Leucemias agudas

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Leucemias agudasA. Sánchez Salinas, J. Monserrat Coll, P. Rosique Cortina y J.M. Moraleda JiménezServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. España.

ACTUALIZACIÓN

ResumenLas leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de células hematopoyéticas in-maduras de tipo blástico que infiltran la médula ósea (MO), la sangre periférica y otros órganos. El diagnóstico requiere la presencia de más de un 20% de blastos en la MO o alteraciones citoge-néticas-moleculares definitorias. La LA linfoblástica es la neoplasia infantil más frecuente, y la LA mieloblástica (LAM) predomina en adultos. Los estudios genéticos y moleculares aportan valiosa información pronóstica e identifican subtipos leucémicos. Otros factores pronósticos son: edad, leucocitos al diagnóstico y respuesta al tratamiento medida con determinación de enfermedad mí-nima residual (EMR). El tratamiento se basa en poliquimioterapia con una fase inicial de inducción que persigue alcanzar la remisión completa (menos de 5% de blastos en MO). El tratamiento tras la remisión es variable según el tipo de LA y tiene como objetivo eliminar la EMR. El trasplante de pro-genitores hematopoyéticos está indicado en recaídas o pacientes que presentan factores pronós-ticos adversos al diagnóstico.

AbstractAcute leukemias

Acute leukemias (AL) are malignant clonal proliferation of immature hematopoietic blastic cells, infiltrating bone marrow, peripheral blood and other organs. The diagnosis requires the presence of > 20% blasts in bone marrow or specific molecular-cytogenetic abnormalities. Acute Lymphoblastic leukemia is the most common childhood neoplasm. Acute myeloblastic leukemia is more frequent in adults. Genetic and molecular studies provide valuable prognostic information and identify leukemic subtypes. Other prognostic factors include: age, white blood cells at diagnosis and response to treatment as measured by minimal residual disease (MRD). The treatment is based on polychemotherapy with an initial induction phase to achieve a complete remission (< 5% blasts in bone marrow). Post-remission therapy varies according to the type of AL and its aim is to eliminate MRD. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in resistant or relapsed patients or patients with adverse prognostic factors at diagnosis.

Palabras Clave:

- Leucemia mieloblástica

- Leucemia linfoblástica

- Citogenética

- Quimioterapia

- Trasplante

Keywords:

- Myeloblastic acute leukemia

- Lymphoblastic acute leukemia

- Cytogenetic

- Chemotherapy

- Hematopoietic stem cell transplantation

Concepto

Las leucemias agudas (LA) son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizado por la proliferación clonal ma-ligna de células hematopoyéticas inmaduras de tipo blástico, cuya acumulación progresiva conduce a la insuficiencia de

la médula ósea (MO) y a la infiltración de diversos órganos. Las LA son expresión de un profundo trastorno en el equi-librado proceso de la proliferación/diferenciación celular que ocasiona el bloqueo de los progenitores hematopoyéti-cos en un determinado estadio madurativo. Estas enferme-dades pueden surgir de novo, o en la evolución final de otras

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LEUCEMIAS AGUDAS

hemopatías, como los SMD o las neoplasias mieloprolifera-tivas (LA secundarias)1.

Las LA suponen el 10% de todos los cánceres, con una incidencia aproximada de 2-3 casos/100.000 habitantes/año. Es la neoplasia infantil más frecuente (30%), aunque la ma-yoría se diagnostica en la edad adulta2.

Según la estirpe de la línea celular proliferante, se consi-deran dos grandes tipos de LA, las linfoides o linfoblásticas (LAL), y las mieloides o mieloblásticas (LAM). En los niños prevalece la LAL (75% de los casos) con un pico de máxima incidencia entre los tres y los cinco años2. Por el contrario, las LAM predominan en el adulto (80% de los casos), espe-cialmente a partir de la quinta década de la vida, y en la etapa prenatal.

Etiología

La etiología de las leucemias es poco conocida, y en la mayo-ría de los casos no se identifica ningún factor hereditario ni ambiental. Sin embargo, los estudios moleculares están des-velando una serie de alteraciones genéticas y epigenéticas que cooperan entre sí para producir la transformación neo-plásica, confirmando lo que sugerían los hallazgos epidemio-lógicos y clínicos previos1-5.

En la etiología de las leucemias intervienen tres factores principales que enumeramos a continuación.

Factores genéticos predisponentes

Síndromes congénitos con alteraciones genéticas que predisponen a la leucemiaComo el síndrome de Down (LAL), el de Noonan y el de Li-Fraumeni (mutación del gen TP53), y los síndromes de fragilidad cromosómica con fallo medular, como el sín-drome de Fanconi, Schwachman-Diamond, disqueratosis congénita, ataxia-telangiectasia o enfermedad de Kostmann.

Función inmune aberranteExiste un incremento en la incidencia de LA en pacientes con inmunodeficiencias congénitas (síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia asociada al cromosoma X) y adquiridas, como en el sida o tras los tratamientos inmunosupresores pro-longados1.

Factores ambientales adquiridos que probablemente interaccionen con los previos

Agentes infecciososLos virus intervienen en la etiología de algunas LA humanas como el HTLV-1 asociado al linfoma/leucemia T.

FármacosLos agentes quimioterápicos como los inhibidores de la to-poisomerasa II (epipodofilotoxinas), que causan LAM con anomalías del gen MLL (11q23). Los agentes alquilantes (bu-

sulfán, melfalán, clorambucilo) provocan LAM con anoma-lías de los cromosomas 5 y 7.

Agentes químicos-físicos Como el benceno y sus derivados, las radiaciones ionizantes o la exposición a radiación nuclear.

Hemopatías clonales Previas, adquiridas, que en el curso de su evolución pueden transformarse en leucemia aguda.

Patogenia

La leucemia aguda es una enfermedad clonal que tiene su origen en las células madre leucémicas. Los recientes avances en el conocimiento de los mecanismos patogénicos molecu-lares indican que las LA son enfermedades de los genes y que las mutaciones genéticas responsables de la transformación leucémi-ca y su progresión se producen en las células madre hematopoyé-ticas multipotenciales. La heterogeneidad de la enfermedad es la resultante de una capacidad variable de estas células madre primitivas para diferenciarse y adquirir marcadores específicos del linaje fenotípicos6,7.

La transformación leucémica, al igual que en otras neo-plasias, se produce de una forma escalonada, con la adición progresiva de mutaciones en diferentes grupos de genes que alteran rutas de señalización y bioquímicas celulares que cooperan entre sí y determinan el fenotipo leucémico. En el momento del diagnóstico ya existen diferentes subclones de células madre leucémicas genéticamente distintas6-10.

Las anomalías genéticas de las LA se pueden clasificar en tres categorías funcionales1,9-11.

Mutaciones de clase 1

También llamadas “activadoras”, ocasionan un aumento de la proliferación celular, e implican a genes que codifican protein-cinasas que resultan constitutivamente activadas. Se producen como consecuencia de traslocaciones balanceadas de grandes trozos de cromosomas, como sucede en la LAL con la tras-locación t(9;22), en la que se produce un gen de fusión BCR/ABL que codifica una proteincinasa que está permanen-temente activada1. En otras ocasiones, se producen mutacio-nes sólo detectables por técnicas moleculares en otras protein-cinasas que afectan al funcionamiento de las rutas metabólicas intracelulares como las mutaciones del gen FLT3 (Fms-like Tyrosine kinase), particularmente frecuentes en las LAM-M2, o de los genes JAK2, C-Kit o NRAS.


