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Les infections communautaires à Staphylococcus aureus en pédiatrie : émergence des staphylocoques dorés résistants à la méticilline d’origine communautaire

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THÉMATIQUE À TAPER

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DÉCEMBRE 2008 - N°407 // 71

INFECTIONS À PNEUMOCOQUE ET À STAPHYLOCOCCUS AUREUS

Les infections communautaires à Staphylococcus aureus en pédiatrie : émergence des staphylocoques dorés résistants à la méticilline d’origine communautaire

a Centre national de référence des staphylocoques – INSERM U851, IFR128, Université Lyon1, rue Guillaume-Paradin69372 Lyon cedex 08 b Hospices Civils de Lyon, Centre de biologie et de pathologie EstInstitut de microbiologie – Laboratoire de bactériologie59, bd Pinel69677 Bron cedex c Hospices Civils de Lyon, Hôpital Femme-Mère-EnfantService d’urgences et réanimation pédiatrique59, bd Pinel 69677 Bron cedex

* [email protected]

article reçu le 30 septembre, accepté le 28 octobre 2008

© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.

RÉSUMÉ

Les staphylocoques dorés sont des bactéries commensales de l’homme, un portage nasal existant chez 30 % des individus. Chez l’enfant, ils sont responsables d’infections suppuratives, mais aussi de syndromes cliniques dus à la sécrétion de facteurs de virulence. Il s’agit des maladies exfolian-tes dues à la production d’exfoliatines, du choc toxique staphylococcique et de la scarlatine staphylococcique dus aux toxines superantigéniques. Récemment, de nouvelles pathologies ont été individualisées, telles que les infections cutanées primitives à caractère récidivant, la pneumonie nécro-sante et l’infection ostéo-articulaire sévère de l’enfant. Elles sont associées à la sécrétion d’une toxine : la leucocidine de Panton Valentine (LPV). La fréquence de ces pathologies est susceptible d’augmenter dans l’avenir du fait de l’émergence mondiale de souches de S. aureus résistantes à la méticilline d’origine communautaire produisant la LPV. Savoir reconnaître ces infections sur des éléments cliniques et paracliniques simples est un enjeu important en raison d’une prise en charge thérapeutique spécifique pouvant améliorer le pronostic des patients.

Staphylococcus aureus – toxines – leucocidine de Panton Valentine –pédiatrie – résistance à la méticilline.

L t h l d é t d b té i l d l’hSUMMARYCommunity acquired Staphylococcus aureus

infections in children: emergence of commu-

nity acquired methicillin-resistant Staphylo-coccus aureusStaphylococcus aureus strains are present in the nose of 30% of healthy humans and they may be responsible of various infections. In children, most of the community acquired S. aureus infections are skin and soft tissue infections. Some of them are due to exotoxin production, such as the staphylococcal scalded skin syndrome and the bullous impetigo induced by exfoliatins production or the toxic shock syndrome and the staphylococcal scarlet fever induced by superantigenic toxins production. New toxin-associated clinical entities have been recognized such as recurrent primary cutaneous infections, necrotizing pneumonia or severe bone and joint infections. These latter syndromes are associated with Panton Valentine leukocidin (PVL) producing strains. The incidence of PVL-linked diseases will be increasing in the future as it is tightly related to the emergence and spread of community-acquired methicillin-resistant S. aureus strains. Rapid diagnosis based on several specific features should promote early administration of appropriate treatment which may improve the outcome in PVL related severe infections.

Staphylococcus aureus – toxins – Panton Valentine leukocidin – methicillin-resistance – children.

Oana Dumitrescua,b,*, Olivier Dauwaldera,b, Yves Gilleta,c, François Vandenescha,b, Jérôme Etiennea,b, Gérard Linaa,b, Anne Tristana,b

1. Introduction

Staphylococcus aureus est une bactérie commensale de l’homme, présente dans la partie antérieure des fosses nasales chez 30 % des personnes [1]. La transmission interhumaine est le plus souvent manuportée. S. aureus est responsable de très nombreuses infections acquises à l’hôpital (infections nosocomiales survenant surtout en postopératoire ou en

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réanimation), mais aussi en dehors de l’hôpital (infections communautaires). S. aureus est à l’origine de pathologies extrêmement variées, qui peuvent être des infections sup-puratives, localisées ou systémiques, mais aussi des syndro-mes liés à l’action de toxines [2]. Ces infections relèvent d’un véritable problème de santé publique tant par la virulence de la bactérie que par l’émergence de souches multirésistantes aux antibiotiques. Les premiers cas rapportés d’infection à S. aureus résistant à la méticilline (SARM) datent de plus de trente ans et revêtaient un caractère nosocomial, l’acquisition de SARM étant liée à l’hospitalisation récente ou à l’exposition prolongée et récurrente aux antibiotiques. Néanmoins, depuis les années 1990, les infections à SARM se sont multipliées chez les adultes et les enfants n’ayant aucun des facteurs de risque d’acquisition de SARM habituellement décrits [3]. Il s’agit des infections à SARM d’origine communautaire (SARM-C), producteurs de la leucocidine de Panton Valen-tine (LPV). Les souches de SARM isolées dans ce contexte ont des caractéristiques permettant de les différencier des souches de SARM associées au milieu hospitalier, notamment un phénotype particulier de résistance aux antibiotiques en France [4].Les progrès récents de la microbiologie ont permis une meilleure connaissance de la physiopathologie des infec-tions staphylococciques, de leur épidémiologie, marquée par l’augmentation de la fréquence des souches résistantes aux antibiotiques, et de leurs thérapeutiques spécifiques. Dans cet article, nous allons développer les principales caractéristiques biologiques, épidémiologiques et cliniques de ces pathologies ainsi que les approches thérapeutiques spécifiques, afin d’améliorer le diagnostic et la prise en charge des infections communautaires à S. aureus en pédiatrie.

