Leucemia mieloide crónica

Leucemia Mieloide Crónica

Frotis sanguíneo de una Leucemia Mieloide Crónica (LMC).

Clasificación y recursos externos

CIE-10 C92.1

CIE-9 205.1

OMIM 608232

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Sinónimos

leucemia mielógena crónica.

Leucemia granulocítica crónica.

Leucemia mielocítica crónica

 Aviso médico 

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad clasificada dentro delsíndrome

mieloproliferativo crónico caracterizado por una proliferación de los glóbulos blancos de la

serie granulocítica hasta las últimas fases madurativas de sudiferenciación. Cursa, por tanto,

con granulocitosis a nivel de la sangre periférica. Representa un 9% del total de casos nuevos de

leucemia.1

Contenido

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1 Definición Anatomopatológica

2 Epidemiología

3 Etiología

4 Anatomía patológica

5 Clínica

o 5.1 Fase crónica o mielocitaria

o 5.2 Fase acelerada

o 5.3 Fase de transformación a leucemia aguda (crisis blástica)

6 Diagnóstico

7 Diagnóstico diferencial

8 Tratamiento

9 Pronóstico

10 Referencias

11 Bibliografía

12 Véase también

13 Enlaces externos

[editar]Definición Anatomopatológica

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferativo crónico de naturaleza clonal,

originada en la célula madre, que resulta en un excesivo número de células mieloides en todos los

estadios de maduración. Fue la primera enfermedad maligna en que se demostró una anomalía

genética adquirida y es en la actualidad el modelo molecular de leucemia mejor estudiado. En la LMC se

expresa la translocación cromosómica t (9; 22) (q34; q11) que da lugar a la formación del cromosoma

Filadelfia (Ph). A causa de esta translocación se producen 2 nuevos genes híbridos: el BCR-ABL en el

cromosoma 22q- o cromosoma Ph y el gen recíproco ABL-BCR en el cromosoma derivado 9q+, el cual,

aunque transcripcionalmente activo, no parece desempeñar ninguna actividad funcional en la

enfermedad. En la actualidad, la identificación de enfermedad mínima residual mediante métodos

moleculares es de vital importancia para la evaluación precisa del estado evolutivo de la enfermedad.

[editar]Epidemiología

Incidencia : 1,5 nuevos casos / 100.000 habitantes al año (EEUU, 1999).

Variación entre géneros: razón varón/mujer de 2,0/1,2 (EEUU, 1999).

Variación con la edad: aumento progresivo hasta los 45 años, luego aumento mayor.

Progresión temporal: disminución leve de la incidencia (1,9 nuevos casos / 100.000 habitantes al

año; EEUU, 1973)

[editar]Etiología

La causa de la LMC es desconocida. No hay evidencia de que tenga relación con fármacos o

infecciones; los estudios de los efectos de las bombas atómicas y de los supervivientes del accidente

nuclear de Chernobil demuestran que sólo grandes dosis de radiaciónpueden inducir la aparición de una

LMC.

Lo que sí se conoce es que aparece una traslocación genética de tipo t(9;22)1 que produce un

reordenamiento de los genes BCR/ABL, produciendo el denominado cromosoma Filadelfia 2  descubierta

en 1960 por Newell y Hungerford.3 La proteína que resulta es una tirosin quinasa  cuya alteración

transforma el ATP en ADP, fosforilando un sustrato que altera la médula ósea y su funcionamiento.

[editar]Anatomía patológica

Neutrófilo y mielocito en muestra sanguínea de un paciente con leucemia mieloide crónica.

La LMC puede afectar diferentes órganos:

Sangre: Elevado recuento leucocitario y es característico que sobrepase los 20.000 blancos/mm3

pudiendo alcanzar cifras de 200.000 blancos/mm3. Células granulocíticas en vías de maduración: Las

más numerosas son mielocitos y neutrófilos. Puede encontrarse elevado número de eosinófilos y

basófilos circulantes así como de monocitos. Al inicio puede haber moderada trombocitosis.

Bioquímicamente es típico que los valores de Fosfatasa alcalina leucocitaria estén reducidos y su

aumento puede indicar una reacción leucemoide por infección o que la LMC pasó a Leucemia mieloide

aguda (hecho que ocurre con frecuencia).

Médula ósea: Macroscópicamente: En cortes de huesos de pxs con LMC (cresta ilíaca) la MO es

reemplazada por un tejido blando color rosa pálido o marrón verduzco que refleja focos de hemorragia

reciente que se extienden hacia todo el hueso.

Microscópicamente: Panhiperplasia que ocupa entre 80-95% de las celdillas, con proliferación

predominante de la serie granulocítica. La relación mieloeritroide varía entre 10:1 y 50:1 (lo normal es de

2:1 a 4,5:1). Cuando pasa a la fase blástica se puede evidenciar: 60% de mielocitos, 20% de linfocitos y

20% de eritrocitos y megacariocitos. Elevado número de eosinófilos, basófilos y monocitos.