Interfieren en la transcripción del ácido desoxirribonucleico (ADN), y producen un efecto de bloqueo de la diferenciación, ya sea por alteración directa de los factores transcripcionales con fusión de sus genes (leucemias core binding factors), o por traslocaciones que determinan un gen de fusión con trans-

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

cripción anómala (la leucemia promielocítica LAM-M3, con la t[15;17]); o bien porque las mutaciones generan interferen-cias en el proceso de transcripción como sucede en las leuce-mias con alteraciones del gen MLL (mixed lineage leukemia) en la 11q23 o por mutaciones del gen CEBPA.


Afectan a genes que regulan el ciclo celular o la apoptosis, como el de la nucleofosmina 1 (NPM1) que codifica una fos-foproteína nucleolar B23 que participa en la duplicación del centrosoma y en la regulación del ciclo celular; otros ejem-plos son el bloqueo de la apoptosis celular en la mutación p53, la expresión extópica de BCL-2 o la disrregulación de BCL-10. .

El proceso es muy complejo, y para que finalmente surja la leucemia es necesaria la cooperación de determinadas mu-taciones de clase 1 con otras de clase 2 y 3 (fig. 1).

Además existe otra serie de anomalías que afectan a los mecanismos de lectura y transcripción de genes denomina-dos “anomalías epigenéticas”. Las más frecuentes son la me-tilación de residuos citosina en el ADN y las alteraciones enzimáticas que derivan en metilación o acetilación de histo-nas y otras proteínas que se asocian al ADN y modifican su lectura. Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celu-lar están distorsionados en la LA, e incluyen la pérdida pro-gresiva de los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclo y sobreexpresión de las ciclinas (p21wak1, p27 y p15); esta pérdida progresiva de los inhibidores se produce por metila-ción de sus promotores como un evento epigenético1,4,9.

Anomalías cromosómicas y mutaciones puntuales

Algunas mutaciones se manifiestan como anomalías cromo-sómicas, detectables en el cariotipo o mediante hibridación in situ fluorescente (FISH, del inglés fluorescent in situ hybridiza-

tion)1,9,11. Las traslocaciones cromo-sómicas balanceadas son típicas de las LA de novo y en pacientes jóve-nes. En ellas, se produce un inter-cambio de zonas enteras entre dos cromosomas distintos sin que se pierda ni gane material cromosó-mico, o se intercambia material ge-nético dentro de un mismo cromo-soma (inversiones). Ocasionan un daño de los genes implicados en el punto de rotura por fragmentación y yuxtaposición a otros genes, dan-do lugar a una disregulación de su actividad. Esta traslocación da lugar a una alteración genética por dos mecanismos: a) se produce la fusión de dos genes para generar uno qui-mérico que codifica una proteína de fusión anómala, como ocurre con la t(9;22) y el BCR-ABL, la

t(15;17) y el PML-RARα, la t(8;21) y el AML1-ETO y la inv 16 con el gen CBFβ-MYH11 y b) un gen traslocado se apone a uno activador que determina su sobreexpresión, como ocu-rre como el MYC en la t(8;14) o la inversión del cromosoma 3 (inv 3) que afecta al gen EVI1.

El cromosoma Filadelfia, característico de la leucemia mieloide crónica, es un cromosoma 22 corto, consecuencia de la t(9;22), en la que se produce un gen quimérico BCR-ABL, que codifica una proteína tirosincinasa anormal (proteína p210). El gen de fusión BCR-ABL también está presente en el 25% de las LAL de adultos, en el 5% de las LAL infantiles y en el 3% de las LAM. En los niños, la traslocación genera una proteína de menor tamaño (p190), y en los adultos con LAL Filadelfia positiva (de novo) un 50% tiene la p210 y otro 50% la p190.

En el caso de la t(15;17) típica de la LA promielocítica, el gen de la cadena alfa del receptor del ácido retinoico (RARα) en la banda q21 del cromosoma 17 se apone con el gen PML en 15q22, produciéndose un gen de fusión que codifica una proteína de fusión PML-RARα que es un recep-tor anormal para su ligando fisiológico, el ácido retinoico, y recluta a un complejo correpresor nuclear que incluye deacetilasas de histonas que impide las acciones celulares normales de ambos genes RARα y PML, lo que da como re sultado un defecto de transcripción con bloqueo de la diferenciación a nivel de promielocito y una inhibición de la apoptosis celular. Este conocimiento ha permitido la uti-lización de un agonista del receptor mutado (el ácido todo-transretinoico [ATRA]) que desbloquea su unión al comple-jo y restaura la función normal del receptor RARα; una terapia de diana molecular altamente eficaz.

El otro gran grupo son las alteraciones numéricas no ba-lanceadas, que dan lugar a deleciones de grandes zonas del cromosoma o pérdidas o ganancias de un cromosoma entero, que son típicas de las leucemias de pacientes con edad avan-zada, y de las LA secundarias. Las deleciones suelen afectar a los cromosomas 5, 7, 11, 20 e Y, y con frecuencia provocan una pérdida de genes supresores tumorales. Las ganancias

Leucemias agudas

Mutaciones de clase 1:Aumentan la proliferación

y supervivencia celular

Mutaciones de clase 2:Efecto de bloqueo de la

diferenciación

Mutaciones de clase 3:Alteraciones del ciclo celular

y bloqueo de la apoptosis

Activación de algunas proteincinasas* BCR/ABL t(9;22)* Mutaciones FLT3* Mutaciones C-kit* Mutaciones JAK2* Mutaciones NRAS

Mutaciones en factoresde transcripción* PML/RAR-α t(15;17)* Leucemias CBF: - CBFβ/MYH11 (inv16) - RUNX1/ETO t(8;21)* Mutaciones MLL* Mutaciones CEBPAAML1HOX

Inmortalidad* Mutaciones NPM1* Mutaciones p53

Fig. 1. Alteraciones genéticas en la leucemia aguda. Modelo de la leucemogénesis. Para que se desarrolle una leucemia aguda es necesario que se produzcan mutaciones en genes de clase 1, 2 y 3.

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afectan a los cromosomas 8, 12, 19 y 21, suelen conllevar sobreexpresión de genes, y traducen episodios genéticos se-cundarios que aparecen en el curso de la evolución de la en-fermedad1,9,11.

Muchas anomalías genéticas son indetectables con las técnicas citogenéticas, por lo que son necesarios análisis mo-leculares del ADN o ARN mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR) o secuenciación. Consisten en la pérdida, sustitución o repetición de una o varias bases en la secuencia normal del ADN, que producen una falta de síntesis o la sín-tesis de una proteína defectuosa que deja de hacer sus funcio-nes o no se regula adecuadamente. La mayoría de los genes afectados en estas mutaciones intervienen en los procesos de regulación de la proliferación y de la muerte celular.

Clasificación de las leucemias agudas mieloblásticas

La clasificación de las LAM propuesta por el grupo franco-americano-británico (FAB), basada en criterios morfológicos

y citoquímicos, sigue siendo de utilidad por su sencillez y su valor pronóstico (tabla 1). En la FAB se identifican 8 subti-pos, desde la M0 a la M7, según el grado de diferenciación y maduración de las células leucémicas hacia la línea granulo-cítica, monocítica, eritroide o megacariocítica10.

