Leucemias agudas

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ACTUALIZACIÓN

Introducción y epidemiología

Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales ma-lignas de células hematopoyéticas inmaduras de tipo blástico,que se originan en la médula ósea afectando a ésta, a la san-gre periférica y a otros órganos. La incidencia de LA en lapoblación es de 1 a 3 casos por cada 100.000 habitantes yaño, con un ligero predominio masculino.

El 75% de los casos de leucemia aguda linfoblástica(LAL) se producen en niños menores de 6 años de edad y enel 80-85% de los casos se trata de precursores de fenotipo B.La afectación extramedular es frecuente, con predilecciónpor el sistema nervioso central (SNC), bazo, hígado, gan-glios y gónadas. La LAL en el adulto constituye, aproxima-damente, el 15-20% de las LA.

La leucemia aguda mieloide (LAM) tiene una incidenciaque aumenta exponencialmente con la edad, de menos de 1caso por 100.000 habitantes y año para personas menores de30 años, a 14 por 100.000 a los 75 años. La incidencia de leu-cemias mieloblásticas secundarias relacionadas con la terapiaparece ir en aumento y representan entre el 10 y el 20% delos casos de LAM del adulto.

Etiología y mecanismos de leucemogénesis

La etiología de las LA se desconoce. Existen factores genéti-cos predisponentes, como lo demuestra la mayor probabili-dad de desarrollar una LA los hermanos univitelinos de pa-cientes afectados. Diversas enfermedades congénitas, comola anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom, la ataxia telan-giectásica (trastornos de la reparación del ADN) y el síndro-me de Down se asocian con un riesgo leucémico incremen-tado.

La deleción o inactivación de genes supresores de tumo-res han sido identificados como causa frecuente de tumoressólidos o hemopatías malignas. Esto ha dado lugar a la iden-tificación de genes supresores de tumores, y menos frecuen-temente deleciones o pérdida de heterocigosidad en asocia-ción con síndromes de predominio autosómico dominante.Ejemplos bien conocidos son el RB1, el cual está mutado

PUNTOS CLAVE

Concepto. Las leucemias agudas (LA) sonproliferaciones clonales malignas de célulashematopoyéticas inmaduras de tipo blástico, que se originan en la médula ósea afectando a ésta, a la sangre periférica y a otros órganos.

Diagnóstico. Se diagnostica leucemia con lapresencia de � 20% de blastos en la médulaósea. A partir de las pruebas citoquímicas einmunofenotípicas se asigna la línea leucémica:mieloblástica (LAM) (de marcado predominio enadultos), linfoblástica (LAL) (de marcadopredominio en la infancia) y mucho menosfrecuentes indiferenciadas o bifenotípicas. Losestudios genéticos y moleculares aportan valiosainformación pronóstica e identifican subtiposleucémicos diferenciados.

Pronóstico. El pronóstico de las LA depende deuna combinación de variables clínico-biológicascomo son la edad, los leucocitos al diagnóstico,hallazgos citogenéticos-moleculares y respuestaal tratamiento con determinación de enfermedadmínima residual.

Tratamiento. Todas las LA precisan tratamientocon quimioterapia que comienza con la llamadafase de inducción que persigue alcanzar laremisión completa (menos del 5% de blastos enmédula ósea). Las LAL de la infancia se tratan conprotocolos de quimioterapia secuencial que semantiene durante 24 meses con índices decuración superiores al 75%. Para los pacientesque recaen o que presentan factores adversos aldiagnóstico están indicadas modalidades detrasplante alogénico. Las LAM reciben ciclos dequimioterapia intensiva y según el riesgocitogenético-molecular serán candidatos amodalidades de trasplante autólogo o alogénico.

Leucemias agudasA. Torres Gómez, J.M. García Castellano,

J. Serrano López y J. Sánchez GarcíaServicio de Hematología. Hospital Reina Sofía. Córdoba.

en casos de retinoblastomas familiares, el TP53 que codi-fica la proteína p53, el cual está mutado en el raro síndro-me de Li-Fraumeni y en alrededor de 50% de cánceres esporádicos. En este síndrome la incidencia de LAM está in-crementada, así como los glioblastomas, el cáncer de mamay los sarcomas. En familias con síndrome de predisposiciónal cáncer, tales como TP53 (síndrome de Li-Fraumeni),WT1 o WAGR (tumor de Wilms), NF1 (neurofibromato-

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sis) RUNX1-AML1 (familial plate-let disorder/AML) y CBP (síndromede Rubinstein-Taybi) está incre-mentada también la incidencia deLAM. Aunque la mutación de líneagerminal de estos genes es rara encánceres hematológicos, las muta-ciones somáticas son frecuentes(14% para el TP53).

Entre los factores externos laradiación ocupa un lugar impor-tante; se ha observado un exceso deleucemias en personas expuestastras explosiones atómicas, así comotras tratamiento radioterápico de laespondilitis anquilopoyética. Elbenceno es el leucemógeno quími-co más conocido, con una alta inci-dencia en trabajadores de indus-trias que lo manejan. No se hademostrado de forma fehacienteuna etiología vírica.

Mecanismosmoleculares de transformacióncelular

Los mecanismos de transformación de células progenitorashematopoyéticas en células leucémicas de línea linfoide,mieloide, indiferenciada o bifenotípica (fig. 1) dependen delpunto evolutivo hemopoyético en el que se produzca el even-to leucemogénico. Así, si es a nivel de la célula pluripotentetendremos una leucemia indiferenciada. Si se produce en lacélula linfo-mieloide tendremos una leucemia bifenotípica, ymieloide o linfoide si ocurre en las células progenitoras de lí-nea. Estos mecanismos leucemogénicos se llevan a cabo me-diante procesos generalmente combinados, cuyo análisis loharemos separado para su mejor comprensión, pero que ac-túan habitualmente de forma concatenada e interrelaciona-da1 (fig. 2). Los mecanismos son los siguientes:

Bloqueo de la diferenciación

La LAM se considera un ejemplo de bloqueo de la diferen-ciación celular, en la cual la proliferación continúa porque lascélulas carecen de señales inhibitorias normales de la dife-renciación. Un paradigma de este concepto patogénico loconstituye la leucemia aguda promielocítica (LAP) que conla translocación t(15;17) funde el gen PML del cromosoma15, con el gen RARA del cromosoma 17 (retinoic acid receptoralpha). También se ha señalado el papel crucial que tiene laenzima histona deacetilasa (HDAC) y un complejo de corre-presores (receptores nucleares de correpresores tales comoN-Cor, SMRT y correpresores como mSin3) en la silencia-ción transcripcional de señales en leucemias mieloides.

