Les Génériques (Gé)

Vrai - Faux Problème à l ’Hôpital?

Réunion ARH – Aix en Provence – 29 Février 2008CH NOLIN

PlanContexteDéfinition GéAutorité de Santé - AFSSAPSAutres points de vue - Articles - Presse

Discussion - Tour de table

ContexteEnjeuxMarché des Gé qq données

Concurrencestratégies communesnouveaux partenariats

Contexte - Enjeux financiers & sanitaires

VILLEMesures nationales et régionalesPromouvoir le recours aux Mts-Gé- droit de substitution- accord national - UNCAM/syndicats (FSPF, USPO, UNPF)*fixation d ’objectifs de délivrance*arrêtés 30/06/06 - 30/01/07(av1) - 18/12/07(av2)

*obj 2006=70% - 2007=75% - 2008=84%*résultats taux pénétration en dec 2007>80%- Tiers payant subordonné à l ’acceptation d ’un Mt-Gé- ...

HOPITAL- Accords cadre- Marchés choix Mts : impact /ville

LABO Mt-Pperte CA

innovation recherchebrevet

LABO Mt-Gépression économique

en moyenne coût -30%

tendce alignement prix (convergence)

Lobbying??

AFSSAPSsécurité + contrôle + qualité

rassurante

Maîtrise de l ’évolution des dépenses de Mts

ContexteMarché des Gé en volume&valeur

Contexte - quelques données Données du LEEM

En 2006 le marché des Mts Gé représente 3,1 milliard d'euros de CA (1,5 pour les princeps et 1,6 milliards pour les génériques), soit plus de 17% du marché remboursable.

Le Monde - 15/11/07 « l ’industrie pharmaceutique face au défi de l ’innovation »

« En 2006 l ’industrie du Mt a perdu 18 milliards de dollars de CA qui ont atterri dans l ’escarcelle des fabricants de Gé »

« En France, les Mt-Gé permettront 1 milliard € d ’économies/ an pour la SS (étude Claude Le Pen publiée 26/06/07). La baisse des dépenses de Mts de 4.7 milliards d ’€ est attendue en France entre 2007 et 2010».Mesures impactant le répertoire des Mts Gé au 1/02/06

DéfinitionDirective européenneGé - Biosimilaires

Directive européenne 2004/27/CE« Le Mt Gé »

Même composition qualitative et quantitative en pA Même forme pharmaceutique Bioéquivalence démontrée avec la spécialité de référence

Mais Différentes formes pharmaceutiques orales à libération

immédiates = même forme pharmaceutique

Différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges isomères, cx ou dérivés d’une substance active = même substance active à moins qu’ils ne présentent des propriétés

sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité

Gé - Biosimilaires Gé

structures chimiques simples faibles poids moléculaires

Biosimilaires pA biotechnologiques structures spatiales cx constitués en systèmes biologiques --> variabilité bio conditions du processus de fabrication autorisation / EMEA si variabilité située dans des limites définies

études de bioéquivalence non suffisantes -> programmes études précliniques + cliniques

Générique BiosimilaireCoûts de développement 1 – 1.5 millions € 50 –100 millions €Durée de développement 3 ans 6 – 9 ansEtudes cliniques Etude de bioéquivalence Phase I et III, (IV)

Les Biosimilaires : Le Nouveau marché convoité par les laboRythme de croissance > 25% - Poids = 3 milliards € en 2005

Autorité de Santé AFSSAPS

CR 16/05/06 - CNPVAddendum CR 16/05/06Contrôle en laboratoires 26/07/06

dernière enquête (2003) sur PV de Gé : pas conclu à l’existence d’effets indésirables graves attribuables à la

nature générique d’une spécialité, avait néanmoins souligné des problèmes liés

à l’information (difficultés à connaître la composition exacte de tous les génériques),

à la substitution, à l’observance, et à la bioéquivalence.