La incorporación de nuevas técnicas como el inmunofe-notipo por citometría de flujo multiparamétrica, la citogené-tica y la biología molecular (tabla 2)1,3 han permitido definir nuevos subgrupos de LAM y detectar con más sensibilidad la enfermedad mínima residual (EMR), y son la base de la clasi-ficación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), ac-tualmente admitida (tablas 3 y 4)11. En la nueva clasificación se incluyen como entidades independientes, dado su diferente pronóstico, las leucemias con displasia multilineal, las leuce-mias relacionadas con el tratamiento y las leucemias con alte-raciones citogenéticas recurrentes. Igualmente se definen dos entidades nuevas, la leucemia aguda basofílica y la panmielo-sis aguda con mielofibrosis, que se incluyen en el grupo de las LAM no especificadas. También se han definido nuevos crite-rios para las leucemias de fenotipo mixto (tabla 5)9,11.

Clasificación de las leucemias agudas linfoblásticas

La importancia del inmunofenotipo de las células leucémicas en la LAL2 es incluso mayor que en la LAM, y es el funda-mento de la clasificación preconizada por el grupo EGIL (European Group for the Inmunological Characterization of Leu-kemias) que se resume en la tabla 6. La reciente clasificación de la OMS añade al inmunofenotipo las características mor-fológicas y moleculares. Como puede verse en la tabla 7, en la clasificación de la OMS, la leucemia linfoblástica y el lin-foma linfoblástico se consideran la misma entidad, pero con diferente expresión clínica: el linfoma se presenta con adeno-patías y masa mediastínica, mientras la leucemia precisa de una infiltración igual o superior al 25% en la MO11.

Manifestaciones clínicas. Complicaciones

Los diferentes tipos de LA tienen muchos signos clínicos en común, derivados de dos hechos fisiopatológicos fundamen-tales: la insuficiencia medular y la infiltración de órganos (tabla 8)1,3,5,9.

TABLA 1Clasificación FAB de las leucemias agudas mieloblásticas

Subtipo Frecuencia (%) Morfología

M0. LAM 5 Blastos indiferenciados - indiferenciada

M1. LAM sin maduración 15 Muy pocos con granulación

M2. LAM con maduración 30 Blastos con gránulos

Ocasionales bastones de Auer

M3. Leucemia promielocítica

10 Promielocitos hipergranulares con abundantes bastones de Auer

Variante microgranular

M4. Leucemia mielo-monocítica aguda

25 Blastos con diferenciación granulocítica y monocítica. Variante con eosinofilia M4eo

M5a con > 80% de monoblastos.

M5. Leucemia monocítica 10 M5b monoblastos, promonocitos y monocitos

Aumento lisozima

M6. Eritroleucemia 3 Eritroblastos displásicos > 50%

Además, mieloblastos > 30%

M7. Leucemia megacarioblástica

1 Megacarioblastos reconocibles mediante anticuerpos antiplaqueta (CD41/CD61) y reacción de peroxidasa plaquetaria

Mielofibrosis asociada

TABLA 2Técnicas para el estudio de las leucemias agudas

Técnica Morfología Citogenética Inmunofenotipo Biología molecular

Procedimientos *Tinción May-Grünwald Giemsa *Cariotipo * Expresión diferencial de Ag *PCR/RT-PCR

*Tinciones citoquímicas* *FISH (anomalías especificas) *Dobles y triples marcajes *Secuenciación

Sensibilidad EMR** 1 × 102 1 × 103-4 1 × 104-5 1 × 106

Clasificación FAB *Clasificación citogenética en grupos pronósticos

*Clasificación inmunológica de LAL

*Refuerzo para LAM

*Subgrupos pronósticos en LA con CN.

*Clasificación de la OMS 2008

Ag: antígeno; CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mínima residual; FAB: grupo cooperativo franco-americano-británico; FISH: hibridación fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemia linfoide aguda; LAM: leucemia mieloide agua; OMS: Organización Mundial de la Salud; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; RT-PCR: ensayo de transcripción reversa unido a PCR.*Mieloperoxidasa, negro Sudán, cloroacetato esterasa, esterasas inespecíficas (inhibición por FNa), PAS y tinción de Perls. **Para detectar una célula leucémica entre 10n células normales.

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En la mayoría de los casos, los síntomas iniciales se pre-sentan de forma aguda en personas previamente sanas, y se asocian a un grave deterioro del estado general (leucemias

agudas de novo). En un 25% de las leucemias mieloblásticas puede darse una fase preleucémica de larga duración, espe-cialmente en los pacientes de mayor edad, o en los que desa-rrollan la leucemia después de un tratamiento citotóxico previo (leucemias agudas secundarias).

TABLA 3Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las leucemias agudas mieloides y neoplasias relacionadas con precursores mieloides

I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genéticas recurrentes

LAM con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

LAM con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

Leucemia aguda promielocítica con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (M3c y M3v) (CD13+, CD33+ y DR-)*

LAM con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLa

LAM con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

LAM con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

LAM (megacarioblástica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

Entidades provisionales: LAM con NPM1 mutado y LAM con CEBPA mutado

II. Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasiab

III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previosc

IV. Leucemias mieloides agudas no especificadas (NOS)

LAM mínimamente diferenciada (M0: MPO- y restos de antígenos mieloides pueden ser positivos)*

LAM sin maduración (M1)*

LAM con maduración (M2)*

LA mielomonocítica (M4: CD11b+, CD13+, CD14+, CD15+, CD32+, CD33+, DR+, MPO+, CD36d+, CD117+)*

LA monoblástica y monocítica (M5a y M5b: CD11b, CD11c, CD13+, CD14+, CD33+, CD65+, DR+, CD36)*

LA eritroide (M6: Glicoforina A+, CD105, espectrina+, antígenos ABH+, DR+ y anhidrasa carbónica)*

LA megacarioblástica (M7: CD34+, CD41+, CD42+, CD61+, antiFvW+)*

LA basofílica (CD11b, CD13+, CD33+, DR+, CD123+, CD203+)*

Panmielosis aguda con mielofibrosis

V. Sarcoma mieloide

VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down

Mielopoyesis anormal transitoria

Leucemia mieloide asociada con síndrome de Down

VII. Neoplasia de célula dendrítica plasmocitoide blástica (CD123+, DR+, CD4+)*

LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloide.*Entre paréntesis su contrapartida en la clasificación FAB y con el inmunofenotipo característico.aOtras traslocaciones afectando al gen MLL se deben comunicar: por ejemplo, LAM con t(6;11) (q27;q23), MLLT4-MLL; LAM con t(11;19) (q23;p13.3), MLL-MLLT1; LMA con t(11;19) (q23;p13.1), MLL-ELL; LMA con t(10;11) (p12;q23), MLLT10-MLL.bLas alteraciones citogenéticas suficientes para diagnosticar LAM con cambios relacionados con mielodisplasia son: cariotipo complejo (definido como 3 o más alteraciones cromosómicas) y alteraciones no balanceadas: -7 o del(7q);-5 o del(5q); i(17q) o t(17p); -13 o del (13q); del(11q); del(12p) o t(12p); del (9q); idic(X)(q13).cLos agentes citotóxicos principalmente implicados en neoplasias hematológicas relacionadas con el tratamiento son: agentes alquilantes, radiaciones ionizantes y los inhibidores de la topoisomerasa II.