Represión transcripcional en la diferenciaciónmieloide y linfoide

Core-binding factor en leucemiasEl core-binding factor (CBF) es un complejo de trascripciónque tiene dos subunidades: CBFA2 y CBFB que cooperandecisivamente con los factores de transcripción restringidos de

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Fig. 1. Mecanismos de leucemogénesis. En la hematopoyesis normal, las células progenitoras (stem cell) su-fren procesos madurativos con compromiso de línea (mieloide o linfoide). Cuando se produce una acumula-ción de células blásticas dará lugar a una leucemia mieloide o linfoide, según el nivel madurativo en el quese produzca el evento oncogénico.

Mutaciones clase I :Ventaja para la proliferación

y supervivencia celular

Mutaciones clase II :Daña la diferenciacióncelular y la apoptosis

Activación de algunasproteínas tirosincinasas

ABLFGFRJAK2FLT3C-kit

NPM1

Mutaciones en factores detranscripción

CBFRARMLLHOX

CBF/p300AML1PU.1

Leucemia mieloide aguda

Fig. 2. Alteraciones genéticas en la leucemia aguda mieloblástica (LAM).Modelo de leucemogénesis en la LAM. Por un lado se necesita que ocurrauna mutación en genes implicados en la proliferación y supervivencia celu-lar, como son el FLT3, C-Kit, etc., y por otro lado deben alterarse genes im-plicados en la diferenciación celular y apoptosis celular, como CBF, RAR,HOX, etc. Esta afectación multifactorial desembocaría en una leucemia mie-loide aguda.

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línea y facilitan el desarrollo y ma-duración de la línea donde se ex-presan. Estas dos subunidades sonfrecuentemente diana de mutacio-nes en leucemias mieloides y lin-foides. En general los mecanismosde leucemogénesis en los genes defusión que afectan a CBFA2 con-vierten un activador transcripcio-nal en un represor a través del re-clutamiento del complejo HDAC ointeractuando con correpresores.

Gen MLL en leucemiasEste gen se encuentra en la banda11q23 y es el acrónimo de mixed li-neage leukemia o myeloid-lymphoidleucemias. Las traslocaciones deeste gen afectan a más de 25 locali-zaciones cromosómicas, las másusuales son t(6;11), t(9;11), t(10;11)con un fenotipo M4/M5 LAM yt(11;19). La t(4;11) ocurre en un75% de niños menos de 1 año conLAL pre-B. Con esta excepción lastraslocaciones MLL son raras enpacientes con desórdenes linfopro-liferativos. Las traslocaciones deMLL generalmente separan los dominios transcripcionalessupresores (5´) de los activadores (3´), quedando en el gen defusión el dominio represor 5`, mientras la parte recíproca dela proteína es delecionada, no expresada o imposibilitada sulectura de formación. Los mecanismos generales de leuce-mogénesis por traslocaciones MLL no se han podido aúndescribir, aunque se piensa que el gen de fusión produce unarepresión transcripcional en genes diana críticos. Tambiénhan sido descritas mutaciones somáticas de MLL en ausenciade traslocaciones, con resultado de duplicaciones en tándemparciales. Esta anomalía ha sido descrita en trisomías 11 y enun 11% de los pacientes con LAM con citogenética normal.

Estimulación del crecimiento autocrino y activación de la cadena de cinasas

En las células mieloides y linfoides normales la decisión decontinuar la proliferación o iniciar la diferenciación o laapoptosis depende de un grupo de señales. Las señales deproliferación son: antígenos (línea linfoide) o KIT ligand ySCF (línea mieloide). La presencia continua de una señalproliferativa, en una célula con maquinaria de señales intac-ta, deriva en una transformación celular en proliferacióncontinua. Esta presencia continua de señales proliferativaspuede ser consecuencia de un factor de crecimiento aberran-te segregado por la célula al cual responde ésta. También amutaciones en los receptores, dando lugar a señales de trans-ducción en ausencia de ligandos, o por mutaciones que si-mulan este efecto por activación aberrante de elementos deseñales descendentes2.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

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La vía de señales proliferativas se lleva a cabo principal-mente a través de la MAP cinasas, aunque otras pueden ac-tuar en paralelo o interactuar con otras vías, tales como AKTy JAK/STAT. Hay numerosos ejemplos de mutaciones delos receptores tirosincinasa, que producen estimulación au-tocrina en pacientes con LAM, mutaciones en los puntos deactivación de los dominios de cinasa de FSM, también en elstem cell factor c-Kit y FLT3 como mutaciones de receptoresmás frecuentes en la LAM. Hay otros mecanismos enzimáti-cos de ubiquitinización y clivaje proteolítico. Por ejemplo lasseñales NOTCH se activan por clivaje proteico y su regula-ción a la baja es esencial para el desarrollo de los linfocitos T.En situaciones de genes de fusión de los receptores de linfo-citos T como en la t(7;9), se produce una regulación al alzacomo se ve en casos de LAL-T3.

Otro mecanismo de estimulación autocrina seria la pro-ducida en FTL3 por mutación de su receptor (fig. 3)BCR/ABL con producción de señales aberrantes a través dela vía MAPK y expresión aberrante del receptor del fibroblastgrowth factor (FGFR3).

Regulación del ciclo celular

Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celular estándistorsionados en la LA y fundamentalmente linfoide, e in-cluyen la pérdida progresiva de los inhibidores de las cinasasdependientes de ciclo y sobreexpresión de las ciclinas(p21wak1, p27 y p15). Esta pérdida progresiva de los inhibido-res se produce por metilación de sus promotores como unevento epigenético4.

Dominio yuxtamembrana

Dominios tirosinacinasa

Receptor tirosinacinasa de clase III

Mutaciones en elreceptor FLT3

Duplicación interna en tándem

D835Y

Fig. 3. Estructura del receptor FLT3. El dominio de unión al ligando se encuentra en el extremo N-terminal ex-tracelular y está formado por 5 dominios de unión a inmunoglobulinas. Presenta un dominio simple a-hélicetransmembrana, y un dominio C-terminal con actividad tirosincinasa. Aquí en el dominio yuxtamembrana esdonde se encuentra la mutación de duplicación en tándem que produce una activación constitutiva del re-ceptor. Otra mutación altamente conservada ocurre cerca de la asparragina 835 en el dominio cinasa, pro-duciendo una activación constitutiva del receptor.

