LEUCEMIASKAREN RUEDA

JAZMIN LLANESMARYEN GOMEZALVARO GUERRACAMILO MARIN

DEFINICION• Leucemia (sangre blanca)

• Alteración neoplásica de células hematopoyéticas en una estirpe celular con posterior proliferación y expansión desordenada.

• Leucemias agudas la población celular son las células inmaduras (blastos)

• Crónicas la celularidad presenta un mayor estadio madurativo.

ETIOLOGIA• Etiología desconocida• De origen clonal• Multifactorial • Ionizantes (<10 a LMCA) • Fármacos mielotóxicos (fenilbutazona,

cloranfenicol y citostáticos), virus• factores genéticos (inactivación de genes

supresores, activación de oncogenes).

EPIDEMIOLOGIA• El cáncer mas común en niños

• 32% casos de CA en < 15 años

• 27% casos de CA en < 20 años

• LLA 73%, LMA 18%, LMC 4%• Mayor incidencia de 2-4 años

• Neonatos se asocia con Trisomia 9 y Sx de Turnner. Mieloide

PATOGENIA• Alteración de los

protooncogenes.

– Alteraciones estructurales de estos genes

• La alteración de los genes supresores o antioncogenes.

ALTERACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES

alteración de la actividad de los protooncogenes y convertirlos en oncogenes.

– Son: la transducción, las mutaciones puntuales, la inserción, la amplificación y la translocación cromosómica.– Ej: translocación que ocurren en el linfoma

de Burkitt y en la LLA de fenotipo B maduro

LA ALTERACIÓN DE LOS GENES SUPRESORES

El gen supresor más conocido es el p-53, cuyas alteraciones se han detectado en pacientes con LLA, LMC y LLC, entre otras neoplasias.

CLASIFICACION

CLINICA MORFOLOGIA

ALTERACIONES

CROMOSOMICAS

INMUNOFENOTIPO

CLASIFICACION C-M

Agudo Crónico

Orígen Mielode

Orígen Linfoide

Leucemia Mielode Aguda (LMA)

Leucemia Linfoblastica Aguda (LLA)

Leucemia Mielode Crónica (LMC)

Leucemia Linfocitica Crónica (LLC)

CONGENITASLMC: LMCA (cromosoma philadelphia 90%); LMCJ

CLASIFICACION FAB• Leucemias agudas (OMS 2001)

LEUCEMIA FRECUENCIA CARACTERISTICAS

L1 85% Mejor pronostico

L2 14% Variedad de adulto

L3 < 1 % De mal pronostico

LEUCEMIA FRECUENCIA CARACTERISTICAS

M0 47% Minimamente diferenciada

M1 Mieloma agudo sin diferenciacion

M2 Mieloma agudo con diferenciacion

M3 4% Promielocitica aguda

M4 Mielomonocitica aguda

M5 21% Monocitica aguda

M6 2% Eritrocitica aguda

M7 Leucemia megacarioblastica

• Linaje B : CD 19 – - CD 21 – CD 24

En etapas avanzadas de maduración CD 20 e inmunoglobulinas de superficie HLA – DR

• Linaje T : CD 1-8 y CDw29

INMUNOFENOTIPO

INMUNOFENOTIPOM1: Mieloblástica: CD 11,13,15,33,117, HLA-DR

M4: Mielomonocítica: CD 11,13,14,15,32,33,HLA-DR

M6: Eritroblástica: Glicoforina, espectrina, Ag ABH, anhidrasa carbónica 1, HLA-DR.

M3: Promielocítica: CD 11, 13,15,33.

M5: Monocítica: CD 11,13,14,33,HLA-DR.

M7: Megacarioblástica: CD 34,41,42,61,vWF.

