG2 spécifique anti αvß integrins 2, protéine hyperexprimée dans le cancer de prostate et impliquée dans les fonctions d’adhésion, prolifération et migration cellulaires. EMD a aussi des fonctions anti-ostéoblastiques et antiangiogéniques indépendantes.
• Ortéronel (TAK-700-MILLENIUM/TAKEDA), inhibiteur spécifique et puissant de l’une des enzymes spécifique de la biosynthèse des androgènes (17,20-lyase) – a priori sans interférence sur la biosynthèse du cortisol (17 hydroxylase).
• TAK-448 : analogue de la métastine, peptide hypothalamique régulateur de la sécrétion de l’hormone (GnRH-gonadotropin-releasing hormone) : exposition aigüe stimulante, exposition chronique freinatrice (down regulation). TAK-448 envisagé comme un antiandrogène « central ».
• L’abiratérone en première ligne … • Le cabazitaxel (Jetvana®) en ATU : agent anti néoplasique qui agit en perturbant le réseau de
microtubules dans la cellule. L’efficacité et la tolérance de ce médicament ont été évaluées en association avec la prednisone ou la prednisolone dans une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale, multicentrique menée chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant, précédemment traités par docétaxel (TROPIC).
Post ASCO GU 2010
Stratégies thérapeutiques ciblées RA (C. J. Ryan)
" Cancer de la prostate
résistant à la
castration (CPRC).
" Nouveautés d’un
concept ancien.
Amplification / Persistance du
RA
Persistance d’androgènes
sériques
Production/conversion
intra-tumorale d’androgène
CPRC
Abiraterone – Que retenir après 4 ans?
Phase I Phase II Phase III
Toxicités, action / PSA Efficacité / longévité Efficacité / Longévité
A jeun / alimentation Pré - chimiothérapie avec prednisone Survie vs Prednisone
Comprimés / gelules Post – chimiothérapie sans prednisone Pre vs Post docétaxel
Insuffisance surrénalienne ? Post – Chimiothérapie avec prednisone
Corticostéroïdes nécessaires ?
Associer biologie et thérapeutique tout au long de la voie conduisant au RA
Evénement biologique Actions thérapeutiques Drogues
Production d’androgènes Inhibiteur SCC Inhibiteur CYP17
Ketokonazole Abiraterone Tak 700 Tok 001
Circulation / transport d’androgènes Blocage du transport HE – 3235
Conversion en DHT Inhibiteur SAR Inhibiteur sulfatase
Dutastéride BN - 83495 sulfatase
Liaison au RA Nouveaux inhibiteurs RA MDV 3100 ARN – 509 Tok 001 ?
Un nouveau paysage pour le développement de thérapies systémiques dans le cancer de la prostate
• Des standards multiples (et variés) autour desquels les nouveaux produits doivent être développés. • Une problématique heureuse.
Pathologie cliniquement localisée
Augmentation PSA
Métastases Cliniques Non castrable
1 Castration PSA
2 Castration
Métastases Abiratérone
3 Castration
Métastases Docetaxel
4 Castration
Métastases Cabazitaxel
Abiraterone ? MDV 3100
Cancer de la prostate : Les nouvelles voies non ciblées RA (Vm K. Kelly)
Traitements non ciblés RA approuvés (FDA) (CPCR)
Molécule Indication
Docétaxel 1ère ligne
Mitoxanhrone 2ème ligne
Estramustine CPCR
Acide Zolendronique CPCR
Strontium89 Mét. Osseuses
douloureuses
Samarium153 Mét. Osseuses
douloureuses
Traitements non ciblés RA en phase III (CPCR)
Promoteur Traitement
Novacea D ± DN101
SWOG D ± atrasentan
CALGB D ± bevacizumab
sanofi-aventis D ± afilbercept
NCI D ou KAVE Doxo ± strontium89