2. Epidémiologie des SARM-C

Depuis la fin des années 1990, les rapports décrivant des cas d’infections à SARM-C chez les adultes, comme chez les enfants, se sont multipliés sur tous les continents [5, 6]. Mais bien que la diffusion de SARM-C soit mondiale, leur distribution n’est pas géographiquement uniformeActuellement, les États-Unis sont confrontés à la situation la plus alarmante. Dans ce pays, la proportion de SARM-C représente en moyenne 59 % des souches de S. aureus isolées des infections de la peau et des tissus mous pri-ses en charge aux urgences des hôpitaux américains [7]. Une situation similaire a été rapportée en Afrique du Nord. Ainsi, dans une population de 120 souches de S. aureus isolées d’infections communautaires en 2007 à Alger, la proportion de SARM-C s’élevait à 48,8 % (Ramdani- Bouguessa et al., travail en cours). En Europe, la distribution n’est pas uniforme : il existe des pays à faible diffusion, tel le Royaume-Uni avec moins de 2 % de SARM isolés dans les infections communautaires à S. aureus [8], mais aussi des pays à forte diffusion, telle la Grèce (75 % de souches de SARM circulant dans la communauté) [9]. Pour résumer la situation mondiale, la diffusion de SARM-C ne cesse d’augmenter. Des études successives menées en Autriche et aux Pays-Bas ont montré que la proportion de SARM dans les infections d’origine communautaire a progressé en seulement quelques années de 3,7 % à 7,7 %, et de 10 % à 22 %, respectivement [10-12].

Nous disposons de peu d’études décrivant l’incidence des SARM-C dans la population pédiatrique. Les enfants, plus particulièrement ceux qui sont socialement défavorisés et qui vivent dans des conditions de promiscuité, ont été reconnus comme groupe à risque pour l’acquisition de SARM-C. Ceci a été confirmé par un rapport de surveillance de l’incidence des infections communautaires à SARM dans la population pédiatrique drainée par l’hôpital de Houston, Texas. Ainsi pendant une période de trois ans, l’incidence des SARM-C responsables d’infections staphylococciques pédiatriques a augmenté de 71,5 % en 2001 à 76,4 % en 2004 [13].En ce qui concerne la description de souches de SARM-C diffusant mondialement, l’utilisation de différents outils de typage moléculaire comme l’électrophorèse en champ pulsé (PFGE) ou le Multi locus sequence typing (MLST) a montré que les souches de SARM-C ont une distribution clonale et qu’un nombre relativement réduit de clones géographique-ment spécifiques ont émergé sur chaque continent (Amérique, Océanie, Europe-Afrique) [6]. En France, comme en Afrique du Nord, on retrouve majoritairement le clone de séquence type (ST) 80 (technique MLST) ; en outre le clone de SARM-C européen possède un profil caractéristique de résistance aux antibiotiques : résistant à la pénicilline, à l’oxacilline, à la kanamycine, à la tétracycline et de sensibilité intermédiaire à l’acide fusidique, Il peut être identifié rapidement par tout laboratoire de bactériologie. Aux États-Unis, le principal clone diffusant actuellement largement dans le continent américain et au-delà appartient au pulsotype USA300 (ST8) [7]. Deux autres clones minoritaires ont émergé aux États-Unis, les pulsotypes USA400 (ST1) et USA1000 (ST59), tandis qu’en Océanie le clone majoritaire appartient au ST30. Tous ces clones de SARM-C ont connu une diffusion mondiale et nous avons actuellement en Europe une distribution oligoclonale des souches avec une forte représentation du clone initialement majoritaire, ST80 ; au contraire, aux États-Unis, la distribution des souches de SARM-C tend vers la monoclonalité avec une très forte participation de la lignée USA300.

3. Caractéristiques des SARM-C

Les souches de SARM-C présentent une série de parti-cularités au niveau de la virulence et du profil de résis-tance aux antibiotiques. Classiquement, la résistance aux β-lactamines est due à l’acquisition d’un gène inséré dans le chromosome bactérien, le gène mecA codant une protéine liant la pénicilline additionnelle (PLP 2a) ayant une affinité faible vis-à-vis des β-lactamines. Le gène mecA est porté par un élément génétique mobile nommé staphylococcal chromosomal cassette (SCCmec). Les souches de SARM-C présentent de nouveaux variants alléliques de SCCmec, les types IV et V, étant en cela différents des souches hospita-lières de SARM (SARM-H) qui contiennent habituellement les cassettes SCCmec de type I, II ou III [14]. Les cassettes SSCmec des SARM-H comprennent, en plus du complexe du gène mecA, des éléments génétiques dits accessoires portant des gènes de résistance à des antibiotiques autres que les β-lactamines, responsables du profil de multiré-sistance aux antibiotiques des souches hospitalières [15]. Les allèles SCCmec de type IV et V portés par les SARM-C sont de petite taille et ne contiennent pas de gènes addi-tionnels de multirésistance aux antibiotiques.