ALTERACIONES CROMOSOMICAS

• Pseudodiploide: Leucemias Linfática aguda: 45% Leucemia mieloide: 40%

• Hiperdiploide (más de 46 cromosomas):Leucemias Linfática aguda: 25% (mejor pronóstico) Leucemia mieloide: 10%

• Hipodiploide (menos de 46 cromosomas):Leucemias Linfática aguda: 5% (peor pronóstico) Leucemia mieloide: 20%

• Translocaciones: Leucemias Linfática aguda: 40% Leucemia mieloide: 35%Ej. LMCA- cromosoma Philadelphia t(22:9)

• Otras (deleciones):Leucemias Linfática aguda: 10% Leucemia mieloide: 3%

LEUCEMIAS AGUDASFACTORES DE RIESGO:

• GENETICOS: sd. Down, anemia de fanconi, ataxia telangiectasia, sd. Bloom.

• FAMILIARES: familiares con leucemia, gemelos con leucemia.

• Radiaciones ionizantes

• Exposicion a caucho, benzeno y otros hidrocarburos policiclicos, pesticidas, medicamentos quimioterapeuticos.

• Retrovirus leucemogenos humanos: HTLV-1, HTLV-II,

• Infeccion por virus de Epstein-Barr.

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDALINFOMA LINFOBLASTICO DE

PRECURSORES B Y T

LLA

• Fue el primer cáncer curable.• Es mas frecuente en niños que en niñas• Tipo de LA debida a la proliferación de

precursores linfoides inmaduros, ya sea de las línea B o de T

• Weisses Blut o sangre blanca surgió como una designación para el trastorno.

• Luego se uso leucemia: palabra griega “leukos” blanco y “haima” sangre.

Fisiopatologia

• Los linfoblastos tienen menos nucleolos y cromatina nuclear mas condensada, el citoplasma carece de granulocitos

Anatomía Patológica

Casos Subclasifican de los blastos

Morfológicas (FAB)• L1 leucemia aguda de

blastos pequeños• L2 leucemia aguda de

blastos pequeños• L3 : leucemia aguda

tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado.

Inmunológicas Genéticas• Hiperdiploidia. Genes

TEL1. AML1 B• Gen MLL en el

cromosoma Filadelfia B

Clasificación de acuerdo a:

Citológicasidentificar casi el 100%

de las anomalías citogenéticas de las células leucémicas

Inmunológicas inmunofenotipo> B progenitoras. 15% T.

1%B maduras. Pronostico y terapéutico

Cariotipo Dx. Pronostico. Terapéutico.

Indican lugares en los que estudios

moleculares detectan genes que pueden

participar en la transformación leucemia

DX: ASPIRADO DE MEDULA OSEA

Prueba de oro

Desoxinucleotidiltransferasa terminal TdT

Se basa en tinciones de los marcadores mas específicos de la línea como CD19 (B) Y CD3 (T)

La enzima esta ausente en los linfocitos normales

Marcador biológico de utilidad potencial:Generalmente es demostrable en las LLA de cel B y T

Manifestaciones clínicas

Síntomas inespecíficos

Antecedente de infección

Signos de fracaso de

medula osea

Palidezlinfadenopatia.

Hemorragia Fiebre

artralgias

Signos y síntomas de su enfermedad durante menos de 4 semanas en el momento dx.

EF: hepato o esplenomegalia.

EF: LLA T sean > y varones. Masa mediastinica anterior.

Diagnostico

• Anemia. • Trombocitopenia• Leucocitos inferiores 50% 10.000/ mm3. el 20%

>50.000/mm3• Presencia de blastos en el FSP sugiere.• Confirma con examen de medula ósea

( habitualmente esta totalmente reemplazada por linfoblastos leucemicos.

• Biopsia medula osea.

• Rx torax• Rx ósea: alteración trabeculas medulares,

defectos de la cortical, reabsorción ósea subepifisiaria.

• Examen de LCR: Implicaciones pronosticas• Medir nivel de acido úrico, y la función renal.