TABLA 4Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para las leucemias agudas de linaje ambiguo

Leucemia aguda indiferenciada

Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1*

Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL reordenado

Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoide B/mieloide, (NOS)

Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoideT/mieloide, (NOS)

Entidad provisional: Leucemia/linfoma linfoblástica de células natural killer (NK)

*Las leucemias agudas BCR-ABL1 pueden presentar un fenotipo mixto linfoide/mieloide, pero de cualquier forma deben tratarse como leucemias agudas linfoblásticas BCR/ABL1 positivas.

TABLA 5Diagnóstico de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM)*

Línea mieloide

MPO (por citometría de flujo, histoquímica o citoquímica) o

diferenciación monocítica (al menos 2 de los siguientes): ENE, CD11c, CD14, CD64 y lisozima)

Línea linfoide T

CD3 citoplasmático (citometría de flujo con anticuerpo para la cadena épsilon CD3; inmunohistoquímica utilizando anticuerpo policlonal anti-CD3 que puede detectar la cadena zeta, no específica de las células T) o

CD3 superficie (raro en LA con fenotipo mixto)

Línea linfoide B

Expresión fuerte de CD19 con al menos 1 de los siguientes con expresión fuerte de:

CD79a, CD22 citoplasmático, CD10 o

Expresión débil de CD19 con al menos 2 de los siguientes con expresión fuerte de:

CD79a, CD22 citoplasmático, CD10

ENE: esterasas no específicas; MPO: mieloperoxidasa.*Requisitos para asignar afectación de una determinada línea celular. El diagnóstico de LAFM puede establecerse tanto si una misma célula coexpresa antígenos de dos o más líneas (LAFM bifenotípica) o bien existen blastos que expresan antígenos mieloides y linfoides en células separadas (LAFM bilineal) o bien combinación de ambos tipos de células.

TABLA 6Clasificación EGIL de las leucemias agudas linfoblásticas

De linaje B

1. LAL pro-B (B-I): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, CD38+.

2. LAL común (B-II): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-, CD38+.

3. LAL pre B (B-III): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-, CD38+/-

4. LAL B madura (B-IV): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit, cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmáticas, CD38-.

De linaje T

1. LAL pro-T (T-I): CD3+, CD7+.

2. LAL pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD71+.

3. LAL T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+ (indiferente la presencia de otros marcadore, CD71-.

4. LAL T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-,CD2+, CD5+, CD4/8+.

TABLA 7Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las neoplasias de precursores linfoides

I. Leucemia/linfoma linfoblástico B

Leucemia/linfoma linfoblástico B inclasificable

Leucemia/linfoma linfoblástico B con anormalidades genéticas recurrentes

Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(v;11q23); reordenamiento MLL

Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)

Leucemia/linfoma linfoblástico B con hiperdiploidía

Leucemia/linfoma linfoblástico B con hipodoploidía (LAL hipodiploide)

Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH

Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

II. Leucemia/linfoma linfoblástico T

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LEUCEMIAS AGUDAS

Insuficiencia de la médula ósea

La acumulación progresiva de células leucémicas en la mé-dula ósea y la producción por las mismas de factores inhibi-dores de la hematopoyesis provocan una disminución de los precursores normales de las series eritroide, granulocítica y megacariocítica. Todo ello se traduce en el descenso de las cifras periféricas de hematíes, leucocitos neutrófilos y pla-quetas con la aparición de síndrome anémico, susceptibilidad a infecciones y diátesis hemorrágica1,3. La anemia es normo-cítica, normocrómica y arregenerativa, y se asocia a palidez, astenia, intenso cansancio, disnea de pequeños esfuerzos, mareos, etc.

La susceptibilidad para contraer infecciones está directa-mente relacionada con la disminución de los granulocitos circulantes, siendo especialmente frecuentes y graves cuando la cifra es inferior a 0,5 × 109/litro. En la infección intervie-nen además otros factores como los defectos en la función fagocítica, las alteraciones del sistema inmunológico y la des-trucción de las barreras cutaneomucosas a consecuencia de la quimioterapia o el uso de catéteres. Entre las localizaciones más comunes de las infecciones en el momento del diagnós-tico se encuentran la piel, la faringe, las vías urinarias y los tejidos perirrectales. Durante e inmediatamente después del tratamiento, a medida que la neutropenia se intensifica, pue-den observarse infecciones graves (neumonías, ileotiflitis, bacteriemias). Con frecuencia, las bacteriemias sin foco apa-rente tienen su origen en la flora endógena del paciente, es-pecialmente los gérmenes gramnegativos del tubo digestivo (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas) o los grampositivos de la piel (Staphylococcus epidermidis, S. aureus), cuyo paso a la sangre se ve facilitado por las úlceras en las mucosas y los catéteres intravenosos centrales. Además de las infecciones bacteria-nas, que constituyen la mayoría, hay que considerar las infec-ciones por hongos (Candida, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii) y virus (herpes simple y zoster), particularmente cuando la neutropenia es prolongada y se han estado utilizando anti-bióticos de amplio espectro (fig. 2).

Las hemorragias en el paciente con leucemia aguda son debidas fundamentalmente a la trombocitopenia, siendo ha-

bitual la existencia de hematomas espontáneos, púrpura pe-tequial, gingivorragias o epistaxis, y más raramente las hemo-rragias digestivas o del sistema nervioso central. La existencia de coagulación intravascular diseminada (CID) contribuye al desarrollo de hemorragias graves en las LA y se asocia siste-máticamente a la leucemia promielocítica M3, pudiendo provocar hemorragias cerebrales fulminantes (particular-mente el subtipo M3 microgranular); también se asocia con frecuencia a las variantes M4 y M5 (fig. 3).

Infiltración de órganos

La infiltración medular masiva por las células leucémicas puede ocasionar dolor óseo, especialmente en los niños, en los que, unido al síndrome febril, puede simular una fiebre reumática. La presencia de adenopatías es más frecuente en la LAL (60%) que en la LAM (20%), siendo característica su presentación en forma de masa mediastínica en las LAL de células T (fig. 4). Hay hepatomegalia y esplenomegalia mo-deradas en la mayoría de los enfermos con LAL (80%) y en una minoría de quienes padecen LAM (30%). La hipertrofia gingival e infiltración de la piel, con úlceras dérmicas y ano-rrectales, son típicas de las LAM con componente monocíti-co (fig. 5).

TABLA 8Características clínicas de la leucemia aguda

Insuficiencia medular

Anemia: debilidad, cansancio, palidez

Granulocitopenia: tendencia a infecciones

Trombocitopenia: diátesis hemorrágica

Infiltración de órganos

Linfadenopatías especialmente en LAL

Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > LAM)

Hipertrofia gingival, úlceras orales y anorrectales (LAL, M4-M5)

Infiltración neuromeníngea (LAL, M4-M5)

Dolor óseo, inflamación testicular, masa mediastínica por infiltración

Otras manifestaciones

Coagulación intravascular diseminada (M3, M4, M5)

Trastornos metabólicos

Síndrome de leucostasis

Fig. 2. Celulitis facial grave en la leucemia aguda.

Fig. 3. Equimosis en un paciente con leucemia aguda mieloblástica y coagula-ción intravascular diseminada.