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Vías antiapoptóticas

La habilidad de las células leucémicas para evadir la apopto-sis es esencial en el desarrollo de la mayoría de los cáncereshematológicos. Los mecanismos antiapoptóticos son gene-ralmente: expresión ectópica de BCL-2, disregulación deBCL-10 y pérdida de proteínas proapoptóticas BAD/BAX(referencia en LAM), hiperexpresión de las proteínas IAP(proteínas inhibidoras de la apoptosis) como la survivina.

Mutaciones cooperativas: multiestadios en lapatogénesis de la leucemia aguda mieloide(fig. 2)

Se conoce bien que para el desarrollo de una LAM se re-quiere más de una mutación. Esto se ha puesto de manifies-to en la progresión hacia el brote blástico de la leucemia mie-loide crónica, circunstancia en la que es necesario que seproduzca una adquisición de un nuevo reordenamiento deoncogenes como t(3;21) AML1/EVI1, t(8;21) AML1/ETO,t(7;11) NUP98/HOXA9. Algo parecido ocurre en la transfor-mación de leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) aLAM en un paciente con reordenamiento TEL/PDGFBRque se asoció con adquisición de t(8;21) AML1/ETO. Sinembargo, en modelos de leucemias murinas la expresión deproteínas de fusión de este último o de CBFbeta/MYH11 noes suficiente para causar LAM, y es preciso utilizar mutáge-nos químicos para generar segundas mutaciones que den lu-gar a un fenotipo de LAM. También los ratones transgéni-cos con expresión de la proteína de fusión PML/RARAdesarrollan LAM tras un período de latencia de 3-6 meses,con penetrancia incompleta, indicando que es necesaria unasegunda mutación para el desarrollo de leucemia.

Un 50% de las LAM se expresan colectivamente, aunqueraramente de forma conjunta mutaciones activantes deFLT3, RAS y KIT, y más raramente de BCR/ABL oTEL/PDGFBR, que actúan como activantes de la vía de se-ñales de traducción.

La cooperación de lesiones genéticas que afectan a lasvías de proliferación, diferenciación y supervivencia de pro-genitores linfoides conducen también a la leucemogénesis enlas LAL, teniendo en cuenta que estas células tienen reorde-namientos clonales específicos, tales como gen de las inmu-noglobulinas o receptores T.

Clínica de las leucemias agudas

Leucemias agudas mieloblásticas

Los síntomas clínicos de las LAM son debidos a la disminu-ción de la hematopoyesis normal por la proliferación leucé-mica y a la infiltración de diversos órganos y tejidos.

Citopenias periféricasLa infiltración medular, que suele ser masiva en las leuce-mias agudas, provoca citopenias. Una anemia normocítica

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normocrómica de intensidad variable la presentan el 80% delos pacientes, al igual que la trombocitopenia. La diátesis he-morrágica comprende desde una púrpura petequial hasta unacoagulación intravascular diseminada (CID). Esto último esfrecuente en la variedad promielocítica, pero también puedesuceder en las variedades mielomonocítica y monocítica.

FiebreLa fiebre es frecuente, como consecuencia de infecciones se-cundarias a neutropenia.

LeucocitosisEn el 85% de los casos existe leucocitosis con observación deblastos en sangre periférica. Hiperleucocitosis superiores a100 � 109 l se producen en las variedades monocíticas y pue-den ocasionar infiltración del SNC y del pulmón.

Lesiones cutaneomucosasLa infiltración leucémica cutánea de la dermis origina papu-lonódulos indoloros y no pruriginosos. La hipertrofia gingi-val es característica de la infiltración monocítica.

AdenopatíasEn el 10-25% de los casos existe linfadenopatías y viscero-megalias. La hiperuricemia es frecuente, así como la eleva-ción de LDH.

Leucemia aguda linfoblástica

Las LAL en el adulto (edad superior a 15 años) representanel 15-25% del total de las leucemias agudas. Junto con la clí-nica habitual, la mitad de los pacientes tienen linfadenopatí-as y esplenomegalia. En el 85% de las LAL de estirpe T sedetecta masa mediastínica. El 5-10% de los pacientes mues-tran signos de afectación neuromeníngea (cefaleas, papilede-ma, parálisis de nervios craneales). El 2-3% tiene afectacióndel SNC sin clínica, que se pone de manifiesto mediante exa-men del líquido cefalorraquídeo (LCR). Son factores de ries-go para la infiltración del SNC: el fenotipo T, la morfologíaL3 e hiperleucocitosis.

Leucemia aguda en la infancia

Las LA en el niño se manifiestan de forma subaguda en elcurso de varios días o semanas, y los signos y síntomas másfrecuentes son: cansancio, malestar, anorexia, fiebre, infec-ciones, hemorragias cutáneas (petequias, equimosis), doloresen las extremidades y abdominalgias. En la exploración físi-ca se detecta: palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, ade-nopatías y púrpura. El subtipo M5 de la LAM presenta unaalta incidencia en menores de 2 años.

Diagnóstico de las leucemias agudas

El diagnóstico correcto requiere el examen simultáneo de lasangre periférica y de la médula ósea, y en ésta se debe ob-

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servar una blastosis medular que supere el 20% de la totali-dad celular, según las recomendaciones de la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS)1. Las muestras de médula ósease obtienen por punción-aspiración de la cavidad medular(habitualmente de mango esternal o de cresta ilíaca). Labiopsia ósea no aporta en la leucemia mayor rentabilidaddiagnóstica que la punción aspirativa, salvo en aquellos casosen los que exista fracaso en la obtención del grumo medular,debido a médulas óseas hipercelulares o con fibrosis. Juntocon la infiltración blástica se constata una disminución o de-saparición de las células hematopoyéticas normales, con ausencia de los elementos de estadio madurativo intermedio(hiatus leucémico).