Diagnostico

RX de tórax deuna niña de2 años conuna leucemialinfoblásticaaguda T(caso clínico)

Anemia aplasica Mielofibrosis Mononucleosis infecciosa

NeuroblastomaRabdomiosarcomaSarcoma de Ewing

Diagnostico Diferencial

Tratamiento

Bajo riesgo

Riesgo estándar

Alto riesgo

Pacientes de muy alto riesgo

Lactantes:

• Riesgo medio de recidiva entre 1 y 10 años.• Leucos < 100.000• Ausencia de masa mediastinica o SNC• Inmunofenotipo Cel B.– Quimioterapia de induccion hasta que

desaparecen de la medula osea celulas leucemicas identificables morfo

– Tto profilactico SNC– Quimioterapia de mantenimiento

FASES DEL TRATAMIENTO

mantenimiento

intensificación

(consolidación)

Inducción

INDUCIR REMISION COMPLETA

administraciónde un tratamiento

intensivoinmediatamente tras finalizar la

inducción.

Terapia hemotranfuncional: GR, plaquetas por aferesis, plasma fresco congelado

Hidratación y alcalinización

Control y prevención de las infecciones

Apoyo psicológico

• La medula osea• SNC• Testículos: tumefacción indoloro de uno o

ambos. Biopsia. irradiación. • La irradiación craneal es el único tratamiento

que erradica por completo la leucemia manifiesta del SNC.

Recidiva

• Tratamiento. • El recuento leucocitario inicial• La edad: 2-10 años mejor pronostico • Anomalías cromosómicas hiperploidia buen

pronostico. Filadelfia mal pronostico.• LLA B buen pronostico.

Pronostico

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Síndromes Linfoproliferativos Crónicos con expresión hemoperiferica: constituyen una serie

de enfermedades que tienen en común la existencia de una proliferación clonal de células

linfoides B o T maduras en sangre periférica.

• Enfermedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunocompetentes de

pequeño tamaño, aspecto maduro.

• Su curso clínico es variable con una media de sobrevida de 8 años aunque hay pacientes que fallecen muy

tempranamente y otros en los que parece que la enfermedad no afecta su esperanza de vida.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICADefinición

• Leucemia mas frecuente en adultos occidentales.

• Edad media 65 años.

• Incidencia en <65 años 1,2/100.000 .

• Incidencia en >65 años 19,7/100.000.

• Predomina en 1,5:1♂

EPIDEMIOLOGIA

• Desconocida

• Factores Genéticos: Familias con varios miembros afectados por LLC, el riesgo en familiares de 1º grado es 2,5 veces mayor, en los casos de LLC familiar la enfermedad aparece 10 a 15 años mas tempranamente en los miembros de la segunda generación

ETIOLOGIA

B

AUTODESTRUCCION

FISIOPATOLOGIA

La clínica se debe a la infiltración progresiva de la medula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por dichos linfocitos, así como las alteraciones

inmunológicas que acompañan a la enfermedad.

•Astenia, ADP o

• Infecciones a repetición

• Síntomas B

•20 30% Esplenomegalia y a veces hepatomegalia.

CLINICA

LEUCEMIA LINFOCITICA

CRONICA

LEUCEMIA DE CELL B

LEUCEMIA DE LINFOCITOS T

SINDROME DE SEZARY

LEUCEMIA DE CELL

PELUDAS

CLASIFICACION

• Linfocitosis sostenida sin causa aparente, con predominio de los linfocitos de pequeño tamaño.

• Morfología típica con menos de un 10% de células de aspecto inmaduro.

• Iinfiltración de la médula ósea por, al menos, un 30% de linfocitos.

• Fenotipo Compatible CD5 CD19 CD20 CD23 positivos

DIAGNOSTICO

PRONOSTICO DE RAY

PRONOSTICO Binet

• De acuerdo a las recomendaciones actuales el inicio del tratamiento debería plantearse por:

• A) Síntomas generales, • B) Fallo medular, • C) Adenomegalias en progresión, • D) Esplenomegalia tumoral (> 6cm ), • E) Citopenias inmunes refractarias.