Megacariocitos numerosos con falta de aglomeración y atipias. Fragmentos de núcleos megacariocíticos

en sangre. Proporción de linfocitos reducida tanto en MO como en sangre periférica. Fibrosis de MO

infrecuente y se observa en los estadios terminales.

Bazo: Macroscópicamente: La superficie de corte del bazo muestra expansión homogénea de la pulpa

roja, con un aspecto moteado y áreas de infarto. Desaparición de los cuerpos de Malpighi.

Microscópicamente: Metaplasma mieloide de los sinusoides y en forma menos predominante de los

cordones. Predominio en la proliferación de células granulocíticas inmaduras. También se ven islotes de

normoblastos eritroides y megacariocitos en cantidad variable.

Hígado: Se observa infiltración difusa, en algunos casos masiva, por células de LMC dando lugar a

hepatomegalia moderada o severa que puede o no acompañarse de metaplasia mieloide la cual puede

disponerse periportal, venacentrolobulillar y algunas veces con patrón perisinusoidal. Ganglios linfáticos:

Se observan afectados en etapas tardías de la enfermedad en donde se puede observar un infiltrado de

células leucémicas que distorsiona la arquitectura normal del ganglio, que lo permeabiliza en las áreas

persisinusoidales no viéndose los centros germinales.

Sistema Nervioso Central: Pueden verse infartos hemorrágicos como resultado de la oclusión

microvascular difusa por agregados de células leucémicas.

Riñón: Infiltración de células leucémicas que comienzan como pequeños agregados perivasculares que

se extienden de forma progresiva a la totalidad del estroma. Pueden observarse cambios grasos y

alteraciones en la bioquímica del ácido úrico.

[editar]Clínica

Tiene tres fases:

[editar]Fase crónica o mielocitaria

Dura unos 4 ó 5 años, aunque puede precederse de una fase previa asintomática,

caracterizada sólo por la alteración genética.

Puede ser asintomática y detectarse en pruebas analíticas rutinarias, o presentar los siguientes

síntomas:

- Síntomas de hipoxia tisular (astenia, decaimiento, palidez, pérdida de peso...) resultantes de

la hiperviscosidad producida por el aumento de la masa celular total de la sangre.

- Síntomas derivados de la esplenomegalia: pesadez postprandrial, la saciedad precoz o

fenómenos compresivos abdominales (típicamente en el hipocondrio izquierdo). Está en

relación con las cifras leucocitarias, pero suele detectarse de forma más precoz.

- Síntomas de hipercatabolismo celular (generalmente sólo en casos más

avanzados): hiperuricemia, hiperkalemia, insuficiencia renal.

- No suele haber adenomegalias (no existen granulocitos en los ganglios linfáticos).

El 80 - 85% de los pacientes son diagnosticados en esta fase.

En sangre periférica se ve leucocitosis, con menos de un 2% de blastos y en médula

ósea proliferación de granulocitos, con disminución del tamaño de los precursores eritroides y

megacariocíticos.

[editar]Fase acelerada

Dura unos 6 u 8 meses.

No se conocen bien los factores que promueven la transición a las siguientes fases de

la enfermedad, pero los estudioscitogenéticos y moleculares muestran nuevas alteraciones: la

aparición de un segundo cromosoma Filadelfia, de una trisomía delcromosoma 8 o de

una deleción p17-.

El enfermo presenta fiebre, aumento de la anemia y sus consecuencias, dolores óseos...

En las pruebas analíticas aparece aumento de los basófilos (por aumento

de blastos), hipereosinofilia, anemia y trombocitopenia. Como consecuencia,

aparecen infecciones, trombosis y/o hemorragias.

[editar]Fase de transformación a leucemia aguda (crisis blástica)

Aparecen más de un >20% de blastos en médula ósea. Por alteración genética de la célula

madre en estadios madurativos más precoces, la leucemia mieloide crónica da crisis clínicas

similares a la leucemia aguda. El 80% de los casos evolucionan aleucemia mieloblástica

aguda (LMA), y el 20% a leucemia linfoblástica aguda (LLA), con mejor pronóstico.

La clínica es de curso tormentoso, con anemia severa, infecciones de

repetición, hemorragias y trombos, alteraciones multiorgánicas por infiltración linfocítica,

signos de leucostasia...

La clínica es indistinguible de la de la leucemia aguda, y hay que hacer el diagnóstico

diferencial por técnicas de biología molecular. La proteína resultante

del gen híbrido presenta diferentes tamaños según la patología (190 KDa en la LLA;

210 KDaen la crisis blástica de la LMC; y 230 KDa en un tipo de síndrome mieloproliferativo

crónico más infrecuente, la leucemia granulocítica crónica).