Cell Genesys D vs GVAX
Cell Genesys D ± GVAX
Zeneca D ± ZD4054
Bristol D ± dasatinib
Nouvelle approche de l’échappement à la castration : l’immunothérapie cellulaire autologue dendritique
" Rappel : 2 types d’immunothérapie cellulaire active - cellules dendritiques autologues + P de fusion (Sipuleucel-T)
- cellules allogéniques de lignées tumorales transfectées par GM-CSF (G-VAX) : approche abandonnée
" Design de l’étude de phase III IMPACT : - randomisation 2/1 – trois doses IV toutes les 2 sem vs placebo – double aveugle
" Résultats actualisés à 36 mois : - 341 pts ayant reçu Sipuleucel vs 171 pts placebo - Tolérance : AEs de faible intensité avec Sipuleucel (Gr ½)
transitoires (<48h), d’allure pseudo-grippale - Efficacité : diminution du risque de décès de 23% Survie médiane : 25,8 mois vs 21,7 mois avec Sipuleucel
Stimulateur de l’angiogénèse dans les métastases du CaP
" HIF-α
" VEGF
" PSMA
" IGF-1
" EMMPRIN/CD147
" MMPs
" Androgènes
" Intégrines
" Angiopoietines
" uPA
" FGF-2
" TGF-β
" PD-ECGF
" COX-2
" IL-8
" MUC1
Li et al., Medicinal Research Reviews DOI 10.1002/med
Agents anti-angiogenèse dans le CPCR
Agent Auteur Phase # patients Résultat
Bevacizumab Reese II 15 ↘ PSA > 25% : 1 patient
Sorafenib Steinbild II 55 Réponse PSA 5% 36% Stable à 12 semaines
Sorafenib Dahut II 22 Amélioration méta osseuse : 2 patients 10/19 POD (basé sur PSA)
SU5416 + Dex Stadler II 36 Pas d’activité clinique
SU101 Ko II 35 ↘ PSA > 50% : 3 patients
Cediranib et Cabozantinib : A suivre de prêt…
" Cediranib : Inhibiteur des récepteurs TK-FLt-1 et KDR du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire)
" Cabozantinib : Inhibiteur de MET (ligand HGF) et VEGFR2. etude vs PCB suspendue après 120 patients… Hussain ASCO 2011. action importante sur les méta os dans 76% (réponse complète scinti). Etude projetée avant docetaxel.
Thérapies non-ciblées du RA : le dernier (?) carré
Inhibiteurs de l’angiogénèse
Cytoxiques
Immunothérapie
Radio-pharmaceutiques ciblés
?
PROCHAINES ETAPES : VERS UN DÉMEMBREMENT DES DIFFÉRENTS TYPES DE
CANCER DE LA PROSTATE ?
26 D’après Olivier Cussenot. Présentation PAIR PROSTATE INCA: Hormonothérapie et thérapies ciblées
Réduc)on op)male de l’ac)vité androgénique
Chimiothérapie (Docétaxel puis Cabazitaxel)
Thérapie ciblée (ciblage des Récepteurs des Tyrosines Kinase , des Récepteurs couplés aux protéines G, des Kinases d’adhésion focale)
Gènes de Fusion de type 1, 2 et 5 Gènes de Fusion de type 3 et 4
Etude TAK-700
Cancer de prostate résistant à la castration, après échec d’une chimiothérapie par taxane.
R
TAK-700 + prednisone
placebo + prednisone
Objectif principal :
Survie globale
Etude de phase III en double aveugle.
Etude TAK-700
Inhibiteur non stéroïdien de synthèse des androgènes.
Inhibition spécifique de l’enzyme 17,20 lyase sur testicules et surrénales.
Prise orale 2 fois/jour
Effets secondaires décrits en phase II:
- Fatigue
- Nausées, constipation, anorexie.
Etude OGX - 011 - 11
Phase III randomisée. Cancer de prostate résistant à la castration. a
docetaxel + prednisone + custirsen
docetaxel + prednisone
R
Objectif principal:
Survie globale
Pour la 1e ligne métastatique.
Etude OGX - 011 - 11
CUSTIRSEN:
Oligonucléotide anti-sens anti-clusterin ARNm.
Clusterin: protéine anti-apoptotique.
Dose:
640 mg IV / semaine