• QUIMIOTERAPIA (alquilantes, análogos de las purinas, corticoesteroides).

TRATAMIENTO

Leucemia Mieloide Aguda

Es un desorden producido en las células de la línea mieloide de los leucocitos caracterizado por: Sustitución de elementos medulares

normales por blastos leucémicos Infiltración de la sangre periférica y otros

tejidos por células neoplásicas del sistema hematopoyético

la interrupción de la hematopoyesis normal

Definición

• La mayor parte de las LMA se asocian con mutaciones adquiridas de factores de transcripción que inhiben la diferenciación mieloide normal

fisiopatología

TRANSLOCACION 15;17 LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA

Cromosoma 17. Gen que codifica el acido retinoico Cromosoma 15. Gen PML

fisiopatología

Síndrome mielodisplasicos La exposición frecuente a quimioterapia

anticancerigena:AlquilantesEpipodofilotoxina Las antraciclinas

La exposición a radiación ionizante. El benceno y otros compuestos orgánicos

aromáticos. Ciertas enfermedades congénitas:

Down

Síntomas constitucionales:ASTENIA, debilidadperdida de pesoFiebreSudoración nocturnaperdida del apetito

Cuadro clínico

Síntomas por infiltración de la medula ósea:

Por desplazamiento de seria roja = ANEMIA

Serie blanca infecciones = FIEBRESerie plaquetaria = DIATESIS

HEMORRAGICA (purpura, epistaxis, gingivorragias etc.)

Cuadro clínico

Síntomas por infiltración de algún órgano o tejido

Esplenomegalia y adenopatiasHipertrofia gingivalMenos frecuente sistema nervioso central 1%

de LMACloroma o sarcoma granulociticoCutis leucémicoOtros síntomas = CID muy frecuente en la M3

Cuadro clínico

Clasificación FAB (franco-anglo-estadounidense)

Clasificación

Clase Definición Incidencia (% de LMA)

M0 LMA mínimamente diferenciada 2-3

M1 LMA sin maduración 20

M2 LMA con maduración 30-40

M3 LMA leucemia promielocitica aguda 5-10

M4 LMA leucemia mielomonocitica aguda 15-20

M5 LMA leucemia monocítica aguda 10

M6 LMA Eritroleucemia aguda 5

M7 LMA leucemia megacariocitica aguda 1

Incidencia anual de 5 – 6 casos por millón en niños de menos de 15 años de edad.

Constituye entre el 15 y el 20% de todas las leucemias dela niñez, pero es la leucemia neonatal o congénita predominante.

No existe clara diferencia en cuanto la incidencia según raza, sexo a excepción de un ligero incremento durante la adolescencia.

La incidencia es superior a la esperada en ciertos trastornos genéticos tales como la trisomia 21

La LMA secundaria se acerca al 5% tras el tratamiento de algunos tumores malignos

Epidemiologia

HemogramaFSPAspiración de medula ósea y una biopsia

Exámenes citogeneticos e hibridación in situ fluorescente (FISH)

Bastones de AuerOMS, el diagnostico de la LMA queda

establecido cuando mas del 20% de las células observadas en sangre o en medula ósea son mieloblastos leucémicos

Diagnostico

Terapia de inducciónTodos los subtipos FAB de LMA, salvo el M3,

reciben normalmente el mismo tratamiento quimioterapeutico con citarabina (Ara-C) y antraciclina (daunomicina o idarrubicina)

70% de los pacientes logran una remision con este protocolo de administracion.

La mayoria de los pacientes que no responden mueren por infecciones o toxicidad relacionada con la quimioterapia.

Tratamiento

• Citogenética y pronóstico en la LMA

Pronostico

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

• Cambio en el ADN de una célula madre en la médula

• El ADN proporciona a la célula maligna una ventaja en cuanto a la proliferación y supervivencia sobre la célula madre normal

• Multiplicación descontrolada de GB aumento ( ) en la sangre.