[editar]Diagnóstico

1. Historia clínica: anamnesis y exploración. Datos

de leucocitosis, anemia, trombocitopenia y esplenome

galia.

2. Pruebas analíticas:

Hemograma  con leucocitosis (basofilia y eosinofilia), anemia y trombocitopenia variables

según la gravedad, eritroblastos y algún blasto.

Bioquímica  con aumento de los niveles de LDH, hiperuricemia y disminución de los niveles

de fosfatasa alcalina granulocítica(FAG).

1. Biopsia  de médula ósea: hipercelular.

2. Citogenética : cromosoma Filadelfia; t(9;22)(en

un 95% de los casos). A partir de la fase

acelerada se pueden detectar,

asimismo, trisomías 8 y 9.

3. Técnicas de biología molecular que muestra el

reordenamiento de los genes BCR/ABL.

[editar]Diagnóstico diferencial

Hay veces que para diagnosticar la LMC es suficiente

cuando el paciente cursa con importante leucocitosis y

significativa esplenomegalia. Pero otras veces cuando el

paciente tiene una leucocitosis que es moderada es

importante hacer el diagnostico diferencial de LMC con

otros síndromes mieloproliferativos, con leucocitos

reactivos, infecciones, corticoterapia, con tumores

metastásicos en médula ósea, estados de shock hemolisis

o hemorragias agudas y reacción medular de

agranulocitosis.

Los datos útiles para hacer el diagnostico diferencial de

LMC con otras patologías son: principalmente el análisis

de biopsia ósea, en el estudio citogenético el hallazgo del

cromosoma PH. y el análisis de la fosfatasa alcalina

granulocitica. Además de la utilización y realización

correcta de la historia clínica acompañada con la

exploración cuidadosa de los casos analizados.

Es importante aclarar que la biopsia ósea sirve para

valorar el grado de expansión medular por los elementos

mieloides, habiendo reducción considerable de las lagunas

grasas.

[editar]Tratamiento

El trasplante de médula ósea (alogénico) es curativo, pero

sólo se emplea en la fase acelerada. El tratamiento de

elección en la fase crónica es el mesilato de imatinib,

inhibidor de la tirosín-kinasa.

[editar]Pronóstico

Son factores de mal pronóstico la edad avanzada, muy

marcada leucocitosis o proporción de blastos,

esplenomegalia gigante, la afectación grave de las otras

series (trombocitosis y anemia) y las alteraciones

citogenéticas añadidas.

FISIOPATOLOGIA DE LMA

Las células malignas en la LMA es la mieloblastos. En la hematopoyesis normal, los mieloblastos

es un precursor mieloide inmaduros de glóbulos blancos, un mieloblastos normales

gradualmente a madurar y convertirse en un glóbulo blanco maduro.

Sin embargo, en la LMA, un mieloblasto solo acumula los cambios genéticos que "congelar" la

célula en su estado inmaduro y evitar la diferenciación.

Tal mutación por sí sola no causa la leucemia, sin embargo, cuando un "arresto diferenciación"

se combina con otras mutaciones que alteran los genes que controlan la proliferación, el

resultado es el crecimiento incontrolado de un clon de inmaduros de las células, conduciendo a

la entidad clínica de AML.

Gran parte de la diversidad y la heterogeneidad de la LMA se deriva del hecho de que la

transformación leucémica puede ocurrir en una serie de medidas diferentes a lo largo de la vía

de diferenciación.

Modernos esquemas de clasificación de la LMA reconocen que las características y

comportamiento de las células leucémicas (y la leucemia) podría depender de la etapa en que la

diferenciación se detuvo.

Anormalidades citogenéticas específicas se pueden encontrar en muchos pacientes con LMA, los

tipos de anomalías cromosómicas a menudo tienen importancia pronóstica.

Las translocaciones cromosómicas codifican proteínas de fusión anormal, por lo general los

factores de transcripción, cuyas propiedades alterado puede causar la "detención de

diferenciación."

Por ejemplo, en la leucemia promielocítica aguda, la t (15; 17) translocación produce una

proteína de fusión PML-RARa que se une al receptor de ácido retinoico elemento en los

promotores de varios mieloide genes específicos e inhibe la diferenciación mieloide.

Los signos clínicos y síntomas de la LMA resultado del hecho de que, como el clon de células

leucémicas crece, tiende a desplazar o interferir con el desarrollo de células sanguíneas

normales en la médula ósea. Esto conduce a la neutropenia, anemia y trombocitopenia.

