Nam Deuk Kim, Ph.D.

Pusan National University

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Leukemia 분류와 특징 및 치료

Contents I. Red blood cells

II. Hemopoiesis

III. White blood cells

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1. AML(급성골수성백혈병)

2. CML(만성골수성백혈병)

3. ALL(급성림프구성백혈병)

4. CLL(만성림프구성백혈병)

5. Children’s leukemia(소아성 백혈병)

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Composition of Human Blood • All blood cells arise from precursor cells within the bone

marrow, called stem cells

• These undergo further differentiation to form red cells, white cells, and platelets

The cellular elements are:

• Red cells

• Leukocytes

Neutrophils

Monocytes

Eosinophils

Lymphocytes

Basophils

• Platelets

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Normal Leukocyte Cell Counts

Mean Number/μL Normal Range

WBC (leukocytes) 7,400 4,500-11,000

Neutrophils 4,400 1,800-7,700

Eosinophils 200 0-450

Basophils 40 0-200

Lymphocytes 2,500 1,000-4,800

Monocytes 300 0-800

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Types of leukemia • Acute myeloblastic leukemia (AML) 급성골수성백혈병 • Chromic myeloid leukemia (CML) 만성골수성백혈병 • Acute lymphoblastic leukemia (ALL) 급성림프구성백혈병 • Chronic lymphocytic leukemia (CLL) 만성림프구성백혈병

<성별 10대암 조발생률, 2010년> (2013년 8월 현재)(단위: 명/10만명)

위(80.8)

대장(62.5)

폐(58.7)

간(47.3)

전립샘(31.4)

갑상샘(24.9)

방광(11.0)

췌장(10.0)

담낭 및 기타 담도(10.1)

신장(10.1)

갑상샘(119.6)

유방(57.1)

대장(40.8)

위(39.8)

폐(24.3)

간(16.5)

자궁경부(15.5)

담낭 및 기타 담도(9.4)

췌[장(8.6)

난소(8.0)

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2011년 암종별 사망자수 : 남녀전체

폐암 15,867

간암 10,946

위암 9,719

대장암 7,721

췌장암 4,379

담낭 및 기타 담도암 3,701

유방암 2,018

백혈병 1,557

비호지킨 림프종 1,407

식도암 1,507

한국의 사망원인(2011) 1. Cancer (27.8%) 2. 뇌혈관질환 3. 심혈관질환 4. 자살 5. 당뇨병

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Epidemiology in Korea (2012)

A. 연간 3,000명 정도 B. Acute 77% vs. Chronic 23% C. AML 54.3%; ALL 22.8%; CML 21.2%; CLL 1.7% (전체 100%) D. Acute (77%) a. ALL: 30% b. AML: 70% c. Children a) ALL: 63.7% b) AML: 22.8% c) 급성미분화성백혈병: 0.5% 이하 d. Adults a) ALL: 23% b) AML: 64% c) 상세불명백혈병: 12% E. Chronic (23%) a. CLL: 7% b. CML: 93%

1. 급성골수성 백혈병 (Acute myelogenous leukemia, AML): a clonal proliferation of myeloblasts in the marrow with their subsequent appearance in blood and tissues

• 급성백혈병은 백혈구가 악성세포로 변하여 골수에서 증식하여 말초혈액으로 퍼져 나와 전신에 퍼지게 되며 간, 비장, 림프선 등을 침범하는 질병

• 골수성백혈병: 대개 골수나 말초 혈액에 골수아세포가 20% 이상 차지

• 골수에서 암세포가 자라게 되면 정상 조혈세포를 억제하여 조혈을 방해하므로 빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감소 초래.

• 급성 백혈병 중: AML 70%; ALL 30%

• Most common in adults (median age: 60 years)

• AML has several subtypes; treatment and prognosis varies among subtypes.

• Five-year survival varies from 15–70%, and relapse rate varies from 33–78%, depending on subtype.

• AML is treated initially with chemotherapy aimed at inducing a remission; patients may go on to receive additional chemotherapy or a hematopoietic stem cell transplant.

