Les thalassémiesDéfinition : Groupe d’affections héréditaires ( parfois mais rarement acquises) liées à une diminution ou une absence de synthèse d’une ou plusieurs chaînes de globine entrant dans la composition de l’hémoglobine

Les α et les β thalassémies sont les plus fréquentes

Conséquences : diminution de la synthèse de l’hémoglobine

microcytose, hypochromie

excès de chaînes de globine libres non appariées

Evolution ontogénique des hémoglobines humaines

Synthèse de l’hémoglobine

AHSP

Physiopathologie des thalassémies (1)

Normalement :

Les thalassémies : α ≠ β+γ+δ chaînes de globine libres

α thalassémies β thlassémies ↓ ↓ γ4 (Hb Bart) chaînes α libres β4 (Hb H) +fer libre stress oxydatif

ErythropoÏèse inefficace

Hémolyse

α = β+γ+δ

Physiopathologie des thalassémies (2) Si déséquilibre de synthèses des chaînes de globine, il y a compétition : L’avidité des sous unités α est plus grande pour les sous unités β normales que pour les sous unités

α anormales exemple de la drépanocytose avec les sous unités βS, un hétérozygote A/S aura plus d’Hb A que

d’Hb S et aura 40% d’Hb S et toujours > 50 % d’Hb A

l’avidité des sous unités α est plus grande pour les sous unités β que pour les sous unités δ dans les ββ thalassémies thalassémies, les sous unités α sont présentes en excès et la petite quantité de sous

unités δ sera entièrement appariée aux sous unités α en conséquence l’Hb A2 est l’Hb A2 est

dans les αα thalassémies thalassémies, les sous unités α se lient presque toutes aux sous unités β Toutes les sous unités δ ne seront pas appariées.

en conséquence l’Hb A2 est l’Hb A2 est Question : Hétérozygote A/S + α thalassémie, combien aura-t-il d’Hb S ??

Interférence des carences martialesInterférence des carences martiales : dans les carences martiales, il existe une défience relative en sous unités a

= alpha-thalassémies acquisesalpha-thalassémies acquises

Question : Hétérozygote A/S +carence martiale, combien aura-t-il d’Hb S ??

Les β thalassémies• Définition de β thalassémie :

Anomalie héréditaire de la synthèse de l’hémoglobine par déficit partiel ou

total de la chaîne β globine.

Rappels : La chaîne β globine entre dans la composition de l’Hb A = α2β2

Le gène β globine est situé sur le chromosome 11.

• Les bases moléculaires des β thalassémies sont bien connues et sont

d’une extrême hétérogénéité. Il en résulte 2 possibilités :

1) il n’y a pas d’ARN messager fonctionnel et toute synthèse de β globine est

impossible → β° thalassémie

2)soit de l’ARN messager normal est produit mais en quantité insuffisante

→ β+ thalassémie

• Répartition géographique des β thalassémies : θαλασσα = mer

Fréquentes autour du bassin méditérranéen

Fréquentes en Afrique sub-saharienne, aux Antilles, en Inde et au sud-est asiatique

S’expriment à partir de l’âge de 3 mois de vie.

• Génotypes : Hétérozygotes

Homozygotes :

gravité de la maladie dépend de l’équilibre existant entre la réduction de synthèse de la chaîne β globine et la compensation assurée par les

chaînes γ

Physiopathologie des β thalassémies

de synthèse de chaînes β globine et donc synthèse de l’hémoglobine : de chaînes α globine libres

Hyperplasie érythroblastique très importante

érythropoïèse inefficace, car accélération de l’apoptose des érythroblastes

par activation de Fas-Fas ligand Raison principale de l’anémie

raccourcissement de la durée de vie des globules rouges par altération de la

membrane érythrocytaire :

stress oxydatif important lié fer libre

-

Expession clinique :