Los síntomas de la LMA son a su vez, a menudo debido al bajo número de estos elementos de la

sangre normal. En casos raros, los pacientes pueden desarrollar un tumor''''cloroma o sólidos de

las células leucémicas fuera de la médula ósea, que puede causar diversos síntomas

dependiendo de su ubicación.

Inducción

Todos los subtipos FAB excepto M3 se suele administrar quimioterapia de inducción con

citarabina (ara-C) y una antraciclina (como daunorrubicina o idarrubicina).

Este régimen de quimioterapia de inducción que se conoce como "7 +3" (o "3 +7"), debido a que

la citarabina se administra como una infusión intravenosa continua durante siete días

consecutivos, mientras que la antraciclina se da durante tres días consecutivos en un bolo iv.

Hasta el 70% de los pacientes logran una remisión con este protocolo. Otros regímenes de

inducción alternativas, incluyendo altas dosis de citarabina solo o agentes de investigación,

también se puede utilizar.

Debido a los efectos tóxicos de la terapia, incluyendo la mielosupresión y un mayor riesgo de

infección, la quimioterapia de inducción no pueden ser ofrecidas a las personas muy ancianas, y

las opciones pueden incluir quimioterapia menos intensa o los cuidados paliativos.

El subtipo M3 de la AML, también conocida como leucemia promielocítica aguda, es casi

universalmente tratados con la droga ATRA (todos los''trans''-ácido retinoico), además de la

quimioterapia de inducción.

Se debe tener cuidado para evitar la coagulación intravascular diseminada (CID), lo que complica

el tratamiento de la APL, cuando el promielocitos difundir el contenido de sus gránulos en la

circulación periférica. APL es eminentemente curable con los protocolos de tratamiento bien

documentado.

El objetivo de la fase de inducción es llegar a un''''remisión completa. La remisión completa no

significa que la enfermedad se ha curado, sino que significa que ninguna enfermedad puede ser

detectada con los métodos de diagnóstico disponibles.

La duración de la remisión depende de las características de pronóstico de la leucemia original.

En general, todas las remisiones fallará sin una consolidación adicional'',''la terapia.

Consolidación

Incluso después de la remisión completa se logra, las células leucémicas probable permanecer

en números demasiado pequeños para ser detectados con las técnicas actuales de diagnóstico.

Si no''''posremisión más o terapia de consolidación se da, casi todos los pacientes con el tiempo

las recaídas. Por lo tanto, una terapia más es necesario eliminar las no detectables enfermedad y

prevenir la recaída - es decir, para lograr una cura.

El tipo específico de terapia posterior a la remisión individualizada basada en los factores de

pronóstico de un paciente (ver arriba) y la salud general.

Para las leucemias con un pronóstico favorable (es decir, inv (16), t (8; 21), y t (15; 17)), los

pacientes normalmente se someten a un adicional de 5.3 ciclos de quimioterapia intensiva,

conocido como''''la consolidación de la quimioterapia .

Para los pacientes con alto riesgo de recaída (por ejemplo, aquellos con alto riesgo de

citogenética, MDS subyacente, o LMA relacionada con el tratamiento), el trasplante alogénico de

células madre generalmente se recomienda si el paciente es capaz de tolerar un trasplante y

tiene un donante adecuado.

El mejor tratamiento posterior a la remisión de riesgo intermedio AML (citogenética normal o

cambios citogenéticos que no entran en los grupos de bajo riesgo o de alto riesgo) es menos

clara, y depende de la situación específica, incluyendo la edad y salud general del paciente, del

paciente personal valores, y si un donante de células madre compatible está disponible.

Recaída de LMA

Para los pacientes con recaída de LMA, la única terapia potencialmente curativa probada es un

trasplante de células madre, si no ya se ha realizado.

En 2000, el anticuerpo monoclonal ligado al agente citotóxico gemtuzumab ozogamicina

(Mylotarg) fue aprobado en los Estados Unidos para los pacientes de más de 60 años con recaída

de LMA que no son candidatos para la quimioterapia de alta dosis.

Los pacientes con recaída de LMA que no son candidatos para trasplante de células madre, o que

han recidivado después de un trasplante de células madre, se puede ofrecer tratamiento en un

ensayo clínico, ya que las opciones convencionales de tratamiento son limitadas.

Los agentes bajo investigación incluyen fármacos citotóxicos como la clofarabina, así como las

terapias dirigidas, como inhibidores de la farnesil transferasa, decitabina, y los inhibidores de

MDR1 (multirresistencia proteína). Desde las opciones de tratamiento para la recaída de AML son

tan limitadas, otra opción que se puede ofrecer es el cuidado paliativo.

De una recaída de leucemia promielocítica aguda (APL), trióxido de arsénico ha sido probado en

los ensayos y aprobado por la Food and Drug Administration. Al igual que ATRA, el trióxido de

arsénico no es compatible con otros subtipos de AML.