El estudio morfológico óptico, citoquímico, ultraestruc-tural, inmunológico y genético es fundamental para etiquetarel tipo de leucemia aguda (tabla 1) (figs. 4 y 5). Según la líneahematopoyética implicada se distinguen dos grandes gruposde leucemias agudas: las linfoblásticas, que afectan a los pre-cursores linfoides, y las mieloblásticas, en las que la prolifera-ción neoplásica acontece en los precursores mieloides (mega-cariocítico, granulomonocítico y eritroide). Con la aplicacióndel inmunofenotipo y de las técnicas citogenéticas y molecu-lares se han identificado leucemias que expresan marcadoresde línea linfoide y mieloide, denominándose mixtas. Entreellas, se distinguen aquellas en las que los blastos expresan ala vez ambos tipos de marcadores (bifenotípicas) y las que tie-nen dos poblaciones de blastos (bilineales). Existe menos deun 1% de leucemias en las que no se puede determinar la se-rie hematopoyética proliferante y que afectan a células muyinmaduras, que se denominan leucemias indiferenciadas.

Diagnóstico de leucemia aguda mieloblástica

Existen 7 variedades morfológicas-citoquímicas de LAM conlos siguientes criterios citológicos:

M0Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medular,mieloperoxidasa negativa mediante citoquímica convencio-nal y negativa para antígenos linfoides B o T.

M1Blastos escasamente granulados, con presencia ocasional debastones de Auer, de núcleo habitualmente redondo y condos o más nucleolos. Corresponden al 90% o más de la celu-laridad de médula ósea al diagnóstico, excluyendo los eritro-blastos, con más del 3% de blastos mieloperoxidasa (MPO)positivos. Peroxidasas y/o cloro naftol esterasas positivas su-periores al 3%.

M2Blastos del 20 al 90% de la celularidad de médula ósea al diag-nóstico (excluyendo eritroblastos), con abundante presencia debastones de Auer. Maduración mieloide con formas que abar-can desde promielocito a polimorfonuclear maduro correspon-dientes a más de un 10% y con menos de un 20% de compo-nente monocítico/monoblástico. Peroxidasas, cloro naftol yesterasas inespecíficas positivas con resistencia al F Na.


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M3Infiltración medular de promielocitos patológicos (más del20% de la celularidad medular excluyendo eritroblastos) conpresencia de astillas e hipergranularidad y con clasmatosis.Existencia de variante microgranular, con núcleo de aspectomonocitoide con “hachazos” y ausencia de granulación osólo polvillo granular a nivel óptico. Marcada positividad deperoxidadas y cloro naftol esterasas.

M4Blastosis medular superior al 20%. Presencia de entre 20-80% de células de linaje mieloide no monocítico. Presenciade células monocíticas (esterasas positivas por citoquímica)más del 20% con existencia de células de linaje monocíticosuperior a 5.000/mm3 en sangre periférica. Presencia de liso-zimuria superior a 3 veces al valor normal. Existencia de va-riante con eosinofilia.

M5Infiltración por elementos de serie monocítica (confirmacióncitoquímica) superior al 80% de celularidad de médula ósea noeritroide. Subtipos: M5a, con más del 80% de monoblastos dela celularidad y M5b, con menos del 80% de monoblastos, es-tando el resto de la celularidad monocitoide compuesta porelementos monocíticos más maduros (promonocitos y mono-citos). Esterasas positivas con inhibición por el Fl Na.

M6Serie eritroblástica igual o superior al 50% de toda la celula-ridad de médula ósea con intensa diseritropoyesis, PAS posi-tiva y sideroblastos en anillo. Mieloblastos tipo I y II supe-riores al 20% de todas las células no eritroides.

M7Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medularno eritroide, de aspecto indiferenciado, con positividad paraperoxidasa plaquetar a microscopía electrónica y presencia

TABLA 1Metodología de estudio de las células blásticas

1. Morfología óptica convencional

2. Citoquímica óptica

Mieloperoxidasa, negro Sudán, cloroacetato esterasa, esterasas inespecíficas(inhibición por FNa), PAS y tinción de Perls

3. Microscopía electrónica de transmisión

4. Citoquímica e inmunocitoquímica ultraestructural

Mieloperoxidasa, peroxidasa plaquetaria

5. Bioquímica

Lisozima sérica y urinaria

6. Inmunología

Detección de antígenos citoplasmáticos y de membrana

Análisis de ciclo celular

7. Citogenética

Cariotipo (alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales)

Citogenética interfásica (hibridación in situ)

8. Biología molecular

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Ensayo de transcripción reversa unido a PCR (RT-PCR)

PAS: ácido peryódico de Schiff.

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en su superficie de antígenos plaquetarios (CD41, CD61,CD42, factor VIII, factor plaquetario 4, etc.).

Además la LAM precisa para su correcto diagnóstico la de-teminación mediante citometría de flujo multiparamétrica dela expresión inmunológica de determinados antígenos (clustersde diferenciación o CD) de membrana o citoplasmáticos.

1. Linaje mielomonocítico: anti-MPO+, CD13+, CD33+,CDw65+ y/o CD117+ (al menos 2 marcadores positivos).

2. Linaje eritroide (M6): a) inmaduro: inclasificable pormarcadores y b) maduro: glucoforina A+.

3. Linaje megacariocítico (M7): CD41+ y/o CD61+ (desuperficie o intracitoplasmático). Habitualmente son CD34+,CD33+ o CD13+.

4. Mieloide inmaduro (M0): idéntico fenotipo que el res-to de las mielomonocíticas, pero con citoquímica negativapara MPO y antígenos linfoides específicos negativos.

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5. Leucemia aguda mieloblásti-ca TdT+.

6. Leucemia aguda mieloblás-tica con expresión antigénica lin-foide.

Con los criterios morfológi-cos, inmunofenotípicos y citoge-néticos-moleculares, la LAM sedebe encuadrar en la clasificaciónde la OMS de neoplasias mieloi-des5 (tabla 2).

Diagnóstico de leucemiaaguda linfoblástica

Se reconocen tres variedades mor-fológicas de LAL con los siguientescriterios citológicos:

L1Blastos de hábito linfoide de tallapequeña con relación núcleo/cito-plasma alta y ausencia de nucleo-los. Pas+/- y negatividad de cito-química mieloide.

L2Blastos linfoides de mayor talla conrelación núcleo/citoplasma no alta,presencia de nucleolos y signospleomórficos.

L3Blastos tipo Burkitt con núcleo re-dondeado de cromatina densa y ci-toplasma hiperbasófilo con promi-nente vacuolización.