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La infiltración del sistema nervioso central ocurre con frecuencia en las LAL y también los subtipos M4 y M5 de LAM. Las células neoplásicas invaden el espacio subaracnoi-deo originando un síndrome meníngeo con cefaleas, náuseas, vómitos y papiledema, o más raramente el parénquima cere-bral, dando lugar a síndromes deficitarios neurológicos y al-teración mental. Las células leucémicas pueden infiltrar otros tejidos como el pulmón, ojo, nasofaringe, hueso o riño-nes, a veces en forma de tumoraciones que se denominan sarcomas mieloides o sarcomas granulocíticos que pueden preceder a la infiltración medular. En las LAL no es rara la infiltración testicular.

Cuando la cifra de blastos circulantes es muy alta, habi-tualmente por encima de 100 × 109/litro (leucemias hiper-leucocíticas), puede producirse el denominado “síndrome de leucostasis”, originado por la invasión y obstrucción de los vasos de la microcirculación por microagregados de células leucémicas, sobre todo a nivel del sistema nervioso central y del pulmón. La clínica es polimorfa, pudiendo instaurarse en forma de estupor y coma por hemorragia intracraneal, papi-ledema y/o insuficiencia respiratoria y hemorragia pulmonar. El síndrome de leucostasis requiere un tratamiento inmedia-to con leucoaféresis e hidroxiurea. En estos pacientes, la des-

trucción de los blastos in vitro y su consumo de oxígeno y glucosa pueden dar lugar a falsas hipoglucemias, hipoxemias e hiperpotasemias1,3.

Datos de laboratorio

Hemograma

Existe una anemia normocítica normocrómica, arregene-rativa. El número de leucocitos es variable, alto, normal o bajo, dependiendo del grado de infiltración blástica de la sangre periférica. Habitualmente la mayor parte de los leu-cocitos son formas blásticas inmaduras, sin precursores intermedios (hiatus leucémico). Menos de un 10% de los pacientes se presentan sin blastos en la sangre periférica (formas “aleucémicas”). La neutropenia es constante y pro-funda. Es típica la trombocitopenia intensa, sobre todo en la LAM. También pueden encontrarse anomalías morfoló-gicas en las plaquetas.

Estudio de coagulación

Como consecuencia de la fragilidad de algunas células leucé-micas, sobre todo en la leucemia aguda promielocítica M3 y en las monoblásticas, se produce lisis intravascular y libera-ción de material procoagulante, que puede desencadenar un cuadro de CID (fig. 3), con consumo de factores de la coagu-lación (fibrinógeno, factor V, factor VIII), aumento de los productos de degradación del fibrinógeno (PDF) y dímero D y agravamiento de la trombocitopenia.

Alteraciones bioquímicas

La destrucción de las células leucémicas in vivo determina un incremento en la producción de ácido úrico, consecuencia del catabolismo de los ácidos nucleicos, así como de aniones orgánicos y otros productos metabólicos; de ahí que sea fre-cuente encontrar hiperuricemia, hipocalcemia e hipomagne-semia que pueden ser graves tras la quimioterapia y producir un síndrome de lisis tumoral. En las LA con componente monocítico está elevada la lisozima sérica, cuya excreción por el riñón provoca daño tubular renal que cursa con hipopota-semia1,3.

Médula ósea

Es una exploración fundamental para el diagnóstico y se-guimiento de las LA. La MO suele ser hipercelular y, en general, muestra una infiltración masiva por elementos blásticos monomorfos, con una marcada disminución de los precursores hematopoyéticos normales (fig. 6). En las LAM los blastos pueden presentar granulación citoplasmática que a veces se dispone en forma de astillas (bastones de Auer), que son muy abundantes en la LAM promielocítica

Fig. 4. Masa mediastínica de la LAL-T. Fondo de imagen de la Sociedad de Hema-tología y Hemoterapia.

Fig. 5. Hipertrofia gingival infiltrativa en la leucemia aguda mieloblástica mono-cítica. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematología y Hemoterapia.

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LEUCEMIAS AGUDAS

(fig. 7). En casos aislados, la médula puede ser hipocelular, aunque la mayoría de las células presentes serán leucémicas. También puede ocurrir que el aspirado medular sea muy dificultoso por la existencia de mielofibrosis asociada (M-7) o por empaquetamiento, y en estos casos debe realizarse una biopsia ósea. La morfología medular es muy variable, dependiendo del subtipo de LA, y ya hemos comentado que se precisan técnicas de citoquímica, inmunofenotipo y cito-genética para la tipificación adecuada de la enfermedad (ta-bla 2).

Punción lumbar

Debe realizarse siempre que clínicamente se sospeche infil-tración del sistema nervioso central y en la evaluación inicial de todas las leucemias, ya que, a veces, dicha infiltración es asintomática. Previamente, se realiza un fondo de ojo y se corrige la cifra de plaquetas y la coagulopatía. En caso de infiltración, el examen citológico e inmunofenotípico del lí-quido cefalorraquídeo detectará la existencia de células leu-cémicas, y la bioquímica demostrará hipoglucorraquia e hi-perproteinorraquia.

Diagnóstico. Diagnóstico diferencial

Según la OMS, el diagnóstico de LA se establece cuando existe al menos un 20% de células leucémicas en la MO o en la sangre periférica, o una infiltración blástica de tejidos ex-tramedulares. Se admite el diagnóstico con un menor por-centaje de blastos, sólo si existen alteraciones citogenéticas específicas (tabla 3). Las recomendaciones para el estudio diagnóstico y la evaluación pronóstica de las LA se resumen en la tabla 9. Las características diferenciales entre las LAM y las LAL pueden verse en la tabla 10.

El diagnóstico diferencial de las LA debe realizarse con las siguientes entidades:

Reacciones leucemoides

Algunas enfermedades infecciosas e inflamatorias cursan con una intensa leucocitosis con desviación a la izquierda y apa-rición de formas inmaduras en sangre periférica similares a los blastos. En contraste con las leucemias, en estas situacio-

Fig. 6. Infiltración medular por blastos en la leucemia aguda mieloblástica. Fon-do de imagen de la Sociedad de Hematología y Hemoterapia.

Fig. 7. Leucemia aguda mieloblástica M3 promielocitos patológicos con basto-nes de Auer. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematología y Hemoterapia.