Enquête 2005 PV qu ’en est-il 2 ans après ? analyse de 39/296 observations reçues la + part pas des EI graves (manif cut, dig, neuropsy, CV, respi)

Mt- Gé : composition en excipients différente de celle du Mt-P

Commission Nationale de PharmacovigilanceCR - 16 mai 2006 (1/4)

Commission Nationale de PharmacovigilancePoints critiques de l’enquête (2/4)

Sous-notification des EI Gé Méconnaissance par le médecin du Mt délivré

Information sur les Gé insuffisamment disponible Liste exhaustive des Gé et composition précise difficilement accessible aux

prescripteurs Information RCP Gé parfois diff RCP Mt princeps

Pb de dénomination des Gé Confusion, mauvaise observance

Pb de changement de forme pharmaceutique Pb de changement de fournisseurs au niveau des pharmacies

Substitution entre Gé Pb Mt à marge thérapeutique étroite

Pb de notion de bioéquivalence Établie après 1 prise unique du Mt, entre 1Gé et son princeps Tolérance : de -20% à +25%

Nécessité - évaluation / modalités d’utilisation des Mts Gé à marge thérapeutique étroite (DGS très favorable);

Pb pharmacies - favoriser substitution(s) entre Mts-Gé ou entre Mts-Gé-P lors de tt au long cours ;

Pb dosages manquants dans une gamme de Gé / Mt-P réglementation en vigueur ne permet pas un refus d’AMM pour ce motif ;

Obligation des labo fabricant Gé - respect de la réglementation en vigueur / PV; Nécessité - base de données officielle - toutes les informations (RCP, notice …) sur

l’ensemble des spécialités pharmaceutiques ayant une AMM (P et Gé) travail en cours de réalisation par l’Afssaps

Nécessité - prescripteur informé de la substitution réalisée L’idée d’utiliser la carte Vitale afin de tracer les tt pour chaque patient a été évoquée.

Souhait de propositions/recommandations sur le BU des Mts Gé (sécurité d’emploi) acteurs patients + professionnels de santé nécessité - information claire et complète sur la composition qualitative en excipients des médicaments

génériques ; importance de la communication provenant de l’Afssaps, des moyens en conséquence lui étant

nécessaires.

Commission Nationale de PharmacovigilanceDiscussion (3/4)

Commission Nationale de Pharmacovigilance Conclusions (4/4)

« absence de problème de sécurité particuliers liés à l’utilisation des Gé »

Au final, prononciation favorable pour Emission de recommandations sur le BU des Gé

formation appropriée Patients - Prescripteurs - Pharmaciens Mise en place d ’une réflexion sur la substitution des Mt à

marge thérapeutique étroite - DGS Gestion de la pharmacovigilance par les laboratoires Gé

comparable / labo-P Utilisation systématique de la DCI & possibilité pour les

prescripteurs d’être informé du Gé utilisé Mise à disposition d’1 gamme complète (ensemble des

dosages du princeps) (1mbre contre) Pérennité ds l’approvisionnement de pharmacies en un

même Gé (1mbre contre)

Addendum - CR CNPV 16/05/06AFSSAPS et Gé – Actions / Sécurité (1/2)

Missions Afssaps Évaluation Contrôle en laboratoire Inspection des spécialités Gé

AMM – même méthode d’évaluation Dossier pharmaceutique – mêmes degrés d’exigence & précision

Qualité du Mt Reproductibilité de cette qualité d’un lot à l’autre

Critères de démonstration de bioéquivalence MtGé / MtP Efficacité et sécurité du produit – profil pharmacocinétique superposable

Procédure européenne de reconnaissance mutuelle Si désaccord / bioéquivalence AFSSAPS Procédures d’arbitrage

communautaire Cadre d’un comité de coordination Arbitrage du comité européen des Mt humains

AMM surveillance Réalisation d’inspections – lieux de développement /fabrication

Contrôles qualité, BPF, conformité dossiers AMM, conditions de réalisation des essais de bioéquivalence

Contrôles continus en laboratoire – à AFSSAPS Qualité du pA, performances pharmaceutiques du pdt fini,

conformité à ses spécifications Obligations de pharmacovigilance (PV) pour tout exploitant

Inspections régulières des sites Inspections spécifiques de pharmacovigilance Obligation de signalement EI graves

Plans de Gestion des Risques Mt présentant des enjeux particuliers – surveillance du risque

Addendum - CR CNPV 16/05/06AFSSAPS et Gé – Actions / Sécurité (2/2)

Addendum - CR CNPV 16/05/06AFSSAPS et Gé – Cadre légal

Intervalle toléré de bioéquivalence -20% +25% (Ic 90%= 0.8-1.25 ) AUC + Cmax + Tmax

ligne directrice de l’EMEA - consensus scientifique …  « Possibilité de réduction par raison de sécurité

Marge thérapeutique étroite ou maniement thérapeutique cx »… (REM perso Ic 90% = 0.9 - 1.11 du point estimate (Gé/P) – Belgique ?)

