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MECANISMO DE LESIÓN GLOMERULAR Dra. Irsen Huanca M. Nefrología

Lesión glomerular

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  • 1. MECANISMO DE LESIN GLOMERULAR Dra.Irsen Huanca M. Nefrologa

2. Lesinglomerular: Epidemiologa

  • Las enfermedades que involucran al glomrulo renal son la principal causa de enfermedad renal terminal en el adulto (DM, HTA).

3. 4. 5. Glomrulo

  • El glomrulo es responsable de la produccin de la orina a partir de la elaboracin del ultrafiltrado plasmtico.
  • La capacidad de filtracin de la barrera glomerular tiene una doble naturaleza: mecnica y elctrica
  • La presencia de protenas en la orina es el resultado neto de tres funciones:filtracin glomerular , reabsorcin tubular y adicin o secrecin tubular o de va genitourinaria.
  • Una pequea cantidad de protenas se encuentra presente normalmente en la orina (secrecin tubular).
  • Proteinuria patolgica suele reflejar presencia de una alteracin de la filtracin glomerular.

6. Barrera de filtracin glomerular

  • Entre la sangre y el espacio urinario, una sustancia, debe atravesar la barrera de filtracin glomerular compuesta por: el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular y la hendidura del poro y la zona que queda entre los procesos pedicelares de los podocitos.

7. Barrera de filtracin: el endotelio

  • Tiene fenestraciones de 70 - 100 nm de dimetro.
  • Est cargado negativamente por la presencia de una glucoprotena, la podocalixina
  • No es muy resistente al paso de macromolculas.

8. Barrera de filtracin : membrana basal glomerular ..

  • La MBG se compone de dos capas finas, lmina rara interna y externa, ylmina densa.
  • Colgeno tipo IV, laminina, fibronectina, enactina y proteoglicanos de heparn sulfato. Estructura tipo enrejado. Impidepaso de macromolculas en formamecnica(poros de 4 a 6 nm de dimetro) yelctrica( presencia de carga negativa, proteoglicanos ricos en heparn sulfato).
  • La integridad estructural de la MBG es clave para regular la permeabilidad de la barrera de filtracin.

9. Colgeno de MBG:

  • Colgeno tipo IV.
  • Protomeros de cadenas 3, 4 y 5 unidas por dominio carboxiterminal (NC1) formando dmeros y por dominio amino formando tetrmeros.

10. Barrera de filtracin : Podocito

  • Clulas epiteliales viscerales, encargados de sintetizar la MBG y formar los poros de filtracin.
  • Son clulas muy diferenciadas que no se dividen.
  • Expresan una serie de protenas especficas que son indispensables para el mantener la barrera de filtracin.
  • En dominio apical: podocalixina, ezrina, complejo NHERF-2.
  • En el diafragma de filtracin o de hendidura: nefrina, P-cadherina, neph-1, podocina, CD2AP, ZO-1, filtrina.
  • En dominio basal o de anclaje a MBG: complejo distroglicano, integrinay megalina.

11. Dominio apical de podocito

  • Superficie cubierta por cargas elctricas negativa ( podocalixina ) importante en mantener arquitectura celular y distancia intercelular. en GESF, no as en SNCM.
  • Podocalixina a travs deNHERF2contacta conezrinayactinadel citoesqueleto. Si estas se rompen aparecen cambios en lospedicelos del podocito y aumenta la permeabilidad glomerular.

12. Dominio del diafragma de filtracin

  • Hendiduras de 25-60 nm que cubren superficie externa de MBG entre los pedicelos; impiden el paso de macromolculas como albmina.
  • El mayor componente del diafragma de filtracin es lanefrina(glucoprotena transmembrana,NPHS1 ) que interacta a travs deP-cadherina , concateninas , yactinadel citoesqueleto. As nefrina, regula el tamao y permeabilidad del diafragma.
  • Lapodocinajunto conCD2APtambin contacta nefrina al citoesqueleto..