• La CML no interfiere por completo con el desarrollo de GR, GB y plaquetas maduros; estas pueden continuar sus funciones normalmente.

INCIDENCIA:• 2006 se Dx 4500 nuevos casos de CML en EU• + adultos, – niños ( 2.8 %), frecuencia edad• Jovenes eficacia TTO trans. Cells madre +

CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO:

• Otros estudios determinaron que dos cromosomas, por lo general el 9 y 22, eran anormales

• Traslocacion ( 9 22) – (22 9)

1960, Cromosomas cells cancerosas

pctes CML

Cromosoma 22 mas corto

Cromosoma Philadelphia.. (Ph)

SIGNOS Y SINTOMAS:

• PERDIDA DE BIENESTAR•CANSANCIO > FACILIDAD•FALTA DE ALIENTO EN ACTIVIDAD FISICA•INTOLERANCIA A Tº CALIDAS

•TEZ PALIDA ( ANEMIA)•DOLOR ABDOMINAL IZQUIERDO•SUDORACION•PERDIDA DE PESO

DIAGNOSTICO:Hemograma completo:– cantidad y el tipo de células en la sangre– examinar célls de la sangre y médula ósea Dx

CML– Hg , GB

Analisis citigenetico: mide cantidad y estructura de los cromodomas.– Cromosoma Ph en cells medula– conteo de GB– Hallazgos caracteristicos en CH

Dx CML

La hibridación in situ con fluorescencia: identifica células núcleo contiene cromosomas

que tienen translocación 9;22• usa agentes de unión al ADN específicos

para fragmentos de ADN de interés(ABL-BCR)

PCR: – Puede aumentar pequeñas cantidades de

fragmentos específicos ARN o ADN para que sea más fácil detectarlos

– Más sensible que la FISH y puede detectar una célula BCR-ABL-positiva en un fondo de aproximadamente 500,000 células normales

– PCR cuantitativa determinar la cantidad de BCR-ABL en la sangre

MANIFESTACIONES CLINICAS:La CML consta de 3 fases:• Fase crónica: la mayoría de los pactes son Dx

en esta fase– Síntomas menos intensos cells pueden madurar

y convertirse en GB o plaquetas– No infecciones o hemorragias– Si se Tto conteo de GB • Encogimiento del bazo• Mejora () de Hb• Sensación de bienestar

• Fase acelerada: pacientes pierden respuesta al tratamiento– Puede aparecer o avanzar la anemia– Conteo de GB puede o debido a la acumulación

de células blásticas– El conteo de plaquetas – Conteo de blastos en sangre – Bazo se agranda, Perdida de sensación de bienestar

• Fase de crisis blastica:– cantidad de célls blásticas en la médula y en la

sangre hasta niveles como los de la LA.– Conteos de GR, plaquetas y neutrófilos pueden

incluso más– Pueden producirse episodios de infección y

hemorragia– fatiga, dificultad para respirar, dolor abdominal,

dolor óseo y agrandamiento del bazo

TRATAMIENTO:• FASE CRONICA:– Pctes con CML comienzan tratamiento imatinib• “inhibidor de la tirosina quinasa BCR-ABL”

– Meta restaurar conteo sanguíneos hasta niveles normales y eliminar célls que contienen el oncogén BCR-ABL

– Imatinib ha mantenido la fase crónica de la CML bajo control durante más de seis años

– la tolerancia es similiar para personas de > y < edad con CML.

Cuando pctes no toleran o no responden al imatinib…

• Todos los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL se administran por VO.

• El dasatinib ha sido aprobado por la FDA.