Los datos del estudio de mar-cadores de superficie o citoplás-micos permiten encuadrar la LALen alguno de los subtipos recono-cidos por el EGIL (tabla 3) y con

los hallazgos citogenéticos en la clasificación de la OMS6

(tabla 4).

Factores pronósticos y tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica

Los factores pronósticos de las LAM se resumen en la tabla 5,empleándose también para planificar la estrategia terapéuti-ca de la LAM.

Tratamiento de inducción a la remisión

En la actualidad las estrategias empleadas en el tratamientode la LAM permiten lograr una elevada tasa de remisiones

Fig. 4. Técnicas diagnósticas básicas en leucemias agudas. La morfología, la citoquímica (PAS para leuce-mia aguda linfoblástica [LAL] y mieloperoxidasa para la leucemia aguda mieloblástica [LAM]) y el inmuno-fenotipo (CD19 y CD10 para LAL y CD13 Y CD34 para LAM).

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completas. Sin embargo, muchos pacientes recaen debido ala persistencia de una mínima cantidad de células leucémicasque no han sido eliminadas con la quimioterapia y son inde-tectables por morfología convencional, llamada enfermedadmínima residual (EMR). La variedad M3 promielocíticaconsigue altas tasas de curación con el uso del ácido all-trans-retinoico (ATRA) y antraciclínicos7.

En las últimas 4 décadas se ha establecido un régimen detratamiento de inducción ampliamente aceptado. Esta in-ducción estándar incluye un agente ciclo específico, citarabi-na 100 mg/m2, administrada en infusión continua durante 7días, combinada con un antibiótico antracíclico no ciclo-ce-lular específico (daunorubicina/idarubicina) durante 3 días


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TABLA 2Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para las leucemiasmieloides agudas

Leucemias mieloides agudas

I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genéticas recurrentes

LAM con t(8;21)(q22;q22), AML(CBF�)/ETO

Leucemia promielocítica: LAM con t(15;17) (q22;q21) (PML/RAR�) y variantes

LAM con eosinófilos anormales en médula ósea con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), (CBF�/MHY11)

LAM con traslocaciones 11q23 (MLL)

II. Leucemia mieloide aguda con displasia multilineal

Con síndrome mielodisplásico previo

Sin síndrome mielodisplásico previo

III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previos (pueden sertambién linfoides)

Relacionadas con alquilantes

Relacionadas con inhibidores de la topoisomerasa (epipodofilotocina y adriamicina,principalmente)

Relacionadas con otros tratamientos

IV. Leucemias mieloides agudas no incluidas en otras categorías

LAM mínimamente diferenciada (FAB = LAM Mo)

LAM sin maduración (FAB = LAM M1)

LAM con maduración (FAB = LAM M2)

LA mielomonocítica (FAB = LAM M4)

LA monocítica (FAB = LAM M5)

Eritroleucemia FAB = LAM M6)

LA megacariocítica (FAB = LAM M7)

LA basofílica (FAB = LAM M2 con basofilia)

Panmielosis aguda con mielofibrosis

Sarcoma granulocítico

FAB: franco-americano-británica; LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloide.Las alteraciones citogenéticas: 3q-, -5, 5q-, -7, 7q-, +8, +9 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21, t(1;7),t(2;11) y los cariotipos complejos pueden ocurrir tanto en el grupo II (LAM con displasiamultilineal) como en el grupo III (LAM relacionada con tratamiento previo) y son indicadorasde mal pronóstico.

TABLA 3Clasificación EGIL de las leucemias agudas linfoblásticas

De linaje B

1. LLA pro-B (B-I): CD22+ y/ó CD79a+ y/ó CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, cd38+

2. LLA común (B-II): CD22+ y/ó CD79a+ y/ó CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-, CD38+

3. LLA pre B (B-III): CD22+ y/ó CD79a+ y/ó CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-,cd38+/-

4. LLA B madura (B-IV): CD22+ y/ó CD79a+ y/ó CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit-,cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmáticas, CD38-

De linaje T

1. LLA pro-T (T-I): CD3+, CD7+

2. LLA pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/ó CD5+ y/ó CD8+, CD71+

3. LLA T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+(indiferente la presencia de otros marcadores, CD71-

4. LLA T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-, CD2+, CD5+, CD4/8+

LLA: leucemia linfoblástica aguda.

Fig. 5. Técnicas de detección de alteraciones genéticas. Fila superior: detección de translocación 8;21, reordenamiento 11q y translocación 15;17 mediante hibridación insitu fluorescente en células en interfase. Fila inferior: detección de las mismas alteraciones mediante citogenética convencional que precisa células en fase mitótica.

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(ARA-C). Con este régimen la tasa de remisión completa(RC) oscila entre el 40 y el 80% y de supervivencia global(SG) entre el 5-30%, según los grupos de edad y riesgocitogenético.

Se han intentado diversas estrategias para mejorar di-chas tasas de RC, que incluyen altas dosis de antracíclicos yde citarabina, adición de un tercer agente citotóxico como eletopósido, fludarabina o topotecan; terapia secuencial o em-

pleo de factores de crecimiento (citocinas), bien como so-porte hematológico o como “primado” para reclutar célulasleucémicas en ciclo celular, lo cual las volvería más sensiblesa la quimioterapia citotóxica. Sin embargo, para la mayoríade los pacientes ninguna de estas estrategias ha aportado be-neficios respecto al régimen estándar.

Estrategias post-remisión

El 90% de los pacientes en RC recaerían en el plazo de 4-6meses si el tratamiento no continuara tras la inducción. To-dos los tipos de quimioterapia post-remisión (consolidación,intensificación, incluso el mantenimiento) prolongan la du-ración de la remisión, pero durante los últimos años se ha de-mostrado que las mejores tasas de supervivencia libre de en-fermedad (SLE) prolongada y posible curación se obtienencon una terapia post-remisión corta con 2-3 ciclos de máxi-ma intensidad que contengan uno o dos ciclos de ARA-C enaltas dosis, y en los casos de pronóstico adverso e intermedio,un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) (alo-génico o autólogo) como terapia final. Con dicha estrategiade quimioterapia de consolidación intensiva actualmente sa-bemos que podemos conseguir más del doble de superviven-cia, pero a costa del doble de mortalidad, habiéndose obteni-do beneficio, por tanto, sólo en los adultos jóvenes, pero noen los mayores. Sin embargo, el objetivo en los últimos añoscomprende fundamentalmente la adaptación del tratamientoa los distintos grupos de riesgo citogenético/molecular y derespuesta al tratamiento (tabla 6). Así, hoy día nadie duda deque el TPH alogénico es el único procedimiento potencial-mente curativo en la LAM primariamente refractaria, aligual que en los casos de recidiva, así como en los de riesgodesfavorable. Por el contrario, carece de indicación en pa-

cientes en primera RC con LAMde bajo riesgo, mientras que persis-te la polémica en pacientes de ries-go intermedio. Además, cuando elpaciente en quien está indicado unTPH alogénico no dispone de do-nante familiar HLA-idéntico estáindicada la búsqueda de un donan-te voluntario no emparentado, esdecir LAM de mal pronóstico enprimera RC en casos jóvenes (me-nos de 55 años) que recidiven másde un año después de un trata-miento correcto intensivo con qui-mioterapia o autólogo8, y en quie-nes se espera una segunda RCduradera.