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I. 재발성 세포유전학적 전위를 갖는 급성골수성백혈병

t(8;21)(q22;22); AML1(CBFa)/ETO를 갖는 급성골수성백혈병

비정상적 골수호산구와 inv(16)(p13;q22) 또는 t(16;16)(p13;q22)를 갖는 급성골수성백혈병

급성전골수성백혈병과 변형들; t(15;17)(q22;q11)

11q23 (MLL) 이상이 있는 급성골수성백혈병

II. 다계열 이형성이 있는 급성골수성백혈병

골수이형성증후군이나 골수이형성증후군/골수증식성질환 이후에 발생한 급성골수성백혈병

이전에 골수이형성증후군이 없었던 급성골수성백혈병

III. 치료와 연관된 급성골수성백혈병과 골수이형성증후군

IV. 분류되지 않은 급성골수성백혈병

미세분화 급성골수성백혈병

미성숙 급성골수성백혈병

성숙 급성골수성백혈병

급성 골수단핵구성 백혈병

급성 단핵구성 백혈병

급성 적혈구계 백혈병

급성 거대핵모세포성 백혈병

골수섬유증을 동반한 급성전골수증

급성 호염기성 백혈병

[ 급성골수성백혈병의 세계보건기구 (WHO, 2001년) 분류 ]

• 급성골수성백혈병 : 위험요인 A.개요: 흡연, 유전적 소인, 방사선조사,

화학약품 등에 대한 직업성 노출과 항암제등 치료약제가 원인이 될 수 있는 것으로 알려지고 있고, 아동기에 ALL 치료를 받은 경우에도 위험요인이 증가됨

B. 유전적 소인 • 21번 염색체의 삼염색체를 특징으로

하는 다운증후군 • 클라인펠터증후군, 파타우증후군 • 판코니증후군, 블룸증후군, 혈관확장

성 운동실조증 • 쌍생아와 형제 등 급성백혈병환자 가

족에서의 발병도 유전적 소인이 급성백혈병의 병인에 관여할 가능성 있음

C. 흡연 • 흡연: AML의 발생위험도를 증가시키

는 유일한 검증된 생활습관 위험요인. • 담배를 피우는 사람에서 급성골수성

백혈병의 위험도가 1.4~24배 증가.

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C. 방사선조사 • 원자폭탄이 투하되었던 지역에서의

급성백혈병의 발생빈도가 10~15배 가량 높게 나타났음(일본 히로시마 원폭피해, 러시아 체르노빌 원전 사고의 예)

• 강직성 척수염 치료를 위하여 방사선 조사를 받았던 환자들에서도 백혈병 발생률이 5배 가량 증가하였음

D. 화학약품과 직업성 노출 • 벤젠: 유전자 손상을 초래AML • 페인트, 방부제, 제초제, 살충제, 전자

장 노출이 백혈병 발병률을 높임. E. 항암제 등 치료약제 • 항암제, 특히 알킬화제들 염색체

손상을 일으켜 이차성 백혈병 • 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 부설

판, 프로카바진, 에토포사이드, 독소루비신 등

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• 급성골수성백혈병 : 예방법

- 대부분은 원인을 모르기 때문에 예방이 어려움

- 일부 인과관계가 증명된 경우들은 가능한 원인을 피해야 함

- 다량의 방사선 노출과 벤젠, 담배, 페인트, 제초제 등의 화학물질 노출, 알킬화제, 에토포사이드나 독소루비신 같은 항암제에 노출, 클로람페니콜, 페닐부타존 등의 약제에 대한 노출을 피해야 함.

- 가족 내 백혈병환자가 있는 경우 유전적 소인인 병인에 관여할 가능성을 시사하므로 주의를 요함

• 급성골수성백혈병 : 조기검진

- 급성백혈병 환자는 피로, 체중감소, 발열과 감염 증상이 나타날 수 있음.

- 일반적으로는 혈액검사를 통하여 빈혈, 백혈구 이상, 혈소판 감소 등이 있는가를 확인

- 간단한 신체검사를 통하여 림프절 종대, 간종대, 비장종대 등의 유무를 확인

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• 급성골수성백혈병: 일반 증상

- 대부분 말초혈액의 빈혈, 백혈구수 증가 또는 감소와 혈소판 수의 감소로 기인

a. 초기 증상:

- 빈혈: 피로, 쇠약감, 안면창백

- 혈소판 감소: 멍이 들고, 코피가 나거나, 잇몸에 출혈

- 면역기능의 저하: 감염으로 발열 등의 증상이 나타나며 식욕부진과 체중감소

b. 병이 진행될 경우: 백혈병세포의 침윤으로 잇몸비대증, 간종대, 비장종대, 림프절 종대 등이 나타날 수 있으며, 월경이상 및 뇌출혈이 생길 수 있음.