Présence d’excipients à effets notoires Aussi dans les spécialités de référence (notice patients)

Droit du prescripteur à exclure la substitution Mention expresse sur la prescription

Inscription au répertoire des Gé Lister pour un même Mt de référence

l’ensemble des spécialités Gé évaluées comme présentant les critères d’efficacité et de sécurité

Énumère tous les excipients à effet notoire (signalement –effet)

AFSSAPS - 26/07/2006 Contrôles en laboratoires des Gé - Ccl° générales de 7 années de contrôles

Contrôles 1999-2005 N=1658

349 Mt-P + 1309 Mt-Gé 3 contextes

contrôles systématiques - Gé inscrits Répertoire contrôles motivés tests de dissolution

ccl° qualité Gé circulant sur le marché national globalement satisfaisante

principales différences Mt-P / Mts-Gé expliquées par les caractères organoleptiques (aspect couleur apparence…), de telles différences ne constituent pas des défauts à risque de santé publique.

suivi rapproché Gé -> actions correctives ou préventives pour toute détection de NC par les laboratoires de l’Afssaps

164 actions sur 7 ans

Autres points de vue

Revue PrescrireAAN (American Academy of Neurology) & LFCE (Ligue Française contre l ’Epilepsie)

APM (Agence de ¨Presse Médicale)

Avis d’un Pharmacologue - antiépileptiques

Revue Prescrire - Octobre 2005Les limites pharmacothérapeutiques de la prescription en DCI (1/4)

Médicaments à marge thérapeutique étroite Formes pharmaceutiques Patients à risque particulier en cas de

substitution

Prescrire Octobre 2005 (2/4) Médicaments à marge thérapeutique étroite

anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne, valproate de sodium, primidone

digitaliques : digoxine, digitaline théophyllines quinidiniques anticoagulants oraux diurétiques (surtout chez les patients très âgés). Certaines publications citent aussi le lithium et la

ciclosporine.

Formes pharmaceutiques solutions ou poudres pour aérosols-doseurs

(notamment quand le patient a des difficultés à manier les dispositifs inhalateurs) ;

formes LP, y compris dispositifs transdermiques (surtout quand il en existe différents types, sous différents

noms de marque, pour une même substance, et qu'une prescription en DCI peut entraîner des confusions) ;

formes topiques (pour des substances ayant une activité marquée).

Prescrire Octobre 2005 (3/4)

Patients à risque particulier en cas de substitution épileptiques personnes très âgées (notamment cardiaques) diabétiques (quand ils maîtrisent mal la surveillance de leur

traitement) asthmatiques (quand ils ne sont pas parvenus à une bonne

maîtrise des différentes substances avec lesquelles ils sont traités)

personnes ayant une allergie véritable connue à certains excipients.

Prescrire Octobre 2005 (4/4)

AAN -> LFCE - com presse 3/07/07 (1/2)

Base AAN - FDA (différences sign Mt-P / Mt-Gé) … « maladie épileptique différente des autres

pathologies 1 seule crise --> possibilité csq physiques, socioprof graves ou

irréversibles +s Enquêtes +s pays (Biraben) --> même résultat

récidives de crises + apparition EI après substitution Mt-P / Mt-Gé

tests p/ obtention AMM équivalence non démontrée en terme efficacité / tolérance

ambiguïté de responsabilité en cas incident/accident après substitution ... »

...

Recommandations … « ne pas substituer par des Gé sans l ’accord du

médecin traitant… » … « s ’oppose à ce que substitution puisse se faire

sur les points de vente sans accord éclairé du prescripteur & Pt… »

…« en cas récidive de crise chez Pts bien équilibrés de pratiquer systématiquement des dosages de MAE détailler la compliance & modalités de substitution rapporter chaque cas au service de PV … »

AAN -> LFCE - com presse 3/07/07 (2/2)

REM - Biraben Biraben - Secrétaire général LFCE

Andermann F et al. Données de remboursement des Mts dans Ontario

janv 2002-mars 2006 Pts substitués par Gé : taux de retour vers Mt-P

Maladie épileptique : 12.9-20.9% importante anxiété récidive crise ou EI nouveaux

Autre Maladie : 1.5-2.9% Pts qui gardent Mt-Gé

augmentation significative du dosage (coût) -bonne BDP? Ou réaction à récidive de crise?