En cualquier tipo de donante(familiar o no emparentado), puedereducirse la intensidad de la dosisdel acondicionamiento (el llamadomini-alotrasplante o no mieloablati-vo), con la intención de aprovecharel efecto injerto contra leucemia(ICL), reduciendo la toxicidad del

LEUCEMIAS AGUDAS

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TABLA 4Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las leucemiasagudas linfoides

LLA de precursores B

t(9;22) (q34;q11), BCR/ABL

t(v;11q23), MLL

t(1;19) (q23;p13), E2A/PBX1

t(12;21) (p12;q22), ETV/CBFa

LLA de precursores T

LLA de BurkittLLA: leucemia linfoblástica aguda.

TABLA 5Factores pronósticos en la leucemia aguda mieloblástica

Desfavorables

Edad > 60 años ECOG desfavorable

LAM secundaria Hiperleucocitosis > 20.000

Subtipo FAB M0, M5, M6, M7 Gen MDR(+)

Presencia de coagulación intravascular diseminada Fenotipo CD14+, DR-

Citogenética: alteración de cromosomas 5, 7, Inv(3), Ausencia de bastones de t(6;9) t(11;19) Auer

Afectación extramedular al diagnóstico Médula ósea con fibrosis

Más de un ciclo para obtener la remisión Citorreducción lentacompleta

LAM: leucemia aguda mieloblástica.

TABLA 6Resultados comparativos y toxicidad asociada al procedimiento tras trasplante autólogo y alogénico deprogenitores hematopoyéticos en la leucemia aguda mieloblástica (LAM)

Auto-TPH Alo-TPH/Fam Alo-TPH/DNE Alo-intensidad reducida

Consolidación (1.a RC)

Riesgo bajo

t(15;17) No indicación No indicación No indicación No indicación

t(8;21)inv16 SLE 60-80% SLE 65% No indicación No indicación

MRT 4-8% MRT 18%

Intermedio SLE 42-55% SLE 48-62%

MRT 4-6% MRT 16-20%

Alto SLE 18-25% SLE 34-45% SLE 30-40% (5 años) SLE 50%

MRT 4-8% MRT 18-20% MRT 30% (2 años)

Rescate

2.a RC SLE 30% SLE 40% Pediátrica 40% SLE 40-50%

SLE 60-80%, en t(15;17) Adultos SLE 30% (2 años)

MRT 30%

Recaída No indicación SLE 20-30% Pediátrica 20% SLE 10-30%

Adultos SLE 10% (2 años)

(5 años)

Fracaso inducción No indicación SLE 30-40% (3 años) SLE 20-30% SLE 15-30% (1 año)

20% LAM secundaria

MRT: mortalidad relacionada con el trasplante; RC: remisión completa; SLE: supervivencia libre de enfermedad.

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procedimiento en pacientes de edad avanzada o mala situaciónclínica.

Nuestra larga experiencia en TPH alogénico en la se-rie global (139 casos) que incluye 104 casos en primeraRC, 13 en dos o más RC y 12 en remisión parcial, la SLEes de un 41%, con una mediana de seguimiento de 14 años.En 104 pacientes en primera RC (97 familiar HLA-idénti-cos y 7 HLA-idénticos no emparentados), la SLE se acer-ca al 50%. El análisis por edades muestra una mayor SLEen pacientes de menos de 18 años respecto a edades supe-riores (p < 0,03). Por otra parte, analizando 43 LAM enprimera RC sometidos a autotrasplante de progenitoreshematopoyéticos de sangre periférica (auto-TPHSP), rea-lizados desde 1999 hasta la actualidad, observamos resulta-dos similares a los obtenidos en TPH-alo (SG del 48% ySLE del 47,5%), aunque la mediana de seguimiento esconsiderablemente menor (alrededor de 4 años) y conunos estrictos criterios de selección actualizados y basadosen datos pronósticos (biológicos, citogenética-molecular yde respuesta a tratamiento), por lo que se incluyen funda-mentalmente pacientes de riesgo bajo/intermedio, y en ca-sos puntuales alto riesgo en los que no se encontró un do-

nante no emparentado. Sin embargo, los casos de TPH-alogénico en una importante proporción corresponden ariesgo alto e intermedio. Esta aparente similitud de resul-tados no nos parece real y se produce como consecuenciade una indicación no matizada por el pronóstico, lo cual hasido causa frecuente en el pasado de confusiones e indica-ciones incorrectas del auto-TPHSP, que debe quedarcomo terapia en LAM de riesgo bajo o intermedio sin do-nante HLA-genéticamente idéntico o no emparentado(figs. 6 y 7).