Hétérozygotes asymptomatiques

Homozygotes = anémie de Cooley, gravissime

→ anémie microcytaire peu régénérative,+ érythromyélémie → déformations osseuses → splénomégalie, hépatosplénomégalie → surcharge martiale → hypersplénisme et séquestration splénique → risque de thromboses, + en après splénectomie → HTAP

Formes intermédiaires : 5 à 10% des formes homozygotes

Anémie avec un taux d’Hb entre 7.5g/dl et 10 g/dl

gravité de la maladie dépend de l’équilibre existant entre la réduction de synthèse de la chaîne β globine et la compensation assurée par les chaînes γ

β thalassémies intermédiaires

1. Homozygotes β+/β+

2. Hétérozygotes composites β+/βo

3. Homozygotes pour une forme sévère avec

- α thalassémie

- Persistance Héréditaire de l’Hémoglobine Fœtale (PHHF)

- homozygotie pour le polymorphisme XmnI dans le promoteur γG

1. Hétérozygotes composites β0/Hb E

2. Rares formes hétérozygotes de β thalassémie

Hb anormale liée à une mutation sur le gène β globine qui s’accompagne d’une diminution quantitative de la synthèse de cette chaîne

βE = β+ thalassémie

Fréquente dans le Sud Est asiatique (40 % de porteurs dans certaines régions)

Hétérozygote A/E : microcytose,

Hb E = 20 à 30 %

Homozygote E/E : anémie (Hb 10 g/dL) microcytaire, modérément régénérative

Hb E majoritaire avec un peu d’Hb F. L’Hb A est absente

Mais :

Hb E/β thalassémie = beta-thalassémie sévère « intermédiaire »

Hb E/Hb S = syndrome drépanocytaire majeur (comme une S/ beta+ thalassémie)

Hémoglobine E

Traitement

-Transfusions avec des globules rouges phénotypés, vaccination hépatite B

Programme transfusionnel précoce pour les formes homozygotes sévères

- splénectomie (vaccinations (pneumocoques, hémophilus, antibiothérapie

prophylactique, )

Traitement anticoagulant ou antiagrégant??

- Traitement chélateur du fer

- Place des saignées dans certaines formes intermédiaires ??

- Greffe de moelle pour les formes homozygotes sévères

- Importance du dépistage et du conseil génétique

Diagnostic des β thalassémies (1)1) Beta-thalassémies hétérozygotes : NFS : pseudopolyglobulie microcytaire Hb à 11-13 g/dL

VGM = 65-78 fL GR = 4,8 à 6.1012/L réticulocytes = 50 à 130.109/L

Morphologie érythrocytaire : cellules cibles, ponctuations basophiles, discrète hypochromie

Electrophorèse de l’Hb : Migration normale

Hb A2 3,5 à 8% après l’âge de 2 ans si bilan martial est normal Hb F n ou légèrement 1,2 à 3% après l’âge de 2 ans

Diagnostic des β thalassémies (2) Difficulté du diagnostic de beta-thalassémie hétérozygote :

! impossible à faire à la naissance ! Difficile avant l’âge de 2 ans

A faire toujours accompagné d’une NFS et d’un bilan martial, car une carence martiale diminue le taux d’Hb A2

A noter dans le carnet de santé évite les demandes inutiles d’une nouvelle

électrophorèse de l’hémoglobine

prévoir une enquête familiale si diagnostic familial non connu

Diagnostic des β thalassémies (3)Variantes des beta-thalassémies hétérozygotes :

δβ thalassémies hétérozygotes : électrophorèse normale, taux d’Hb A2 normal

taux d’Hb F entre 1 et 5%

Origine Sarde ou Chypriote

confirmation par BM

Hétérozygote A/E : électrophorèse anormale, présence de 25-30% d’Hb E

dosage de l’Hb A2 impossible

origine du Sud Est Asiatique

fréquent

Diagnostic des β thalassémies (3)

2) Beta-thalassémies homozygotes : anténatal par BM

néonatal → par BM, car électrophorèse difficile à interpréter

S’exprime à partir de l’âge de 2 à 3 mois de vie : NFS :anémie sévère, microcytaire modérément régénérative

hyperleucocytose avec myélémie

Erythroblastémie

poïkilocytose majeure avec microcytes, elliptocytes, cellules cibles, hématies ponctuées.