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En plus de la cassette SCCmec de type IV ou V, les souches de SARM-C présentent une autre particularité, un facteur de virulence rarement présent dans d’autres souches de S. aureus, la leucocidine de Panton Valentine (LPV). La LPV appartient à la famille des toxines synergo-hyménotropes ayant un tropisme pour les membranes cellulaires sur lesquel-les elles agissent par l’action synergique de deux composés protéiques [16]. Ces deux composés protéiques indépendants (composés S et F) s’associent à la surface de la membrane des neutrophiles humains pour former des pores. Le locus luk-PV porté par le phage ΦSLT est constitué d’un seul opé-ron qui contient deux gènes lukS-PV et lukF-PV, codant les protéines LukS-PV et LukF-PV [17].La LPV présente des activités cytotoxiques au niveau des leucocytes humains en induisant la libération progressive de médiateurs pro-inflammatoires (leucotriène B4, interleukine 8 et histamine), ce qui conduit à la formation des foyers d’in-filtration et de nécrose tissulaire [18, 19]. Selon sa concen-tration, elle exerce un effet apoptotique puis nécrotique sur les polynucléaires neutrophiles humains [20].Alors que la LPV a été purifiée en 1960, l’intérêt pour cette toxine a été relancé récemment d’une part suite à la descrip-tion d’infections très sévères dues à des souches sécrétant la LPV (pneumonies nécrosantes, infections nécrosantes sévères de la peau et des tissus mous, infections ostéo-articulaires graves) et d’autre part en raison de l’émergence mondiale de souches de SARM-C pour lesquelles la présence des gènes codant la LPV est quasi pathognomonique.On peut également signaler la diffusion d’un autre clone à la fois communautaire et hospitalier (clone Géraldine), caracté-risé par un allèle agr de type 2 (désignant un fond génétique commun), une cassette de résistance à la méticilline SCCmec type I tronquée, un phénotype de résistance aux antibiotiques caractéristique (clone résistant à la pénicilline, à l’oxacilline, à la kanamycine, à la tobramycine, et de sensibilité intermédiaire à l’acide fusidique) et possédant le gène codant la toxine du choc toxique staphylococcique et non pas la leucocidine de Panton Valentine. Ces souches de SARM sont responsables d’infections suppuratives et toxiniques [21].

4. Présentations cliniques

des infections staphylococciques

en pédiatrie

4.1. Les infections cutanéesLes manifestations cutanées des infections staphylococ-ciques peuvent être liées au développement local d’une infection suppurative (impétigo, folliculite, furoncle, cellulite) ou bien à l’expression d’une exotoxine (tableau I).

4.1.1. L’impétigo staphylococciqueIl s’agit d’une infection cutanée superficielle, très conta-gieuse, concernant surtout les nourrissons et les jeunes enfants. Les lésions siègent préférentiellement sur le visage, le cou, les mains et les extrémités. La lésion est initiale-ment vésiculeuse et il n’existe pas d’adénopathie régionale (figure 1). Les souches de S. aureus en cause peuvent être cultivées à partir d’échantillons prélevés au niveau de lésions ; pour la plupart il s’agit de souches sensibles à la

méticilline et souvent dépourvues de facteurs de virulence particuliers ; néanmoins, les gènes codant les exfoliatines sont parfois retrouvés chez ces souches.

4.1.2. Les syndromes d’exfoliation et l’impétigo bulleuxIl s’agit d’une atteinte soit généralisée, soit localisée. Le syndrome d’exfoliation généralisée (syndrome de Ritter chez le nouveau-né ou syndrome de la peau ébouillantée chez le jeune enfant) complique plus souvent une infec-tion primaire à S. aureus, plus rarement une surinfection

Tableau I – Les manifestations cutanées

staphylococciques et les toxines responsables.

Manifestations cutanées Toxines responsables*

Syndrome d’exfoliation généralisée et impétigo bulleux

Exfoliatines

Choc toxique staphylococcique et scarlatine staphylococcique

Toxine du choc toxique staphylococ-cique ou entérotoxine

Infections cutanées primitives Leucocidine de Panton Valentine

* après l’isolement d’une souche de S. aureus, il est possible de rechercher les gènes codant les toxines produites par cette souche à l’aide de techniques de PCR.

Figure 2 – Syndrome d’exfoliation généralisée staphylococcique.

Figure 1 – Impétigo staphylococcique de la jambe.

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de lésion cutanée préexistante. Elle survient surtout chez l’enfant avant l’âge de 15 ans [22]. Dans sa forme grave, elle entraîne une épidermolyse pouvant couvrir 90 % de la surface corporelle, responsable de bulles étendues à contenu translucide. Ces bulles se rompent facilement en laissant apparaître une peau rouge et vernissée [23]. L’aspect est alors plus ou moins comparable à une brû-lure étendue du second degré superficielle (figure 2). La forme localisée mineure correspond à l’impétigo bulleux et, contrairement aux formes étendues, le point de départ est habituellement une surinfection d’une lésion cutanée (surinfection de lésions de varicelle notamment) autour de laquelle apparaissent des bulles flasques, dont l’aspect peut être purulent (figure 3).Le syndrome d’exfoliation généralisée et l’impétigo bulleux sont dus à des exfoliatines produites par S. aureus. Elles agissent au niveau de l’épiderme, induisant un décollement intraépidermique [24]. Ni le derme, ni l’hypoderme ne sont atteints et il n’y a pas de réaction inflammatoire. L’absence d’atteinte des muqueuses est un élément important per-mettant de faire la différence avec les autres dermatoses bulleuses comme le syndrome de Lyell médicamenteux ou le syndrome de Stevens-Johnson.