Factores pronósticos y tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica

El establecimiento de los factores pronósticos en las LALdel adulto y del niño constituye hoy en día una herramien-ta fundamental en la catalogación y correcta estratificaciónde los pacientes, lo cual permite un tratamiento más indi-vidualizado y por tanto ajustado al riesgo. Dichos factoresse detallan en las tablas 7 y 8, siendo los más reconocidos,además de la edad en sí misma, la presencia de alteraciones


1398 Medicine. 2008;10(21):1390-401

Meses post-trasplante Meses post-trasplante Meses post-trasplante

Meses post-trasplante Meses post-trasplante Meses post-trasplante

0,00 100,00 200,00 300,00 400,00

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

SG: 41,6 ± 13,8%

SLE: 40,7 ± 13,8 %

Trasplante alogénico en LAM (1980-2008)Mediana de edad: 27 años (4 – 55)

SG: 49,4 ± 16,2%

SLE: 47.9 ± 16.3%

Supervivencia global: 49,62%

Menores de 18 añosMayores de 18 años

SG: 62,75%

SG: 44,06%

n = 103

n = 103

Serie Global 1ª RC 1ª RC HLA-GI

n = 139

n = 139

n = 97

0,00 100,00 200,00 300,00 400,00 0,00 100,00 200,00 300,00 400,00

0,00 100,00 200,00 300,00 400,000,00 100,00 200,00 300,00 400,000,00 100,00 200,00 300,00 400,00

Fig. 6. Resultados del trasplante alogénico en pacientes afectos de leucemia aguda mieloblástica (LAM) en el Hospital Reina Sofía. Curvas de Kaplan-Meier para su-pervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global, pacientes trasplantados en primera remisión completa (RC) y los pacientes enprimera RC con donante HLA genéticamente idéntico (GI).

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cromosómicas o moleculares desfavorables y la respuestaal tratamiento. La identificación de factores de riesgo clí-nicos y biológicos y la respuesta inicial a la quimioterapiahan permitido distinguir grupos de tratamiento (bajo, in-termedio y alto en la LAL infantil y estándar y alto riesgoen adultos).

Tratamiento quimioterápico

Aunque el tratamiento de la LAL debe ser dirigido y especí-fico para los distintos grupos de riesgo, los protocolos

quimioterápicos empleados como tratamiento de primera lí-nea en todos ellos se componen de 5 fases, con una duraciónaproximada de 2 años, empleando múltiples fármacos que nopresenten resistencia cruzada:

LEUCEMIAS AGUDAS

Medicine. 2008;10(21):1390-401 1399

SG

Meses post-remisión completa120100806040200

120100806040200 120100806040200 120100806040200

120100806040200 120100806040200

Cum

Sur

viva

l

1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0

SG: 48,09% ± 9,8%

SLE

Meses post-remisión completaCu

m S

urvi

val

1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0

SLE: 47,49% ± 8,87

SLE

Cum

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Edad < 50: 71,9% ± 9,27

Edad > 50: 24,29% ± 11,6

Log rank: p: 0,013

SLE

Cum

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

1 ciclo RC: 53,8% ± 9,59

>1 Ciclo RC: Log rank: p<0,001

SLE

Meses post-remisión completa

Meses post-remisión completa Meses post-remisión completa Meses post-remisión completaCu

m S

urvi

val

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Citogén favorable: 75% ± 21

Citogen intermedio: 44,8% ± 10

Citogén desfavorable: 25% ± 21

Log rank: p: 0,3809

SLE

Cum

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

FLT3-/NPM1+: 80% ± 17

FLT3-/NPM1-: 50,5% ± 14

FLT3+: 0%

Log rank: p: 0,1356

AUTO-TPHSP (n=43)

N:24

N:19N:5

BA C

ED F

Fig. 7. Resultados de trasplante autológo con progenitores de sangre periférica en pacientes afectos de leucemia aguda mieloide (LAM) en el Hospital Reina Sofia.Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global (A y B) según alteraciones citogenéticas (C),edad (D), número de ciclos necesarios para alcanzar la remisión completa (E) y alteraciones moleculares en FLT3-NPM (F).

TABLA 7Factores pronósticos desfavorables en la leucemia aguda linfoblástica(LAL) del adulto

Edad > 30 años

Leucocitosis > 25-35 � 109/l

Respuesta lenta al tratamiento: blastos en médula ósea > 10% en día +14 o norespuesta tras 4-5 semanas de tratamiento

Valores de enfermedad mínima residual (EMR) tras RC o tras consolidación (> 103-104)

Alteraciones citogenéticas : t(9;22) o BCR-ABL; 11q23 o MLL

TABLA 8Factores pronósticos en la leucemia aguda linfoblástica (LAL) pediátrica

Factores Favorables Desfavorables

Edad 1-9 años < 1 año

Leucocitos (x109/l) < 20 > 50

Síndrome linfomatoso Ausente Presente

Infiltración SNC Ausente Presente

Inmunofenotipo B-común (CD10+) B madura, T, pro B (CD10-)

Citogenética Hiperdiploidía > 50 Hipodiploidíao índice ADN > 1,16 t(9;22); t(4;11)

Sexo Femenino

Respuesta SP día +8 >1 x109/l blastos en SP

Respuesta MO día +14 < 5% blastos MO > 20% blastos MO

Respuesta MO día +35 EMR < 1% MO > 5% blastos o EMR > 1% MO

EMR: enfermedad mínima residual; MO: médula ósea; SNC: sistema nervioso central; SP:sangre periférica.

02 ACT21 (1390-401).qxp 10/11/08 11:01 Página 1399


Inducción a la remisiónTiene como finalidad obtener una rápida RC. Se suele ad-ministrar durante 4-5 semanas: combinación de vincristina,esteroides y un antracíclico ± L-asparraginasa (L-ASA). Paralas LAL-T parece útil incluir ciclofosfamida o Ara-C, consi-guiendo tasas de RC del 70-85% en adultos e inferiores al95% en niños.

Consolidación/intensificaciónEn número variable de 3 a 6 bloques, según el riesgo de re-cidiva y planificación del TPH, con el objetivo de citorredu-cir al máximo la enfermedad residual en pacientes en RC. In-cluyen bloques de poliquimioterapia en combinación conmetotrexate en altas dosis (más rescate con ácido folínico) yAra-C.

Reinducción-consolidaciónCon fármacos similares a la inducción, aunque discutible en eladulto.

MantenimientoSe ha demostrado imprescindible para eliminar EMR post-tratamiento de consolidación en los pacientes no candidatos aTPH. Emplea una combinación de mercaptopurina y meto-trexate hasta los dos años de la RC.

Profilaxis en el sistema nerviosocentralDe obligado cumplimiento, su ob-jetivo es prevenir la recaída neuro-meníngea. Se inicia en la induccióncon terapia intratecal, sucediéndo-se durante todo el tratamiento, se-guido de altas dosis de metotrexateen la consolidación y radioterapiaholocraneal (1.800 cGy) en el man-tenimiento.