TABLA 9Estudios diagnósticos y pronósticos en la valoración inicial de las leucemias agudas

Análisis diagnósticos

Hemograma y frotis de sangre periférica

Aspirado de médula ósea (citología, citoquímica, inmunofenotipaje)

Biopsia óseaa

Citogenética

RT-PCR/FISH de genes de fusiónb

Otras exploraciones adicionales

Historia clínica y datos demográficosc

Estado general (escala ECOG/OMS)

Estudio de comorbilidadesd

Bioquímica, estudio de coagulación y análisis de orinae

Proteinograma y cuantificación de inmunoglobulinas en suero

Test de embarazof

Criopreservación de esperma y ovocitosg

Tipaje HLA en paciente candidato a trasplante alogénico

Serología del VIH, hepatitis B, C

Radiografía de tórax, electrocardiograma

Ecocardiograma, TC (tórax, abdomen, SNC) o RM columna vertebral (si indicado)h

Punción lumbari

HLA: antígenos leucocitarios humanos; OMS: Organización Mundial de la Salud; RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central; TC: tomografía computadorizada; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.aImprescindible si punción seca. bLa reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) o la hibridación in situ fluorescente (FISH), Debe realizarse siempre que la morfología de los cromosomas sea de mala calidad o no mitosis. También es recomendable cuando la morfología y/o el fenotipo sugieren una alteración citogenética y en cambio, la citogenética convencional no la detecta (por ejemplo, fenotipo inmunológico de LAM-M3 (CD34-, CD33+, HLA DR-) y citogenética normal). cRealizar anamnesis y exploración física: valorar presencia de adenomegalias y/o visceromegalias, infiltración de otros tejidos: piel, encías, SNC, registrar si hay antecedente de mielodisplasia u otras enfermedades hematológicas, exposición a tóxicos, factores de riesgo profesional, tumor y terapia para tumor previo, antecedentes de tabaquismo, grupo étnico, historia familiar. dRecomendable realizar estudio de escala de comorbilidades. eBioquímica: glucosa, sodio, potasio, calcio, fósforo, urea, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, proteínas totales y albúmina, inmunoglobulinas, colesterol. Estudio de coagulación: tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado, otros test si sospecha de coagulopatía de consumo. Análisis de orina: pH, glucosa, hematíes, leucocitos, proteínas, nitritos. fEn mujeres en edad fértil. gCriopreservación según los deseos del/la paciente. hSi el paciente presenta síntomas. iRealizar en pacientes con clínica o con factores de riesgo de infiltración del SNC (LAL, LAM-M4 o M5, hiperleucocitosis > 100.000/mcl10.

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nes se ven formas intermedias (promielocitos, mielocitos, metamielocitos), no existe por tanto el hiatus leucémico, ni la anemia y trombopenia propias de las LA. En caso de duda, el aspirado medular dará el diagnóstico diferencial.

Infiltración de la médula por otras neoplasias

Las metástasis medulares de tumores sólidos pueden simular una leucemia aguda, si bien es típica la agrupación celular en sincitios. Las técnicas citoquímicas y el inmunofenotipo ser-virán para aclarar el diagnóstico en estas circunstancias.

Aplasia medular

Puede tener un cuadro clínico similar, pero la biopsia ósea mostrará una médula vacía y sin blastos.

Síndromes mielodisplásicos

La distinción entre estas entidades y la LAM es, en ocasiones, extremadamente difícil, e incluso para algunos resulta arbitra-ria, ya que en ambas pueden existir tanto alteraciones displási-cas como células leucémicas. En los SMD el porcentaje de blastos es menor del 20%, y presentan alteraciones citogené-ticas típicas (monosomía o deleción en los cromosomas 5 y 7).

Factores pronósticos

La identificación de factores pronósticos es un elemento clave en la planificación terapéutica en las LA, ya que nos permite estimar tanto el riesgo de recaída de la enfermedad como la supervivencia global12. Las LA son enfermedades mortales sin tratamiento; sin embargo, su pronóstico ha mejorado sustan-cialmente con los avances en el tratamiento de soporte hema-tológico, el trasplante de MO y el empleo de nuevos agentes antileucémicos, particularmente determinados fármacos diri-

gidos a dianas moleculares específicas en algunos subtipos leu-cémicos, como el ácido transretinoico en la LA promielocítica o el uso de inhibidores de la tirosincinasa en pacientes con LA Filadelfia positivas. Actualmente se considera que la LA es una enfermedad curable12-14.

Los factores pronósticos con impacto desfavorable se pueden dividir en tres categorías (tabla 11)14-18.

Relacionados con el paciente

Edad, estado general, presencia de comorbilidades, enferme-dades hematológicas u oncológicas previas (leucemias secun-darias), etc. La edad es uno de los factores de mayor impacto pronóstico negativo; a mayor edad, peor pronóstico. Los pacientes ancianos suelen presentar una peor situación basal, un mayor número y gravedad de comorbilidades y una ma-yor proporción de leucemias secundarias y una menor posi-bilidad de recibir tratamientos intensivos.

Características biológicas del clon leucémico

Como la hiperleucocitosis, el subtipo inmunológico y, sobre todo, la presencia de ciertos marcadores citogenéticos y mo-leculares de pronóstico adverso. Determinadas alteraciones citogenéticas y moleculares constituyen el factor pronóstico de mayor impacto predictivo de la respuesta al tratamiento y de la supervivencia14,15,18.

Respuesta al tratamiento

La rapidez y profundidad de la respuesta al tratamiento tiene un impacto pronóstico muy significativo, y modula el pronós-

TABLA 10Características diferenciales entre la leucemia aguda linfoblástica y mieloblástica

LAL LAM

Morfología

Bastones de Auer – +

Citoquímica

Mieloperoxidasa – +

Esterasa no específica – + (M4-M5)

PAS + (LAL común) + (M6)

Fosfatasa ácida + (LAL-T) –

Inmunología

(TdT)* + (excepto L-3) –

CD19 + (LAL-B) –

CD3 + (LAL-T) –

CD33 – +

*Transferasa terminal deoxinucleotidílica, puede ser positiva en el 5-10% de las leucemias linfoblásticas.

TABLA 11Factores pronósticos adversos en las leucemias agudas

LAL LAM

Relacionados al paciente

Edad < 1 o > 10 años en niños > 60 años

Estado general Malo Malo

Tipo evolutivo Crisis blástica de LMC Secundaria a SMD, NMP o terapia

Afectación extramedular SNC, testículo SNC, piel

Biología clon leucémico

Leucocitosis > 20.000 > 20.000

Subtipo FAB L2 y 3 M0, M5, M6-7

Inmunofenotipo Pro B en niños, B madura CD7+, CD34+, aumento MDR1, fenotipo mixto

LA fenotipo mixto

Citogenética t(9;22), t(8;14), t(4;11), t(11;14), t(1:19), hipodiploidia, cariotipo complejo

Cariotipo complejo, cariotipo monosómico, alt 11q, t(6;9), t(3;3) o inv(3)

Alteraciones moleculares MLL mutado FLT3, MLL mutado

Respuesta al tratamiento

Lenta o insuficiente/EMR+ Lenta o insuficiente/EMR+

EMR: enfermedad mínima residual; LAL: leucemia aguda linfoblastica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LMC: leucemia mieloide crónica; NMP: neoplasia mieloproliferativa; SMD: síndrome mielodisplásico; SNC: sistema nervioso central.

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LEUCEMIAS AGUDAS

tico de los factores anteriores, ya que muchos subtipos de LA considerados previamente desfavorables lo eran como conse-cuencia de una terapia insuficiente o inadecuada (por ejemplo la LAL-T infantil, la LAL B madura o la LAM M3)16,18.

La posibilidad de monitorizar la presencia de células leu-cémicas en estadio preclínico durante las distintas fases del tratamiento mediante el uso de técnicas como la citometría de flujo y de biología molecular, el denominado seguimiento de la EMR, permite adecuar la intensidad del tratamiento o la necesidad de actuaciones terapéuticas adicionales9,11,19.