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그림설명: 급성골수성백혈병의 골수검사 소견. 대부분의 큰 세포들이 백혈병 세포이며, 세포가 주위 적혈구에 비하여 매우 크며 세포질이 풍부하고 과립들이 보이고 핵 가운데 인이 뚜렷이 보이는 것이 백혈병 세포. 병변세포 : 세포모양이 크고 비정상적으로 생기면서 핵이 크고 인이 뚜렷한 세포들 (화살표)

• 급성골수성백혈병: 진단 방법

- 혈액검사

- 말초혈액 도말검사

- 골수검사

- 면역표현형 검사

- 세포유전학 검사

예후가 좋은군 (저위험군)

• t(8;21)★ : 염색체 8번과 21번이 서로 교환한 경우 • inv(16)★ : 염색체 16번이 가운데 축을 중심으로 180도 회전해서 연결된 경우 • t(16;16)★ : 염색체 16번간에 교환이 있는 경우 • t(15;17) : 염색체 15번과 17번이 서로 교환한 경우

표준위험군 (중간위험군)

• 세포유전학검사상 정상 ♣ • +8 : 염색체 8번이 1개가 더 있는 경우 • t(9;11) : 염색체 9번과 11번이 서로 교환한 경우 • 다른 군에 속하지 않는 염색체 이상

예후가 나쁜군 (고위험군)

• 복합 염색체 이상 (3개 이상의 비정상적인 표현형이 동반된 경우) • - 5 : 5번 염색체가 쌍으로 있지 않고 1개만 존재하는 경우 • - 7 : 7번 염색체 1개가 소실된 경우 • 5q- 또는 7q-: 전체 숫자에 변화 없으나 5번 또는 7번 염색체 부분이 소실된 것 • inv(3), t(3;3) : 3번 염색체의 부분에 변화가 있는 것 • 그 외 11q23, t(6;9), t(9;22)

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• 급성골수성백혈병: 진행단계

- 급성골수성백혈병은 병기를 나누지는 않고 치료 예후 변수에 따라서 고위험군, 중간위험군, 저위험군 등으로 구분

★ inv(16), t(16;16), t(8;21)의 경우에 분자생물학 검사결과 c-KIT에 변이가 있는 경우에는 ‘표준위험군’으로 분류됨.

♣ 세포유전학적 검사상 정상인 경우라도, 분자생물학 검사에서 FLT3가 없고, NPM1과 CEBPA 변이가 있는 경우에는 좀더 좋은 예후를 보이며, 대조적으로 FLT3-ITD 변이가 있으면서 NPM1변이가 없는 경우에는 예후가 좋지 않음.

• 급성골수성백혈병: 치료방법 A. 개요: • 급성백혈병의 경우 치료하지 않으면

1년 내에 90%가 사망하는 치명적인 질환이지만 적절한 치료를 받으면 수명연장은 물론 상당수의 환자가 완치될 수 있음.

• AML 환자에게 항암화학요법을 시행하기 전에 심혈관계, 간, 신장의 기능, 동반된 질환 유무, 빈혈 및 혈소판 감소 등 유무, 예후 예측 인자 등을 고려함.

B. 항암화학요법 a. 개요: • 항암제 2~3가지 약물들을 함께 사용

하여 시도. • AML 중 전골수성 백혈병은 다른 아

형과 달리 관해 유도에 ATRA(비타민 A)와 안트라싸이클린 계열의 항암제를 함께 투여하고 , 1차 관해유도시에 공고요법으로 항암제 치료를 하며 ATRA를 유지요법으로 2년간 투여

• 예후가 좋은 군에서는 1차 관해 후에 고용량 씨타라빈 항암제를 포함하는 공고요법을 시행하는 경우, 항암화학요법만으로도 60~80%가 완치가 됨.

• 표준 위험군에서는 관해유도치료 및 관해 후 치료를 할 경우 약 40~60%까지 완치가 가능

• 예후가 나쁜 군은 항암화학요법으로 관해 및 공고요법 시 10~15% 정도만 완치가 됨.

b. 관해유도치료 • 혈액과 골수 내에 존재하는 백혈병

세포를 없애는 것을 목적 • 안트라싸이클린 계열의 약제를 3일

간 투여하고 시타라빈을 7일간 투여하는 방법; 완전관해에 도달할 확률은 약 70~80%정도

• 그러나 병의 관해가 이루어지지 않을 경우 재 관해 치료를 받아야 함.

• 완전관해가 되면 골수검사에서 골수아세포가 5% 미만이며 백혈병으로 인한 증상이 사라지게 됨.