En France, le Centre national de référence des staphylocoques recense entre 15 et 20 cas par an de syndrome d’exfoliation généralisée et une vingtaine de cas d’impétigo bulleux. Ces chiffres sont certainement sous-estimés et ne représentent que la déclaration spontanée des cas au CNR.La recherche de la porte d’entrée est souvent décevante chez l’enfant car le point de départ est souvent peu symptomatique et il peut même s’agir d’un simple portage nasal. Une étude récente a montré que dans le cas des formes d’exfoliation généralisée, les souches toxinogènes étaient retrouvées au niveau des lésions cutanées surinfectées (56 %) et de la sphère ORL (35 %). Dans l’impétigo bulleux, 82 % des souches étaient isolées à partir du prélèvement des bulles et seulement 17 % de la sphère ORL [25]. Un traitement, si possible chirurgical, de la porte d’entrée doit être une priorité, si un foyer suppuré entraîne la poursuite de la production de toxines et ce malgré l’antibiothérapie. La prescription d’une pénicilline M par voie intraveineuse est nécessaire (les sou-ches étant exceptionnellement résistantes à la méticilline [26]) ainsi que le rééquilibrage hydro-électrolytique et surtout la prévention du risque de surinfection.

4.1.3. La scarlatine staphylococcique et les manifestations cutanées du choc toxique staphylococciqueLa forme clinique habituelle de la scarlatine staphylococci-que est celle de l’exanthème caractéristique par son aspect granité et l’absence d’intervalle de peau saine (figure 4), un énanthème caractéristique avec notamment une langue dépapillée et une desquamation très particulière, en doigt de gant aux extrémités. Cette forme staphylococcique de la scarlatine se rencontre chez le jeune enfant et fait suite à une suppuration volontiers chirurgicale : ostéomyélite, arthrite, abcès. L’hémoculture est souvent positive [22]. Le tableau clinique est difficile à différencier de la scarlatine streptococcique, sinon par la présence d’un foyer suppuré, avec possibilité d’un décollement cutané autour de cette lésion. Cette dernière caractéristique a fait naître l’hypo-thèse selon laquelle les exfoliatines seraient impliqués dans la physiopathologie de la scarlatine staphylococcique. Pourtant dans une étude portant sur 17 enfants atteints de scarlatine staphylococcique, l’exfoliatine n’a été isolée qu’une seule fois. Les toxines produites par les souches de staphylocoques isolées étaient les entérotoxines (SEA, SEB, SEC, SED) et la toxine du choc toxique staphylococ-cique (TSST-1). Ces toxines sont également impliquées dans le syndrome de choc toxique staphylococcique, qui comporte une éruption scarlatiniforme et dont on connaît l’existence de formes incomplètes [27]. Ainsi, la scarlatine staphylococcique correspond plus probablement à une forme abortive du syndrome de choc toxique staphylo-coccique.Le syndrome de choc toxique staphylococcique a été décrit pour la première fois à la suite d’infections staphylococ-ciques en pédiatrie [28] ; de nombreux cas ont été depuis rapportés, notamment chez les jeunes femmes en période menstruelle, lors de l’utilisation de tampons vaginaux. Le tableau clinique associe une fièvre élevée, un rash érythé-mateux suivi de desquamation, une hypotension artérielle et des atteintes viscérales diverses (tableau II) [29]. Actuelle-ment les cas observés chez l’enfant sont des complications

Figure 3 – Impétigo bulleux staphylococcique.

Figure 4 – Exanthème de scarlatine staphylococcique.

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santes diagnostiquées entre 2004 et 2006, fréquemment dues aux SARM-C (> 15 %) [34].En dehors de manifestations syndromiques directement liées à la présence de la LPV, les souches de S. aureus pro-duisant la LPV peuvent surinfecter ou aggraver l’évolution d’une dermatite sous-jacente. Un cas récent de psoriasis pustuleux généralisé a été rapporté chez une fillette de 5 ans sans aucun antécédent [35]. L’épisode a été vrai-semblablement déclenché et aggravé par une infection à SARM-C, isolé après mise en culture de pustules. À noter que plusieurs membres de la famille étaient porteurs de S. aureus sensible à la méticilline mais présentant le même pulsotype que la souche SARM-C isolée chez la patiente, à l’exception d’une bande correspondant à la cassette SCCmec de type IV.

4.1.5. Les infections cutanées à SARM-CCliniquement, les infections à SARM-C doivent leurs mani-festations à l’expression de la LPV qui est jusqu’à présent le seul facteur de virulence trouvé commun à toutes les souches de SARM-C diffusant mondialement [5]. Cette cytotoxine qui possède un tropisme pour les polynucléaires neutrophiles humains est à la fois responsable d’infections cutanées primitives [31], d’infections profondes graves telle la pneumonie nécrosante [36] et d’atteintes musculo-squelettiques sévères récidivantes touchant les enfants et les jeunes adultes immunocompétents [37].

d’une infection suppurative, le plus souvent cutanée. Le choc toxique et la scarlatine staphylococcique sont dus à deux types de toxines produites par S. aureus : la TSST-1 et les entérotoxines (plus particulièrement l’entérotoxine B). Ces toxines ont une activité superantigénique, c’est-à-dire qu’elles sont capables d’activer de façon polyclonale les lymphocytes T, entraînant la sécrétion massive de cytokines. Il en résulte une augmentation de la perméabilité capillaire et une fuite massive de liquide dans le secteur interstitiel responsable du choc.En France, le Centre national de référence des staphyloco-ques recense une trentaine de cas par an de choc toxique staphylococcique et une vingtaine de cas de scarlatine staphylococcique.Le traitement du choc fait appel au remplissage vascu-laire avec des besoins pouvant être massifs. Il est le plus souvent nécessaire de recourir à la ventilation mécanique avec support inotrope. La recherche et le traitement d’une porte d’entrée (même mineure et peu suppurative) sont fondamentaux, de même que l’antibiothérapie à visée anti-staphylococcique. L’association d’un antibiotique inhibiteur de la synthèse protéique (clindamycine ou linézolide) est fortement conseillée, dans l’optique de diminuer la sécré-tion de toxines, mais cette association n’a pas fait l’objet d’études contrôlées. Les immunoglobulines à fortes doses peuvent également être utilisées dans cette indication, même si leur rôle a été plus étudié dans les chocs toxiques d’origine streptococcique. La mise à plat chirurgicale du foyer infectieux est aussi une nécessité [30].