Tratamiento

La quimioterapia intensiva sigue siendo la base fundamental del tratamiento de las LA. Dado que una sola célula stem leucémica es capaz de reproducir el clon leucémico, la estra-tegia terapéutica se basa en intentar eliminar todas las células neoplásicas. Para ello se requiere un tratamiento antileucé-mico efectivo y una terapia de soporte que corrija las compli-caciones del mismo. El tratamiento quimioterápico tiene dos objetivos bien definidos: a) alcanzar la remisión completa (RC) rápidamente y b) eliminar la EMR, y evitar así la reci-diva leucémica. El RC define un estado de reducción de la masa de células leucémicas a niveles no detectables por téc-nicas morfológicas, y el restablecimiento de la hematopoye-sis normal, e incluye los siguientes criterios: MO celular con presencia de todas las series y menos del 5% de blastos y recuperación de los recuentos hemoperiféricos con más de 1.000 neutrófilos/μl y más de 100.000 plaquetas/μl. Es un criterio operativo, ya que un paciente en RC puede tener hasta 109 células leucémicas1,3,5.

La quimioterapia inicial necesaria para alcanzar la RC se denomina tratamiento de inducción a la remisión. La segunda fase del tratamiento, destinada a erradicar la enfermedad re-sidual, se engloba bajo el término de tratamiento postremisión, y consiste en ciclos repetidos de quimioterapia, incluyendo o no trasplante de progenitores hematopoyéticos que van dis-minuyendo progresivamente la masa leucémica, hasta elimi-narla por completo. Esta segunda fase incluye el tratamiento de consolidación, administrado tras la inducción y con fárma-cos de intensidad similar, el tratamiento de intensificación en el que se emplean combinaciones de fármacos a dosis más ele-vadas y el tratamiento de mantenimiento con 1-2 fármacos en dosis bajas durante 2-3 años, que sólo se emplea en la LAL y en la LAM promielocítica. La terapia local dirigida a los “santuarios”, como el sistema nervioso central o las gónadas, donde el tratamiento sistémico no difunde bien, se aplica fundamentalmente en las LAL.

El tratamiento de soporte es otro apartado clave para el éxi-to de la terapéutica de las leucemias, y requiere una infraes-tructura adecuada y un equipo de profesionales experimenta-dos. Incluye, principalmente, la transfusión de hemoderivados (concentrados de hematíes y plaquetas), la prevención y trata-miento de las infecciones, así como la corrección de las ano-malías metabólicas que puedan producirse.

Dada su heterogeneidad, y para conseguir un adecuado balance riesgo/beneficio, la estrategia terapéutica de las LA se aplica en base los factores de riesgo de cada paciente17,20.

Tratamiento de la leucemia aguda mieloide

La quimioterapia de inducción estándar es la combinación de antraciclinas (idarrubicina 10-12 mg/m2/intravenosa o daunorrubicina 90 mg/m2/intravenosa) durante 3 días, junto a citarabina en infusión continua (200 mg/m2) durante 7 días (esquema “3 + 7”). Con esta inducción se alcanza una tasa de RC del 65-80% en pacientes menores de 60 años y del 50% en mayores de 60 años17,21,22.

El tratamiento postremisión depende del grupo de riesgo pronóstico (tabla 11)1,12,21,22.

Riesgo pronóstico favorableIncluye las LAM con t(8;21), inv16 y cariotipo normal con CEBPA o NMP1 mutado y EMR favorable. Se recomienda administrar 3-4 ciclos de citarabina en altas dosis (3 g/m2/ 12 horas los días 1, 3 y 5 de cada ciclo). Otra opción sería dar sólo 2 ciclos seguidos de un trasplante autólogo de progeni-tores hematopoyéticos. La supervivencia estimada a los 5 años oscila entre 40-65%14,17.

Riesgo pronóstico adversoEs la principal indicación de trasplante alogénico en LAM en primera RC, ya que cuando se tratan sólo con quimiote-rapia la mayoría de estos pacientes recaen antes del año, y sólo consiguen una supervivencia estimada a los 5 años del 11-15%13.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es el mejor tratamiento antileucémico disponible, ya que además de la radioterapia y/o quimioterapia mieloa-blativas incluye el efecto inmune antileucémico que aportan las células del donante sano. Desafortunadamente, tiene una alta morbimortalidad tóxica que limita su uso, particular-mente en pacientes de más edad o comorbilidades. Con todo, el alo-TPH puede aportar supervivencias a 5 años entre el 40-60% en pacientes jóvenes de mal pronóstico. El TPH autólogo tiene menos toxicidad, pero presenta más recaídas y sus indicaciones son limitadas. En la tabla 12 se exponen las recomendaciones actuales con respecto al trasplante13,17,21,22.

En los pacientes mayores de 65 años, los tratamientos son, en general, menos eficaces y conllevan una elevada mor-bimortalidad. En estos pacientes además de los factores pro-nósticos biológicos, adquieren particular importancia el esta-do general y las comorbilidades para diseñar un tratamiento individualizado, que puede incluir alo-TPH con acondicio-namiento de intensidad reducida.

Mención aparte merece el tratamiento de la LA promie-locítica M3, que constituye una entidad particular con una traslocación recíproca específica entre los cromosomas 15 y 17, y una coagulopatía de consumo con elevada incidencia de hemorragias graves al diagnóstico. El tratamiento, dirigido a una diana molecular, se realiza con ácido transretinoico (ATRA)1,9. Este fármaco es un derivado de la vitamina A, que induce la diferenciación de los promielocitos leucémicos a granulocitos maduros, y disminuye la incidencia de la ÇCID mortal. El tratamiento de inducción se realiza con Ç45 mg/m2/día de ATRA vía oral hasta la obtención de RC, asociado a idarrubicina 12 mg/m2, 4 dosis. La consolidación

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y el mantenimiento se basan en el ATRA asociado a antraci-clinas, y 6MP y metotrexate, respectivamente. La supervi-vencia a largo plazo se sitúa por encima del 80%.

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica

El tratamiento de la LAL supone uno de los éxitos más im-portantes de la quimioterapia moderna, y logra, especial-mente en niños, unos porcentajes de remisión completa superiores al 90%, con un 70% de los pacientes libres de enfermedad a los cinco años. Sin embargo, la LAL es una enfermedad heterogénea con diferentes subgrupos que muestran una respuesta variable a la quimioterapia, por lo que la estrategia terapéutica actual se individualiza, como en la LAM, en base a los factores pronósticos (tabla 11). De este modo, pueden evitarse efectos tóxicos innecesarios en los pa-cientes de riesgo estándar, sin comprometer los resultados y, en los pacientes de alto riesgo, intensificar el tratamiento para aumentar las remisiones y evitar recidivas1,3,18,20.

En la tabla 13 se expone el esquema general del tratamien-to. La quimioterapia de inducción se basa en la combinación vincristina, prednisona y L-asparraginasa (L-Asa) que se da a lo largo de cuatro semanas. En los grupos de alto riesgo se asocia daunorrubicina y otros fármacos. Con este esquema, más del 90% de los pacientes entran rápidamente en RC, sien-do la lentitud en la respuesta o la persistencia de alta EMR uno de los factores pronósticos adversos más relevantes18-20.

La profilaxis del sistema nervioso central se debe efectuar de forma rutinaria en las LAL, y consiste en inyecciones in-tratecales seriadas de metotrexate, o con una combinación de metotrexate, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intra-tecal), que comienza ya durante la inducción.