El 80% de los niños con LALpueden curarse si se usan trata-mientos adaptados para cada grupode riesgo y situación, siendo la di-ferencia entre la SLE de los gruposde riesgo bajo e intermedio no sig-

nificativa, mientras que la SLE en los grupos de alto-muyalto riesgo y en los lactantes es más baja (40-50%). Sin em-bargo, en adultos con LAL de riesgo estándar la SLE a los 5años oscila entre el 50-60%, mientras que en el grupo de altoriesgo es inferior al 30-35%.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Empleado como estrategia de tratamiento de intensificacióndestinada a eliminar la leucemia residual. Las indicacionesactuales se recogen en la tabla 9, e incluyen fundamental-mente pacientes adultos de alto riesgo y niños de muy altoriesgo en primera RC, así como pacientes en segunda o su-cesivas RC. Además, los resultados obtenidos con las distin-tas modalidades de trasplante también difieren según el gru-po de riesgo, el estatus de la enfermedad9 y la edad delpaciente, como se resume en la tabla 10.

Nuevas estrategias de tratamiento

El mejor conocimiento de la fisiopatología de las LA ha lle-vado al desarrollo de las llamadas terapias dirigidas bien con-tra mutaciones génicas, vías de transmisión de señales o bienantígenos de superficie celular. El éxito de imatinib en el tra-tamiento de la leucemia mieloide crónica y LAL-Ph+ y otrasenfermedades basadas en la activación constitutiva de unatirosincinasa que es inhibida por el fármaco, así como losexcelentes resultados obtenidos con ATRA en la LAM-M3,ha disparado la búsqueda de agentes similares.

En la tabla 11 se recogen algunas de las nuevas terapiasde acuerdo con su mecanismo de acción, algunas de las cua-les están siendo aplicadas en diversos ensayos clínicos, biensolas o combinadas entre ellas, bien con quimioterapia es-tándar, ya que el obstáculo más importante para esta estrate-gia es sin duda la diversidad de vías mediante las cuales pue-den ser activadas las señales intracelulares, lo cual lleva apensar si el tratamiento debería ser personalizado para cadapaciente, basado en un perfil único de mutaciones o lo sufi-cientemente potente para interferir con las rutas de señalesindependientemente del tipo de daño específico. Como ya


1400 Medicine. 2008;10(21):1390-401

TABLA 10Resultados del trasplante alogénico en la leucemia aguda linfoblástica(LAL)

Superviviencia Recaída Mortalidad

Alo-TPH familiar idéntico RC1: SLE 40-60% 10-40% 10-20%

(LAL Ph+ 30%)

RC2: SLE 30-40% 20-50% 15-25%

Alo-TPH DNE RC1: SLE 25-50% – 54%

(LAL Ph+ 30%)

RC2: SLE 17-20% – 75%

Alo-TPH no mieloablativo Sin datos

Auto-TPH RC1: SLE 40-50% 50-60% 5-10%

RC2: SLE 20-30% 60-70%

SLE: supervivencia libre de enfermedad.

TABLA 9Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda linfoblástica (LAL)

LAL adulto LAL infantil

Alo-TPH familiar idéntico En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo

LAL alto riesgo RC1 muy alto riesgo

En RC2: LAL estándar RC2: recaída precoz

Recaída incipiente (EMR+) RC2: recaída tardía

Recaída/refractaria (protocolos) � RC3

Alo-TPH DNE En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo (ensayos)

LAL alto riesgo (dentro de ensayos clínicos) RC1 muy alto riesgo

En RC2: LAL estándar RC2: recaída medular tardía

Recaída incipiente (EMR+) � RC3

Alo-TPH no mieloablativo LAL alto riesgo no candidatos a TPH LAL muy alto riesgo no candidatos a TPHconvencional (dentro de ensayos clínicos) convencional (dentro de ensayos clínicos)

Auto-TPH No indicación probada/ensayos � RC2 (ensayos clínicos)

02 ACT21 (1390-401).qxp 10/11/08 11:01 Página 1400


hemos dicho, la evolución de los agentes terapéuticos va pa-ralela a las nuevas alteraciones genéticas y de proteínas quese van descubriendo, al igual que el desarrollo de terapias in-munológicas basadas en la potenciación de la inmunidad delhuésped o elegantes estrategias que hacen los blastos leucé-micos “visibles” al sistema inmune10.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

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LEUCEMIAS AGUDAS

Medicine. 2008;10(21):1390-401 1401

TABLA 11Nuevas terapias para la leucemia aguda

Agente Diana

LAM

A. Inhibir proliferación inhibidores señales transmisión:Inhibidores farnesil-transferasa Tipifarnib (zarnestra) Laminina A y B, Rho B,

CENP-E y CENP-FInhibidores tirosín-cinasas PKC-412 FLT3-DTI(FLT3, C-KIT) CEP-701 C-KIT

MLN-518SU5416

B. Promotores diferenciaciónADN hipometilantes 5-azacitidinaInhibidores histona-deacetilasa Butirato HDAC

Ácido valproicoSAHADepsipéptido

Inhibidores proteosomas BortezomidC. Inductores apoptosis Genasense BCL-2D. Agentes antiangiogésesis Bevacizumab VEGFE. Moduladores resistencia-drogas PSC-833 P-gp

ZosuquidarF. InmunoterapiaAntígenos conocidos

Anti-CD33 Gentuzumab CD33Anti-receptor GM-CSFAntígenos desconocidos:Estimulación sistema inmunePresentación agentes tumoralesFusión células dendríticasTransfección génica factores de crecimiento hematopoyético

LAL

A. Encapsulados en liposomas Vincristina liposómica Menor toxicidadDaunrrubicina liposómicaAra-C liposómica depot Mayor vida mediaAsparraginasa pegilada

B. Anticuerpos monoclonales Rituximab Anti-CD20Epratuzumab Anti-CD22Alentuzumab Anti-CD52

C. Inmunotoxinas B43-genisteína Anti-CD19B43 PAPAnti-CD7-PAP Anti-CD7

D. Antimetabolitos Clofarabina Análogos nucleósidosNelarabina ARA-GForodesina Inhibe PNPTrimetrexatoAminopterina Inhibe DHF reductor

E. Inhibidores tirosín-cinasas Imatinib Inhibidores ABL, ckit, Nilotinib (AMN107) PDGFRDasatinib (BMS 354825) ABL, FLT3, JAK-2

y aurosa cinasaPKC412

F. Inhibidores de gamma-secretasa MK0752 Interfer NOTCH1LY450139

G. Inhibidores proteasoma Inhibidores m-TOR

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Leucemias agudas