4.1.4. Les infections suppuratives cutanées primitivesS. aureus est le principal pathogène incriminé dans les infections cutanées, tels les furoncles, abcès, folliculite, cellulite, etc. Plusieurs rapports des années 1990 signalent une corrélation épidémiologique forte entre la présence d’un facteur de virulence particulier, la LPV et les infections cutanées staphylococciques primitives [31, 32]. Il s’agit le plus souvent des abcès cutanés primitifs dont l’aspect initial est celui de « piqûre d’araignée » avec une évolution rapide vers l’extension de la zone érythémateuse et douloureuse et l’augmentation de la taille de l’abcès (figure 5). S. aureus produisant la LPV doit être suspecté chez les patients qui se présentent lors d’épisodes récidivants, avec une évolution rapide des lésions ou au cours d’un épisode ne répondant pas à un traitement antibiotique classique.La LPV joue un rôle particulier dans les furonculoses réci-divantes. Suite à l’expertise du Centre national de réfé-rence des staphylocoques, nous avons pu diagnostiquer chaque année plusieurs cas de furonculose récidivante à transmission intrafamiliale. Il est recommandé qu’autour de chaque cas de furonculose récidivante chez un enfant, une infection ainsi que l’éventuel portage de S. aureus soient recherchés au sein de toute la famille (parents et fratrie). De plus, les mesures thérapeutiques et hygiéni-ques doivent être prescrites, expliquées et observées par toute la famille.Des cas de cellulite extensive à S. aureus secrétant la LPV ont été rapportés, caractérisés par une évolution spontanée vers l’aggravation avec septicémie ou fasciite nécrosante [33]. Un récent rapport venant des États-Unis faisait état d’une importante proportion de fasciites nécro-

Tableau II – Critères du choc toxique staphylococcique :

il faut les 3 critères majeurs et au moins 3 critères mineurs.

Critères majeurs Critères mineurs

Hypotension : TA < 5e percentileHypotension artérielle orthostatique

Diarrhée, vomissements

Température > 38 C° Myalgies, CPK > N

Eruption maculeuse généralisée + desquamation (tardive)

Hyperhémie vaginale, pharyngée ou conjonctivale

Urée ou créatininémie > 2N leucocyturie abactérienne

Hyperbilirubinémie > 2N, ALAT > 2N

Thrombopénie < 100 G/L

Désorientation, troubles de la conscience

Figure 5 – Abcès cutané primitif à Staphylococcus aureus.

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Il faut noter que dans les infections staphylococciques liées à la sécrétion de LPV, il n’y a pas de manifesta-tion clinique décrite pouvant faire suspecter une infec-tion à SARM-C plutôt qu’une infection à S. aureus sen-sible à la méticilline. La suspicion de SARM-C, avant l’obtention de l’antibiogramme, repose sur des critères épidémiologiques : antécédents personnels ou familiaux d’infection à SARM-C ou de portage de SARM-C, voyage en zone de forte prévalence (États-Unis, Afrique du Nord, Grèce), niveau socio-économique bas.

4.2. Les Infections ostéo-articulairesS. aureus est le principal agent pathogène responsable d’infections ostéo-articulaires chez l’enfant. Néanmoins, depuis le début des années 1990, des formes d’ostéite particulièrement graves, nécessitant une antibiothérapie parentérale prolongée, ont été signalées, les souches de S. aureus isolées étant productrices de LPV [38]. Par la suite, les premières séries publiées en 2004 par l’équipe de Houston, Texas, rapportaient une association significative entre la présence de gènes codant la LPV et la survenue de complications [39]. Une nouvelle étude publiée en 2006, concernant 89 patients atteints d’une infection ostéo- articulaire documentée à S. aureus dont 59 présentaient une souche sécrétrice de LPV, a confirmé que les sou-ches sécrétrices de LPV sont plus souvent responsa-bles d’infections osseuses multifocales, associées à des abcès musculaires ou des parties molles et isolées d’hémocultures [40] ; la sévérité des tableaux cliniques correspondants était également plus importante, comme l’atteste le nombre élevé d’enfants nécessitant une prise en charge en réanimation dans cette série. Néanmoins, la grande majorité des souches étudiées appartenant au clone SARM-C diffusant sur le continent américain, l’évolution défavorable de ces infections ostéo-articulai-res pouvait être mise sur le compte de l’inefficacité de l’antibiothérapie.Une série française publiée en 2007, avec la collaboration du Centre national de référence des staphylocoques, a étudié 14 cas d’infections ostéo-articulaires dus à des souches sécréteurs de LPV (groupe LPV+), qui ont été comparés à 17 enfants présentant une infection ostéo-articulaire à S. aureus non sécréteur de la LPV [41]. Parmi