13. Dominio basal o de anclaje

  • Protenas de adhesin unen podocitos a matriz extracelular.
  • Este complejo de adhesin esta formado porintegrina ,distroglicanoymegalina . Y conecta por medio protenas intracelulares (paxillina, talina y vinculina) a la actina.
  • Complejo distroglicano se une a laminina, agrina y utrofina (protena ligadora de actina). Est disminudo en SNCM y normal en GEFS.

14. Disfuncin de la barrera de filtracin

  • La restriccin al paso de protenas se basa en el tamao, la carga elctrica y la configuracin estrica de la partcula. En condiciones fisiolgicas, las inmunoglobulinas (carga neutras y radio molecular de 55 ) no se filtran son ms grandes que los poros de filtracin. La albmina (anin y 36 A radio molecula) tiene baja permeabilidad al ser repelida por la carga elctrica negativa de la podocalixina del endotelio y del podocito, y por el heparn sulfato de la MBG.
  • El desarrollo de proteinuria es la manifestacin cardinal de la lesin glomerular y un factor patognico de progresin de la disfuncin renal.

15. MECANISMOS DE LESIN GLOMERULAR 16. Lesin glomerular: Fisiopatogenia

  • Activacin de diversas vas proinflamatorias, del complemento y cascada de coagulacin, influjo de leucocitos circulantes, sntesis de citoquinas y liberacin de enzimas proteolticas.
  • Clulas residentes dentro del rin se activan luego de la lesin y participan en subsiguientes procesos destructivos o restaurativos. La apoptosis o muerte celular programada pueden jugar un rol tanto en la resolucin de la enfermedad como en su profundizacin.
  • Alteraciones adaptativas hemodinmicas en los glomrulos que quedan funcionales causan hiperfiltracion, hipertensin intraglomerular y estrs intravascular anormal que exacerban la lesin glomerular.

17. MECANISMOS DE DAO GLOMERULAR Inflamaci n Immune - Immunocomplejos: circulantes o generados in situ. - Anticuerpos anti-membrana basal. (Goodpasture) - ANCA: Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (vasculitis). -Immunidad celular. Afectacin de pequeos vasos -Vasculitis -Microangiopatias trombticas-Embolos de colestrol Metablico o Toxico -Diabetes -Amiloidosis-Medicamentos o agentes txicosHemodinmicos :hiperfiltracin Glomerulonefritis 18. MECANISMOINMUNOLGICOS 19. Mecanismos inmunolgicos de las glomerulopatas Activacin in situ de anticuerpos frente a antgenos glomerulares (Enf. anti-MBG , GNM) ) Depsito de complejos antgeno-anticuerpo originados en la circulacin (Enfermedad por C.I. Circulante ) Activacin primaria de los linfocitos T (Lesiones mnimas) Liberacin de mediadores de la inflamacin Lesin glomerular Activacin de la coagulacin Activacin del complemento 20. 21. MEDIADORES DE LA LESIN INMUNITARIA GLOMERULAR 22. FORMACIN DE INMUNOCOMPLEJOS IN SITU

  • Se depositan enla lamina rara externa de la membrana basal glomerular y causan el espesamiento o engrosamiento de la pared capilar glomerular.

23. FORMACIN DE INMUNOCOMPLEJOS IN SITU

  • GNM: formacin in situ de inmunodepositos subepiteliales, producendao en los podocitos por mecanismo mediado por el complemento

C5b-9 Proteasas, oxidantes, prostanoides y citocinas FTC, alteraciones en citoesqueleto, alteracin de diafragmas y el desprendimiento podocitario Antgeno Anticuerpo 24. FORMACIN DE INMUNOCOMPLEJOS IN SITU ROS: peroxidacin lipdica, degradacin del colgeno IV 25. LESION GLOMERULAR PRODUCIDA POR ANTICUERPOS 26. LESION GLOMERULAR PRODUCIDA POR ANTICUERPOS 27. 28. Lesin glomerular: Fisiopatogenia

  • TGF detiene a las clulas en la fase G1 del ciclo celular , determinando la hipertrofia de las mismas, ya que es en esta etapa cuando incrementan su tamao y se estimula la sntesis proteca.
  • Adems TGF induce fibrosis glomerular, aumentando la produccin de matriz extracelular (colgeno, fibronectina, laminina, y proteoglicanos) e inhibiendo la actividad de enzimas que degradan las protenas de matriz a travs de la va del inhibidor 1 de activacin del plasmingeno (PAI-1).