• 완전관해가 규명되면 관해후 치료가 시작됨.

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c. 관해후 치료

• 완전관해에 도달하면 혈액과 골수가 정상적인 모양과 기능을 되찾게 되나 치료 후 완전관해가 되었더라도 1억 개의 잔존 백혈병 세포가 남아 있을 수 있음.

• 따라서 완전관해에 이른 급성백혈병 환자에게는 재발을 방지하고 완치를 위해 관해후 치료를 시행해야 함.

• 관해후 치료: 공고요법 또는 강화요법이 있으며 이 같은 강력한 치료가 완치율과 장기생존율 등을 높임

• AML의 1차 관해기에 염색체 소견 등 예후 인자를 고려하여 적절한 관해 후 치료 방법을 선택

• 급성전골수성백혈병: 다른 아형과 달리 관해 유도치료에 ATRA와 안트라사이클린 계열의 항암제를 함께 투여하고, 1차 관해 유도시에 공고요법으로 항암제 치료를하며 ATRA를 유지요법으로 2년간 투여.

d. 공고요법

• 관해유도치료와 같거나 다른 약제를 사용하며 관해유도 이후 4~5주가 지나면서 혈액수치가 회복하게 되면 공고요법을 시행

• 공고요법의 횟수에 관해서는 아직 표준화가 된 것은 없으나 대부분 3~4번이 적당하다고 보고 있음.

• 공고요법은 환자의 장기생존에 매우 중요하며 재발도 감소시킬 수 있어 치료를 받는 것이 좋음.

e. 강화요법

• 공고요법 후에도 잔존할 수 있는 미세 잔류병에 대한 치료 방침으로 관해유도치료 때보다 고용량의 항암제를 사용

• 특히 조혈모세포이식은 가장 강력한 관해 후 치료의 방법임.

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[ 새로 진단된 급성골수성백혈병의 치료 지침 ]

C. 방사선치료

• 방사선치료는 백혈병세포가 국소침윤하거나 또는 중추신경계를 침범했을 때 암세포를 죽이기 위해 시행

• AML의 진단 시 중추신경계에 백혈병이 침범하는 경우는 약 5~7%가량

• 종양을 형성하는 경우에 방사선을 이용하여 치료할 수 있음.

• 조혈모세포이식의 과정에서 방사선치료를 실시하기도 함.

D. 조혈모세포이식

• 조혈모세포이식은 완치를 기대할 수 있는 치료법

• 조혈모세포이식은 관해유도치료 이후 완전관해에 도달한 경우에 관해후 치료의 한 방법으로 시행

• 일차 관해 후 동종조혈모세포이식을 바로 시행하는 경우는 위험도에 따라 예후 불량군과 표준군에서 인체조직적합항원이 맞는 공여자가 형제간이나 타인 간에 있는 경우에 실시

• 예후가 좋은 군에서는 1차 관해 후에 고용량 씨타라빈 항암제를 공고요법으로 투여하고, 공고요법 후에 재발하는 경우에 2차 관해유도 후 동종조혈모세포 이식을 시행

• 그러나 실제 고용량 씨타라빈 치료가 어려운 경우가 있어 관해 후 치료를 자가조혈모세포 이식으로 대체 하는 경우도 있음.

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• 급성골수성백혈병 : 치료의 부작용

A. 항암화학요법의 부작용

a. 개요: 항암제는 부작용뿐만 아니라 주요한 장기에 독성과 장애 유발; 부작용과 독작용은 환자의 약물에 대한 반응에 따라 다양.

b. 씨타라빈의 부작용:

• 혈액수치감소(빈혈, 출혈, 호중구감소), 점막염, 오심, 구토, 간독성, 탈모, 중추신경계 이상

• 씨타라빈 증후군: 발열, 근육통, 골통, 흉통 등- 씨타라빈 투여 6~12시간 후 발현, 스테로이드 투여로 예방/치료 가능

c. ATRA(아트라, 베사노이드)의 부작용

• 백혈구 증가, 오심, 구토, 두통, 현기증, 우울증, 일시적인 간기능의 악화(베사노이드 증후군): 열, 호흡곤란, 폐렴 증상, 심부전, 혈압하강(약 투여 2일부터 21일까지 생길 수 있음)