les 14 souches sécrétrices de LPV, deux appartenaient au clone de SARM-C européen alors que les 12 autres étaient sensibles aux β-lactamines. Cette étude était nécessaire afin de repositionner la question des infections ostéo- articulaires staphylococciques d’origine communautaire dans le contexte épidémiologique français où le clone de SARM-C, minoritaire, coexiste avec des souches méticillino-sensibles productrices de LPV. Le tableau III compare les principaux éléments cliniques et paracliniques initiaux dans les séries françaises et américaines.Il ressort de cette étude que les souches sécrétant la LPV provoquent des manifestations plus sévères avec, dans près de la moitié des cas, la présence de signes de choc septique au cours des premières heures suivant l’hospi-talisation, ne pouvant être expliqués par un retard de la prise en charge. En ce qui concerne les signes d’infection osseuse, il ne semble pas exister de symptômes spéci-fiques à la production de LPV en dehors du caractère particulièrement aigu de la symptomatologie ; néanmoins, les infections cutanées suppurées (abcès ou furoncles) précédant ou accompagnant l’atteinte osseuse étaient nettement plus fréquentes dans le groupe LPV. Sur le plan radiologique, il existait d’emblée des lésions visibles sur les clichés simples dans 13 cas, alors que les radiogra-phies initiales étaient considérées comme normales chez tous les témoins.Sur le plan biologique il a été retrouvé, à l’instar des séries américaines, un syndrome inflammatoire nettement plus marqué pour les infections à S. aureus producteurs de LPV. L’existence d’une leucopénie ou même d’une simple discor-dance entre un nombre de polynucléaires relativement bas et une élévation majeure de la CRP ont été corrélées avec la présence de la LPV, ceci étant probablement en relation avec les propriétés leucotoxiques de cette protéine.Les différences les plus significatives entre les deux groupes ont été observées au cours de l’évolution sous traitement. Alors que dans le groupe témoin l’apyrexie et l’amélioration de la symptomatologie ont été obtenues rapidement, l’évo-lution dans le groupe LPV+ a été beaucoup plus lente, et cela malgré une antibiothérapie active in vitro, l’apyrexie n’a été obtenue qu’au bout de plusieurs semaines, à la suite du drainage chirurgical. Ainsi, l’une des caractéristiques des infections dues à des souches sécrétrices de LPV semble-rait être la persistance du caractère évolutif des lésions y compris sous traitement antibiotique, aboutissant à la forma-tion de collections suppurées aussi bien au niveau osseux qu’au sein des parties molles adjacentes. En l’absence de drainage chirurgical, cette évolutivité conduit à la constitu-tion au niveau des os longs de tableaux de pandiaphysites parfois impressionnants (figure 6). Enfin, des localisations viscérales secondaires sous forme d’abcès, principalement au niveau pulmonaire mais également au niveau du foie et des reins, ont été observées chez 50 % des patients du groupe LPV+. L’évolution lente sous antibiotiques et le recours fréquent à la chirurgie ont entraîné un allongement important du délai de guérison et de la durée d’hospita-lisation, qui atteint en moyenne un mois et demi dans le groupe LPV+ contre moins de deux semaines chez les témoins. Enfin, alors que les témoins ont tous guéri sans séquelles, les cas d’infection à S. aureus LPV+ ont pré-senté des séquelles à long terme (fractures pathologiques,

Tableau III – Comparaison entre les séries

françaises et américaines d’infections ostéo-articulaires

à Staphylococcus aureus sécréteurs de LPV.

Houston (n = 59)

[40]

France (n = 14)

[41]

SARM communautaire (%) 95 14

Clonal Oui (USA 300) Non

Age (médiane) 11,3 ans 10,4 ans

Délai avant hospitalisation 6 jours 1 jour

Choc (%) 18,6 43

Leucocytes (médiane (intervalle)) 13,8 G/L (4-39) 9,7 G/L (2,8-17)

CRP (médiane) 200 mg/L 185 mg/L

Hémocultures positives (%) 67,2 93

Abcès (%) 75,6 78,5

Myosite (%) 62,2 57,1

Traitement chirurgical (%) 91,5 71

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séquestres, anomalies radiologiques persistantes) dans 12 cas sur 14.Au total, aussi bien aux États-Unis qu’en France, les infec-tions ostéo-articulaires dues à des souches LPV+ pré-sentent une gravité particulière et ceci malgré les fortes différences épidémiologiques entre les deux pays. Les similitudes observées au niveau de la rapidité d’évolution ou de l’importance des lésions nécrotiques plaident pour une responsabilité directe de la LPV, les autres facteurs de gravité (terrain, résistance aux antibiotiques, autres facteurs de virulence…) semblant jouer un rôle acces-soire. Il est donc particulièrement important de pouvoir reconnaître précocement ce type d’infection afin de pou-voir envisager des réponses thérapeutiques spécifiques, car l’antibiothérapie classique a montré des limites dans ces situations.

4.3. La pneumonie nécrosanteJusqu’au début des années 1960, la plupart des cas pédia-triques de pneumonies staphylococciques rapportés corres-pondaient au tableau de staphylococcie pleuropulmonaire du nourrisson. Depuis la fin des années 1960, probable-ment en partie en raison de l’amélioration des conditions d’hygiène, ce type de tableau était devenu exceptionnel dans les pays développés.Ce sont les progrès de la microbiologie et les possibilités de mise en évidence des gènes codant les différentes toxi-nes de S. aureus qui ont permis une nouvelle étape dans la connaissance des pneumonies staphylococciques de l’enfant. En effet, au cours d’une étude réalisée en 1998 au Centre national de référence des staphylocoques, une toxine rarement caractérisée jusqu’alors, la LPV, a été retrouvée dans 22 souches isolées de pneumonies sta-phylococciques. De plus, les huit cas pour lesquels les données cliniques étaient disponibles étaient tous des enfants ou des adultes très jeunes et semblaient présenter