29. Injuria glomerular: Fisiopatogenia

  • Distintas noxas hacen que los podocitos se desdiferencien, aumenten su tasa de proliferacin y/o vayan aapoptosis .
  • Las clulas apoptticas pierden el contacto con clulas adyacentes y con la matriz extracelular y son arrastrados por el flujo urinario producindose prdida podocitaria. Se ha identificado la apoptosis de podocitos como un hecho caracterstico en modelos animales de sndrome nefrtico.
  • Factores que incrementan la apoptosis en podocitos y generanproteinuriason angiotensina II, hiperglicemia, factor transformante de crecimiento1 (TGF 1) y radicales libres de oxgeno.

30. MECANISMOS METABLICOS O TXICOS 31. 32. 33. CONCEPTO 1 Las medidas que reducen la presin intraglomerular reducen el desarrollo de dao glomerular y proteinuria 34. CAMBIOS HEMODINMICOS PROTENA CINASA C IGF-I / NO DIACILGLICEROL AGE / VA DE LOS POLIOLES RAGE- RAS n VAS DE ACTIVACIN HIPERTROFIA RENAL EXPANSIN MESANGIAL DESARROLLO DE PROTEINURIA FORMACIN DE NDULOS FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL IRCT 35. CAMBIOS HEMODINMICOS PROTENA CINASA C IGF-I / NO DIACILGLICEROL AGE / VA DE LOS POLIOLES RAGE- RAS n VAS DE ACTIVACIN HIPERTROFIA RENAL EXPANSIN MESANGIAL DESARROLLO DE PROTEINURIA FORMACIN DE NDULOS FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL IRCT CONCEPTO 2 HIPERTROFIA RENAL El rea de superficie de filtracin se encuentra incrementada y obedece a la estimulacin de diversos factores de crecimiento 36. CAMBIOS HEMODINMICOS PROTENA CINASA C IGF-I / NO DIACILGLICEROL AGE / VA DE LOS POLIOLES RAGE- RAS n VAS DE ACTIVACIN HIPERTROFIA RENAL EXPANSIN MESANGIAL DESARROLLO DE PROTEINURIA FORMACIN DE NDULOS FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL IRCT CONCEPTO 3 Los dos cambios estructurales que correlacionan con la progresin en ND son EXPANSIN MESANGIAL y FIAT 37. MECANISMOS DE LESIN 38. Glomeruloesclerosis diabtica

  • La injuria podocitaria tiene un rol central en la progresin de la nefropata diabtica.
  • PBR de glomeruloesclerosis tipo I y tipo II vinculan directamente la reducccin del nmero de podocitos con mayos PU y muestran que el nmero de podocitos es el mejor predictor de evolucin glomerular en la diabetes tipo II de los indios PIMA
  • La progresin de la glomerulopatia se asocia con mayor podocituria
  • Los mecanismos subyacentes para la prdida podocitaria estaran deteminados por injuria oxidativa junto con un agrandamiento glomerular resultante de la insulina y otros factores de crecimiento

39. En la diabetes tipo 1 o tipo 2 , la evolucin de la enfermedad renal desde la microalbuminuria a la proteinuria, representa una progresin del dao de la MBG. 40. MECANISMOS METABLICOS O TXICOS

  • En el estado de microalbuminuria, todos los parmetros de selectividad del tamao (radio medio y aumento de la distribucin de radios de los poros restrictivos, as como la magnitud de los poros grandes)no se ven muy alterados en un principio.
  • Con un aumento en la severidad de la nefropata , el nmero y el pico de los radios de los poros pequeos se ven tambin poco alterados.