Enquête / 300 neurologues preuve d ’imputabilité difficile à établir

preuve : essais rando x2aveugle --> financement ??

AMP – REM1 28/12/07 - épilepsie Gé substitution

AFSSAPS doit se prononcer 11/03/08 niveau mondial - prises de position

Nouvelle-Zélande, Allemagne, Pologne, Suisse, Suède, Italie : sociétés savantes

R-U : NICE (organisme gouvernemental chargé d ’évaluer l ’intérêt médicoéconomique des Mts)

EU : FDA posé des restrictions à la substitution Gé pour la carbamazépine,

phenytoine, valproate Danemark : marge de bioéquivalence limitée à +/-10% Espagne : exclusion carbazépine & gabapentine de la liste de

référence des Gé position délicate des pouvoirs publics

porte ouverte pb + globaux des Gé en psychiatrie (Biraben)

20/02/08 - AE : Le Gemme (Gé même Mt) s ’étonne d ’une campagne de dénigrement des Gé « rumeurs qualifiées d’irresponsables 

car ne s ’appuient sur aucun élément scientifique établi ... » ...Biraben : se réfère par défaut à la perception subjective de

médecins prescripteurs... » …   « l ’association dit faire toute confiance à l ’AFSSAPS et

aux ccl° de son enquête… » …  « indique qu’elle ne pourra accepter toute tentative de

manipulation de l ’opinion publique… »

AMP – REM2

Avis d’un Pharmacologue –Antiépileptiques

…      « sont demandées les « fluctuations » et le « swing » (Cmax-Cmin)/Cav et Cmax-Cmin/Cmin) qui doivent aussi satisfaire à ces

critères. Pour la lamotrigine, la biodisponibilité est de 100% , du princeps comme

des génériques. Moins pour les autres. Dans tous les cas sont demandées

1 étude dose unique à jeûn 1 étude dose unique avec influence de la nourriture 1 étude au steady state

Toutes ces études avec au moins 18 à 24 patients, parfois plus de 100. Enfin, si les antiépileptiques étaient bornés à 90/110%, ceux qui sont

en France passeraient encore la barrière… ».

Tout cela pour dire qu’on peut reprocher la forme du comprimé, son nom, son aspect ou odeur (qui peuvent influencer la réponse effectivement) mais en aucun cas leur qualité de fabrication ni leur pharmacocinétique.

Donc ...En Pratique dans la PUIPréalablementDiscussionTour de Table

PUI - En pratique

Instauration tt --> RAS Substitution tt --> ?

Mt-P --> Mt-Gé Mt-Gé --> Mt-P Mt-Gé --> Mt-Gé

!!! Mts à marge thérapeutique étroite !!! Mts à cinétique non linéaire En pratique dans les articles, recommandations = surveillance

clinique et monitoring + serré durant la période de transition Avis des spécialistes

PUI - Réflexion préalable (1/2) Bilan initial interne ES

Évaluation / Remontées négatives prescripteurs ? Spécialistes ciblés (neurologues, cardiologues…) ?

Réalité % instauration tt ? % switch ? Pourquoi --> Pt mal équilibré initialement? (dosages!) Proposition d ’une audit/enquête sur 8j

Mt à marge thérapeutique étroite Définition - Liste (non définie consensuellement; intégrale?) Collaboration Pharmacien - Pharmacologues/Biologiste - Médecin

Définir les Conditions de non substitution systématique Marge thérapeutique étroite suffisante? Prise en compte de critères cliniques? Prise en compte des temps de séjour à l ’hôpital ? Responsabilité - Validation médicale

Code des Marchés Publics Possible ? Justifié & Justifiable ? Choix / Procédure d’achat ?

Balance /suppléments de suivi ? Non substitution (Procédures d ’achat + achat) <--> monitoring

Autres questions Achat Ponctuel - Délai livraison (urgence?, gardes?)

ou Stock physique - Substitution immédiate (nb à référencer!) ? Tt personnel - dérives? Sortie du Patient ? En cours : réflexion sur la substitution des Mt à marge

thérapeutique étroite CNPV – DGS (attendre?) ...

PUI - Réflexion préalable (2/2)

Conclusions AFSSAPS - Sécurité + Contrôle + Qualité Positionnement de l ’AFSSAPS en mars / AE Hôpital?

--> Réel enjeu = ville Vraie limite potentielle de la substitution ?

capacité du PATIENT à comprendre et à accepter le changement de tt