une évolution particulièrement sévère. Lors d’une étude prospective systématique des pneumopathies communau-taires dues à S. aureus réalisée avec la collaboration de 26 centres français, 16 cas dont les souches produisaient la LPV ont été comparés aux 36 cas de pneumopathies staphylococciques communautaires ne sécrétant pas la LPV et recueillis au cours de la même période [36]. Les résultats ont montré que les pneumopathies staphylo-cocciques dont les souches sécrètent la LPV constituent une entité clinico-biologique distincte des pneumopathies staphylococciques « classiques » aussi bien en ce qui concerne la médiane de l’âge de survenue, qui était de 14,8 ans contre 70,1 ans chez les témoins, qu’en ce qui concerne la symptomatologie clinique. En effet, outre le jeune âge, les pneumopathies associées à la production de LPV sont caractérisées par l’absence d’antécédents pathologiques, la présence de signes d’infection respiratoire d’allure virale au cours des jours précédents, l’aggravation rapide avec présence de signes de choc et évolution rapide vers un SDRA ainsi que par l’existence remarquablement fréquente de signes d’hémorragie alvéolaire. Sur le plan biologique, le seul fait marquant est la constatation fré-quente d’une leucopénie parfois profonde à la phase initiale de l’évolution. En ce qui concerne la mortalité, celle-ci est très lourde puisque 75 % des patients du groupe LPV+ sont décédés avec une médiane de survie de 4,3 jours (figure 7). L’autopsie, pratiquée dans trois cas, a permis de mettre en évidence l’existence de lésions de nécrose intéressant l’ensemble de l’épithélium bronchique qui était recouvert d’un véritable tapis de cocci à Gram positif alors que le parenchyme était le siège de lésions d’hémorragie alvéolaire massive.Il est important de noter que la très grande majorité des souches de S. aureus responsables de ces pneumonies nécrosantes communautaires sont habituellement sensi-bles à la méticilline. Ainsi, dans la première série de cas

Figure 6 – Pandiaphysite tibiale développée

au cours d’une ostéomyélite

à Staphylococcus aureus producteur de LPV.

Cliché IRM avec produit de contraste.

Figure 7 – La survie de patients en fonction du génotype

LPV des souches de Staphylococcus aureus isolées

dans les pneumopathies staphylococciques.

D’après Gillet et al. [36].

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décrits, une seule souche analysée était résistante à la méticilline. En août 2007, une nouvelle série de 50 cas de pneumonies nécrosantes LPV+ a été publiée par le Centre national de référence des staphylocoques [42]. Comme précédemment, les patients étaient jeunes (médiane d’âge de 14,5 ans), immunocompétents et sans antécédents notables. La mortalité était de 56 %, légèrement inférieure à celle de la première série, probablement en raison d’une meilleure connaissance et donc d’une meilleure prise en charge de cette pathologie. L’étude des manifestations clinico-biologiques associées a montré que la présence d’une hémoptysie, d’une érythrodermie ou d’une leucopé-nie < 3 G/L sont prédictives d’un mauvais pronostic, tandis que les antécédents de furonculose semblent avoir un rôle protecteur. En effet, l’infection par une souche de S. aureus productrice de LPV entraîne une augmentation du taux d’anticorps anti-LPV de 9 fois en moyenne par rapport au niveau basal ; dans l’hypothèse où ces anticorps seraient protecteurs contre une infection à S. aureus LPV+, ceci expli-querait le fait que des antécédents de furonculose puissent avoir un effet protecteur contre un nouvel épisode d’infection impliquant une souche productrice de LPV [43].En juin 2008, ont été rapportés 51 cas de pneumonie communautaire sévère à S. aureus survenus aux États-Unis durant l’hiver 2006-2007 [44]. Ces cas avaient été identifiés dans le cadre d’une surveillance des complications sévè-res secondaires aux infections à Influenza virus menée par les Centers for disease control and prevention (CDC). Les souches de S. aureus étaient résistantes à la méticilline dans 37 cas (79 %) et les gènes codant la LPV ont été retrouvés dans 17 des 18 isolats testés par la CDC. L’âge moyen des patients était de 16 ans. Le décès est survenu dans 24 cas (51 %). Le seul facteur identifié associé au mauvais pronostic était la leucopénie (< 4 G/L).En France et à l’heure actuelle, S. aureus reste une étio-logie rare de pneumonie communautaire chez l’enfant, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae et les virus étant les plus fréquemment en cause. Cependant, la survenue d’une pneumonie communautaire sévère chez un sujet jeune doit faire évoquer une infection à S. aureus producteur de LPV, en particulier si elle est précédée par un syndrome pseudo-grippal et s’il existe une leucopénie et des hémoptysies. Bien que la plupart des souches res-ponsables soient sensibles à la méticilline, la possibilité d’une résistance à cet antibiotique peut être envisagée et il revient au laboratoire de signaler toute souche présentant le phénotype d’antibiorésistance définissant le clone de SARM-C européen et d’effectuer la recherche des gènes codant la LPV.

5. Particularités thérapeutiques

des infections staphylococciques

communautaires LPV positives

Lors de la prise en charge des infections staphylococ-ciques communautaires, l’antibiothérapie s’avère sou-vent insuffisante. Ceci est probablement en relation avec une mauvaise pénétration dans le foyer infecté, due aux dommages et à la nécrose tissulaires induits par la LPV. En effet, le drainage chirurgical se révèle un complément