41. MECANISMOS METABLICOS O TXICOS

  • El aumento en la filtracin de IgG y otras molculas pesadas se explica por un pasaje a travs de los poros grandes (densidad), con un promedio de aumento de 5 A.
  • Cambios concomitantes en la selectividad de la carga y tamao tambin contribuyen a la albuminuria

42. Las correlaciones estructurales y funcionales encontradas en la diabetes son: Aumento en el grosor de la membrana basal glo merular Ensanchamiento de los procesos pedicelares Una disminucin de la densidad de los podocitos por glomr ulo Slo los pedicelos ensanchados se correlacionaronsignificativamente con un aumentoen los poros grandes. 43. Injuria glomerular: Fisiopatogenia

  • La expresin de nefrina est reducida en los glomrulos de pacientes con nefropata diabtica. IECA incrementan expresin de nefrina y reducen proteinuria. El efecto antiproteinrico de IECA y bloqueadores AT1son factor muy importante de proteccin renal en pacientes con nefropata diabtica y no diabtica. Existen receptores para angiotensina II en el podocito.
  • IECA atena la proteinuria a travs factores hemodinmicos y tambin por al reducir el radio de los poros del diafragma de hendidura
  • En la mayora de las nefropatas proteinricas del adulto, la prdida de pedicelos es considerada una manifestacin temprana de un espectro continuo de lesin del podocito que incluye vacuolizacin, formacin de pseudoquistes, desprendimiento y prdida podocitaria.

44. MECANISMOS HEMODINMICOS 45. Eritropoyetina Prostaglandinas 46. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (SRA)

  • Reconocidorol crticoen:
  • RegulacinPresin arterial(Pa)
  • Autoregulacin delflujo sanguneo renal
  • Homeostasis defluidos y electrolitos
  • Desarrollorenal
  • Ciclo celular
  • Hallndose rol tambin en:
  • Regulacin cido-base
  • Gametogenesis
  • Desarrollo cognitivo

47. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

  • A nivel renal, la administracin de AII, producevasoconstriccin, reducindose el flujo cortical y el filtrado glomerular, elefecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente, es ms intenso que sobre arteriola aferente y se produce unincremento relativo de la fraccin filtrada.

48. Efectos de AII a nivel renal

  • Existe activacin localSRA rol patognico en enf. renales.
  • AII produce vasocontriccin de arteriola aferente ->FSR, VFG, pero tiene >efecto vasocontrictor en art. eferente, as FFG y evita VFG.
  • Aumenta reabsorcin de NaCl, HCO3 y amoniogenesis (AT1).
  • Juega rol en Feedback tubuloglomerular (solutos en lumen de mcula densa influye en tono art. aferente).
  • Hipertrofia mesangial.

49. Receptores para AII

  • Los ms conocidos son AT1 y AT2, cuyos efectos son antagnicos. AT1 efecto vasocontrictor, proliferativo e inflamatorio y AT2 inverso (protector cardiovascular y renal).
  • AT1 tiene 359 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma 3. AII produce su internalizacin. Activa fosforilasa y canales de Ca, inhibe adenilatociclasa y AMPc.
  • AT2 tiene 363 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma X. Predomina en vida intrauterina; su activacin genera NO, bradicinina y GMPc produciendo vasodilatacin.

50. AT1 AT2

  • Vasocontriccin y proliferacin de msculo liso vasc.
  • Estimula sntesis de aldosterona y reabsorcin renal de sodio.
  • Quimiotaxis de monocitos, activa molculas de adhesin y citoquinas inflamatorias. Estress oxidativo
  • Antagonista: Losartan
  • Vasodilatacin y dism. hipertrofia de miocitos.
  • Dism. reabsorcin renalNa.
  • Disminuye fibrosis cardaca.
  • Apoptosis.
  • Antagonista: PD123319

51. FIN