EL TRATAMIENTO CON IMATINIB, DASATINIB O NILOTINIB NO PRODUCE LA CURA

DASATINIB

NILOTINIB

inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL de segunda generación

inhiben la oncoproteína del BCR-ABL, se unen a la oncoproteína de diferentes manera al imatinb

• Fase acelerada o fase de crisis blástica:– Objetivo destruir todas las células que contienen

el gen BCR-ABL o hacer que la enfermedad vuelva a la fase crónica

– dosis alta de imatinib y el alotrasplante de células madre métodos de un tratamiento exitoso

– interferón útil tto pacientes que son intolerantes o resistentes a imatinib y dasatinib• RAMS: fiebre, dolores musculares , debilidad, diarrea,

depresión, úlceras en la boca..

FARMACOTERAPIA ALOTRASPLANTE INFUSIÓN DE LINFOCITOS DEL DONANTE

AUTOINFUSIÓN DE CÉLULAS MADRE

RESPUESTA AL TRATAMIENTO:• Respuesta hematológica completa:– la cantidad de célls leucémicas– las células leucémicas inmaduras se eliminan de la

sangre en gran medida– la concentración de Hb,el conteo de GB y plaquetas

producen valores normales• Respuesta citogenética completa: – no hay células con el cromosoma Ph en la médula

ni célls con oncogén BCR-ABL• Respuesta molecular completa:– PCR no revelan signos de célls que contengan el

oncogén BCR-ABL en sangre.

TRATAMIENTO

MEDIDAS GENERALES.

• Terapia transfusiones.• Prevención y manejo de las infecciones.• Factores de crecimiento hematopoyético.• Acceso venoso central de larga duración.• Soporte nutricional.• Tratamiento de los vómitos y náuseas.• Tratamiento del dolor.• Tratamiento del Síndrome de lisis tumoral

TERAPIA TRANSFUSIONAL.

• Hematides: No cifra establecida– los pacientes toleran bien la

anemia de instauración crónica con cifras de hemoglobina por encima de 8 g/dl

– Plaquetas: < a 10 x109/l o cuando se encuentra entre 10-20 x109/l (datos de sangrado activo o complicaciones que provocan un mayor consumo: inf. Fiebre)

– 1 unidad por cada 10 Kg (pool : 4 a 5 U)

Productos Irradiados (hematíes y plaquetas)

– pacientes sometidos a transplante de MO/sangre periférica

– pacientes con immunodeficiencias severas– Pte. En los que el donante es un familiar de primer

grado.

PREVENCIÓN Y MANEJO DE LAS INFECCIONES.

• aislamiento invertido neutropenia severa (<500 neutrófilos/mm3) – habitación individual con flujo laminar y filtros de

partículas de alta eficacia– lavado de manos– uso de mascarilla.

• fiebre neutropénica: complicacion más temidas.

• Tto. ATB: monoterapia (cefepime, meropenem) o tto. combinado (ceftazidima o cefepima+amikacina //piperacilina-tazobactam+ amikacina).

• Asociado a vancomicina en:– Alta sospecha de infección por catéter.– Quimioterapia con importantes lesiones de mucosa.– Centros con alta frecuencia de detección de gram

positivos.– Pacientes en estado de shock, por lo que se iniciara

tratamiento con cobertura lo más amplia posible.

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO.

• G-CSF (factor estimulador de colonias granulocíticas) y GM-CSF (factor estimulador de colonias granulomonocíticas)

• Acelerar la recuperación hematopoyética acortando el periodo de neutropenia y la incidencia de infecciones.

TTO DE LOS VÓMITOS Y NÁUSEAS.

• Fenotiacinas. Tietilperacina 10 mg/ v.o o rectal cada 8 horas. Clorpromacina. 25-50 mg/ v.o

• Butirofenonas. Haloperidol 1-2 mg/ v.o cada 8 horas. Droperidol 0.5-2.5 mg i.v cada 4 horas.

• Ortopramidas. Metoclopramida 1.5-2 mg/Kg /i.v hasta un máximo de 6 dosis día, empezando media hora antes de la quimioterapia.

• Corticoides. • Antieméticos• Antihistamínico.

MUCHAS GRACIAS POR LA ATENCION PRESTADA