souvent indispensable du traitement, qu’il s’agisse d’un abcès cutané, d’un foyer d’ostéomyélite, d’une collection péri-osseuse, d’un épanchement pleural ou d’un foyer d’atélectasie.Une étude conduite en 2004 au Centre médical pédiatri-que de Dallas (Texas) a évalué le rôle de l’antibiothérapie dans l’évolution des infections cutanées à SARM-C [45]. Soixante-neuf enfants ayant des abcès cutanés à SARM-C ont été traités par drainage chirurgical et antibiothérapie, l’évolution étant appréciée lors de visites de suivi à deux et six mois. Le seul facteur prédictif d’aggravation requérant l’hospitalisation a été un diamètre de la lésion supérieur à cinq centimètres au moment du diagnostic. Au contraire, le fait de recevoir un antibiotique inadapté initialement n’était pas un facteur prédictif significatif d’aggravation. Parmi les 58 patients ayant reçu un antibiotique inactif sur la souche isolée, 21 patients (36 %) ont bénéficié d’un changement de thérapeutique après les résultats de l’anti-biogramme. Néanmoins, aucune amélioration significative de l’évolution clinique n’a été observée chez les patients ayant bénéficié d’un traitement actif d’emblé. Il résulte de cette étude que l’incision et le drainage chirurgical de la lésion sont les seuls gestes thérapeutiques à envisager devant un abcès à SARM-C dont le diamètre est inférieur à cinq centimètres.Devant une infection cutanée étendue, une pneumonie nécrosante ou une infection ostéo-articulaire, une anti-biothérapie adaptée est indispensable. Il est du ressort du biologiste de communiquer le plus rapidement possible les résultats de l’antibiogramme afin de faciliter le choix des antibiotiques. Néanmoins, l’efficacité d’un traitement anti-infectieux n’est pas uniquement déterminée par son activité bactéricide ou bactériostatique et sa pharmacocinétique, mais aussi par son action sur les facteurs de virulence staphylococciques, telle la LPV. L’inhibition spécifique de la virulence pourrait limiter la sévérité des pneumonies nécrosantes et des ostéomyélites staphylococciques com-munautaires. Récemment, des études in vitro ont montré que la clindamycine, le linézolide et la rifampicine, antibiotiques qui induisent une inhibition générale de la sécrétion des facteurs de virulence, diminuent la production de LPV par S. aureus. Au contraire, les concentrations subinhibitrices d’oxacilline, la principale β-lactamine anti-staphylococcique, induisent in vitro une forte augmentation de la production de LPV, tandis que la vancomycine n’exerce aucun effet au niveau de l’expression de la LPV [46]. L’effet inducteur de l’oxacilline a pu être neutralisé par l’association de concen-trations subinhibitrices de clindamycine, de rifampicine ou de linézolide [47]. Il n’existe aucune étude comparant in vivo les effets des différents schémas thérapeutiques sur l’évolution de pathologies sévères due à des souches de S. aureus sécrétrices de LPV. Néanmoins, sur la base des observations in vitro, les molécules à action « anti-toxine » telles que la clindamycine, la rifampicine ou le linézolide, associées à des thérapies bactéricides classiques telles les β-lactamines, pourraient améliorer le pronostic des infec-tions staphylococciques graves à LPV. En ce qui concerne une éventuelle résistance à la méticilline, il ne paraît pas licite de couvrir cette éventualité systématiquement dans l’état actuel de l’épidémiologie française et en dehors de certaines situations particulières sur plan épidémiologique

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(retour des États-Unis ou d’un pays à forte endémie de SARM, portage de SARM communautaire connu dans l’entourage, épidémie).Par analogie avec leur efficacité démontrée dans le choc toxique streptococcique, certains auteurs préconisent l’utilisation d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV). En effet, in vitro, les anticorps anti-LPV contenus à des taux élevés dans les préparations commerciales d’IgIV (Tégéline®) neutraliseraient l’effet cytotoxique de la LPV sur les polynucléaires neutrophiles humains [48]. Des essais cliniques sont néanmoins nécessaires pour déterminer la place de telles thérapeutiques adjuvantes, même s’ils seront difficiles à mettre en place.En complément du traitement curatif des infections communautaire à S. aureus produisant la LPV, une pro-phylaxie secondaire par décolonisation vise à diminuer le risque de récurrence. Des recommandations publiées récemment par les autorités sanitaires des États-Unis, du Canada et de la Suisse, actuellement disponibles sur le site du Centre national de référence des staphyloco-ques (http ://nteserveur.univ-lyon1.fr/hcl2004/CNR_

staphylocoques/), préconisent la toilette quotidienne avec un savon antiseptique à base de gluconate de chlorhexidine ainsi que l’application d’une pommade de mupirocine au niveau des fosses nasales. L’efficacité du traitement de décolonisation devrait être vérifiée par des prélèvements de contrôle répétés au niveau des fosses nasales après l’arrêt du traitement. La famille et l’entourage proche d’un patient colonisé par S. aureus produisant la LPV devraient béné-ficier d’un dépistage du portage staphylococcique nasal

afin de bénéficier du même traitement en cas de positivité. Enfin, il est important d’accompagner le traitement par une hygiène renforcée au sein de toute la famille.

6. Conclusions

Les infections staphylococciques communautaires sont souvent dues aux souches de S. aureus sécré-tant des facteurs de virulence. Parmi eux, la LPV est responsable, outre les infections cutanées à caractère récidivant, de rares cas de pneumonies nécrosantes et d’une forme particulièrement sévère d’infection ostéo-articulaire de l’enfant. Savoir reconnaître ces infections sur des éléments cliniques et paracliniques simples est un enjeu important en raison d’une prise en charge thé-rapeutique spécifique. Dans ce contexte, il revient au laboratoire de bactériologie de jouer le rôle de sentinelle afin de donner l’alerte devant un profil de résistance aux antibiotiques suspect et d’effectuer la recherche spécifique de la LPV. La confirmation du diagnostic et la centralisation des cas sont indispensables pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopatho-logiques et pour évaluer l’efficacité relative des différen-tes propositions thérapeutiques. En effet, l’émergence mondiale de souches sécrétant la LPV et résistantes à la méticilline, même si elle est encore peu marquée en France contrairement aux États-Unis ou à d’autres pays d’Europe, fait craindre une augmentation impor-tante de la fréquence de ce type de pathologie dans les années à venir.

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80 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DÉCEMBRE 2008 - N°407

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