Una vez alcanzada la RC, se continúa con terapia de con-solidación e intensificación durante los 4-6 meses siguientes. En

la LAL existen multitud de protocolos distintos que combi-nan en diversas formas y dosis, los fármacos útiles (meto-trexate, citarabina y ciclofosfamida en altas dosis, vincristina, L-Asa, epipodofilotoxinas como el VP-16 y el VM-26 y cor-ticoides), para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situa-ción. Acabada esta fase más intensiva, se pasa a un tratamien-to de mantenimiento con metotrexate intramuscular semanal y mercaptopurina oral, que suele durar 2-3 años1,3,20.

En los niños de riesgo estándar se pueden conseguir cu-raciones del 80% con una inducción y consolidación no muy intensivas, con unos 2 años de mantenimiento suave. Por el contrario, los protocolos para LAL de mayor riesgo intensi-fican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumen-tando el número de fármacos y sus dosis tanto en la induc-ción como en las fases de consolidación e intensificación, y se siguen de un mantenimiento que periódicamente se inten-sifica con algún ciclo más intensivo de quimioterapia combi-

TABLA 12Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda

LAL adulto LAL infantil LAM

Alo-TPH familiar idéntico En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 LAL Ph+ En RC1, excepto: t(;21), inv(16), NPM1 mutado/FLT3 no duplicado

LAL alto riesgo* RC1 muy alto riesgo ≥ RC2**

En RC posteriores: LAL estándar RC2: recaída precoz LPA t(15;17) con enfermedad molecular persistente

Recaída incipiente (EMR+) RC2: recaída tardía Recaída incipiente

Recaída/refractaria (protocolos) ≥ RC3 Resistencia inicial (dentro de protocolo clínico)

Alo-TPH DNE Idem que en Alo-TPH familiar idéntico cuando no se dispone de éste

Idem que en Alo-TPH familiar idéntico cuando no se dispone de éste

Idem que en Alo-TPH familiar idéntico cuando no se dispone de éste

Alo-TPH no mieloablativo LAL alto riesgo no candidatos a TPH convencional (dentro de ensayos clínicos)

LAL muy alto riesgo no candidatos a TPH convencional (ensayos clínicos)

LAM desfavorable no candidatos a TPH convencional

Auto-TPH No indicación probada/ensayos clínicos RC2 si recaída extramedular aislada o medular muy tardía (> 36 meses), y no hay hermano HLA-c (ensayos clínicos)***

RC1 sin citogenética desfavorable. LAM t(8;21) e inv(16) con índice leucocitario alto

≥ RC2 y LPA en RC2 molecular

Recaída incipiente

Alo-TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico; Auto-TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo; DNE: donante no emparentado; EMR: enfermedad mínima residual; LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LPA: leucemia promielocítica aguda; Ph: cromosoma Filadelfia; RC1: primera remisión completa; RC2: segunda remisión completa; RC3: tercera remisión completa. *En estudios recientes se cuestiona el empleo del TPH en RC1 en LAL de alto riesgo con buen aclaramiento de la EMR post-inducción y post-consolidación. **Esperar a RC2 en LPA en remisión molecular, LAM t(8;21), LAM inv(16) o pacientes con gran toxicidad en inducción.***Dado el alto índice de recaidas tras RC2 y la ausencia de datos claros de su beneficio, es aconsejable incluir e estos pacientes en ensayos clínicos.Adaptada de: Sierra J, et al21, González-Vicent M, et al22, Ribera JM, et al23 y Badell I24.

TABLA 13Esquema de tratamiento general de la leucemia aguda linfoblástica

Inducción (4-6 semanas)

Vincristina: 1,5 mg/m2 iv/semanal

Prednisona: 60 mg/m2 oral/día

L-asparraginasa: 30.000 U/m2 im o iv/10 dosis

Profilaxis neuromeníngea

Metotrexato: 12 mg/m2 it/ 5-10 dosis

Consolidación

Combinaciones variables y en bloques alternantes de

Metotrexato, citarabina, vincristina, ciclofosfamida, daunorubicina, VP-16 y VM-26, tioguanina, mercaptopurina, corticoides

Tratamiento de mantenimiento (2-3 años)

6-mercaptopurina: 60 mg/m2 oral/diario

Metotrexato: 15 mg/m2 im/semanal

im: intramuscular; it: intratecal; iv: intravenoso.

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LEUCEMIAS AGUDAS

nada. Con estos protocolos, los resultados en niños de alto riesgo se acercan a los de bajo riesgo (65-70% curaciones). El tratamiento de las LAL de línea B madura (tipo Burkitt) requiere un manejo similar al del linfoma Burkitt, con ciclos repetidos que contengan combinaciones de metotrexate, ci-clofosfamida y citarabina en dosis altas asociados, así como terapia intratecal frecuente. Este tipo de LAL y otros que expresan el antígeno de membrana CD20, se pueden benefi-ciar de la adición de rituximab (anticuerpo antiCD20) al tra-tamiento citostático20,23,24.

Los resultados de la LAL son siempre peores en adultos que en niños, incluso con factores pronósticos similares. Existe una tendencia creciente a tratar a estos adultos jóve-nes con protocolos intensivos infantiles, consiguiendo en-tonces resultados equivalentes. Sin embargo, muchos adul-tos menos jóvenes no aguantan la densidad de dosis de estos protocolos. Además, en general, en los adultos la LAL es intrínsecamente de peor pronóstico, ya que muchos casos (25%) son Filadelfia positivos, y son comunes las leucemias bifenotípicas o con cariotipos adversos. La LAL Filadelfia positiva exige protocolos específicos en los que se combina quimioterapia intensiva con la administración continuada de inhibidores de la tirosinacinasa (imatinib o dasatinib), que han mejorado los resultados. Aún así, el pronóstico con quimioterapia sola es malo, con supervivencias inferiores al 20%, por lo que la LAL Filadelfia positiva, tanto en adultos como en niños, es una indicación de trasplante alogénico en primera remisión, con el que la supervivencia aumenta has-ta un 40%1,20,23,24.

Otras LAL con citogenética adversa, o con respuesta len-ta a la quimioterapia y persistencia de EMR tras la induc-ción/consolidación también se consideran candidatas a in-tensificación con Alo-TPH en primera RC, ya que la supervivencia sin trasplante es inferior al 25%. El alo-TPH está restringido a pacientes jóvenes y conlleva una mortali-dad tóxica del 20-30%, pero aumenta la recuperación en la LAL de alto riesgo en primera RC a un 40-60%. En el caso de la LAL es recomendable utilizar irradiación corporal total en el acondicionamiento, ya que es muy eficaz en esta enfer-medad, y favorece la erradicación leucémica en el sistema nervioso central. En general, el Alo-TPH se utiliza en pa-cientes seleccionados que tienen muy pocas posibilidades de curarse con la quimioterapia (pacientes que recaen o son re-sistentes); las indicaciones actualmente aceptadas han ido incrementándose con las nuevas modalidades de trasplante y el refinamiento de los factores pronósticos, se muestran en la tabla 1220,23,24.

Por otro lado, el arsenal terapéutico en la LAL se ha ido incrementando con mejoras en los fármacos convencionales como la L-Asa pegilada, y la disponibilidad de nuevos fárma-cos más potentes y/o dirigidos a dianas específicas del clon leucémico, como los anticuerpos monoclonales (rituximab, alentuzumab, blinatimumab) o los nuevos análogos de las purinas (clofarabina, fodoresina y nelarabina)20.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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Leucemias agudas