Electrophorèse de Hb :

Hb A Hb F Hb A2

β0 thalassémie absente 95-97% 3-5%

β+ thalassémie 1-70 % 20-90% 3-5%

Diagnostic des Hb E

Hb A% Hb E% Hb F%

A/E 70-74 25-30 1-1,5

E/E 0 95 5

E/β+thal 1-10 27-83 9-66

E/β0thal 0 40-60 10 à 80

Les alpha-thalassémies (1)

S’expriment déjà in utero

Fréquentes : Peuvent se rencontrer partout, mais très fréquentes :

En Asie du Sud Est

En Inde

En Afrique

Au Proche Orient

Autour du bassin méditerranéen

Les alpha-thalassémies (2)

Hémoglobinose H Hb H= tétramère de 4 chaînes β globine :

Très haute affinité pour l’O2

est instable

facilement oxydée

forme des précipités dans les érythroblastes et les GR circulants

Infections, l’hyperthermie et la grossesse favorisent la formation des inclusions d’Hb H et agravent l’anémie

Signes cliniques : anémie modérée, microcytaire, régénérative

ictère

splénomégalie

Complications : celles des hémolyses chroniques

Diagnostic des α thalassémies (1)1) Délétion d’un gène α : NFS souvent normale avec un VGM normal bas

électrophorèse de l’hémoglobine :

- A la naissance : traces d’Hb Bart

- plus tard : migration normale

- taux d’Hb A2 normal ou diminué

2) Délétion de 2 gènes α : VGM , TCMH, CCMH Diagnostic par exclusion :

microcytose sans carence martiale

électrophorèse normale

Taux d’Hb A2 normal ou diminué

Confirmation du diagnostic par BM pour les patients du Sud Est

Asiatique

Diagnostic des α thalassémies (2)

3) Délétion de 3 gènes α = hémoglobinose H

Anémie microcytaire régénérative, présente à la naissance

Bilirubine libre haptoglobine effondrée

Présence d’inclusions d’Hb H dans les globules rouges sur le frottis sanguin coloré au bleu de Crésyl brillant, donnant un aspect en balle de golf

Electrophorèse de l’hémoglobine montre une Hb anormale: Hb Bart (γ4) sur le sang de cordon Hb H (β4) chez les enfants et adultes

Confirmation du diagnostic par BM

Guide pour le diagnostic des traits thalassémiques (1)Rappels : :

1. Traits thalassémiques s’accompagnent d’une microcytose sauf pour les α2 thalassémies hétérozygotes (1 gène α délété)

2. Sont plus fréquentes dans certaines régions du globe, mais formes sporadiques dans toutes les populations

3. Sont presque toutes asymptomatiques, mais leur dépistage est important et doit toujours être suivi d’un conseil génétique.

4. Les beta-thalassémies hétérozygotes ne peuvent être diagnostiquées avec certitude avant l’âge de 2 ans

5. Un carence martiale diminue le taux d’Hb A2 et peut masquer une beta-thalassémie hétérozygote

6. Une carence martiale mime une alpha-thalassémie par délétion de 2 gènes α

Guide pour le diagnostic des traits thalassémiques (2)

Diagnostic :

Les explorations doivent comporter :

- NFS avec réticulocytes et examen du frottis sanguin

- un bilan martial

- un bilan d’hémolyse

- une électrophorèse de l’hémoglobine + dosage de l’Hb A2

Diagnostic des alpha et beta thalassémies : Cfr + haut

NB. Thalassémies sans microcytose :

- Si carence en folates ou B12 associée- Grossesse- Délétion d’un seul gène alpha globine