• 스테로이드로 초기 대응

d. 안트라싸이클린(이다루비신,도노루비신) 계열 항암제의 부작용

• 오심, 구토, 점막염, 탈모, 심장기능 저하, 골수기능 억제 등

B. 방사선치료의 부작용 • 골수이식을 위한 전신방사선조사 후

첫 며칠부터 수개월 내에 올 수 있는 부작용으로는 오심, 구토, 장염, 점막염, 탈모, 구강건조증, 피곤증 등

• 몇 달 혹은 수 년 후에 올 수 있는 부작용: 간질성 폐렴, 갑상선 기능저하 백내장, 불임 등의 증상

C. 척수강내 화학요법의 부작용: 어지러움, 구토, 두통, 경기 등이 있으며 반복적인 척수천자로 인한 지망막염, 요통, 발열 등의 증상 E. 조혈모세포이식의 부작용 • 이식 이후 약 30~40일까지의 부작용

(전처치와 관련된 부작용이 대부분) : 호중구감소, 혈소판 감소, 점막염, 간정맥 폐쇄증후군, 박테리아/진균 패혈증, 바이러스 감염

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• 이식 이후 30일부터 100일까지 생기는 부작용(공여자세포가 자리를 잡은 후부터 100여 일 동안) : 급성이식편대 숙주병, 곰팡이류 감염, 거대세포바이러스(CMV) 폐렴/간염/장염, 아데노바이러스 감염, 생착 거부

• 이식 이후 100일부터 3년까지 생길 수 있는 부작용 : 만성이식편대 숙주병, 대상포진, 박테리아 패혈증, 재발/생착거부

• 급성골수성백혈병 : 재발 및 전이 • 동종조혈모세포이식은 이식 이후에

이식된 면역세포가 백혈병세포를 공격하는 이식편대백혈병 효과가 있어 재발율이 20% 정도로 낮음

• 자가조혈모세포이식에서는 이러한 효과가 없어 재발률이 20~60% 정도로 높지만 60세 전후에서도 시술 가능한 비교적 안전한 치료법

• 동종조혈모세포이식 후 재발한 경우, 100일 이내에 조기 재발한 경우에는 항암화학요법이 거의 효과가 없음.

• 100일 이후에 재발한 경우에는 항암화학요법으로 효과를 볼 수는 있으나 장기 생존을 얻기는 어려움.

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• 관해 후 조기 재발 시 혹은 초기 치료에 불응인 불응성 백혈병의 경우 재차 관해 유도 항암화학요법치료로 인한 약물 독성으로 장기의 기능 부전이 초래될 가능성이 높아 동종이식을 시행하게 됨.

• 재발로 인해 다시 조혈모세포이식을 한 경우 완치율이 타인 간 이식 시 20%, 형제간 이식 시 30~40% 기대.

• 또한 환자의 전신 상태나 장기 기능이 약한 경우에는 미니이식이 시도되기도 하며 공여자 림프구 주입을 통해 환자의 25%가량에서 재관해 될 수 있음.

• AML의 한 형태인 급성전골수성백혈병이 재발하는 경우 항암화학요법과 ATRA 혹은 비소 이후에 관해가 된 상황에서 환자의 조혈모세포를 채집한 후 자가조혈모세포이식을 하거나 형제간에 HLA가 일치하는 공여자가 있으면 동종조혈모세포이식을 하게 됨.

• 따라서 재발할 경우라도 좌절하지 않고 치료에 임하는 것이 중요함

• 급성골수성백혈병 : 치료현황

• 예후가 좋은 군: 1차 관해 후에 고용량 씨타라빈 항암제를 포함하는 공고요법을 시행하는 경우 항암화학요법만으로도 60~80%가 완치됨.

• 표준 위험군: 관해유도치료 및 관해 후 치료를 할 경우 약 40~ 60%까지 완치 가능.

• 예후가 나쁜 군: 항암화학요법으로 관해 및 공고요법 시 10~15% 정도만 완치됨.

• AML은 조혈모세포 이식을 통해 완치를 기대할 수 있는 치료법.

• 동종조혈모세포이식: 60-70% 장기생존율

• 자가조혈모세포 이식: 50-55%

• 항암화학요법 단독: 30-40%

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(자료; 2004:1028, Thomas Hematopoietic

Stem Cell Transplantation)

2. 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML)

• Develops very slowly, called `chronic'

• Can occur at any age

• 골수: 머리뼈, 가슴뼈, 허리뼈, 골반뼈

• More commonly affects middle-aged and older people

• Rare in children.

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• CML의 90% 이상에서 필라델피아 염색체 출현

• 혈액세포 과다 증식으로 백혈구와 혈소판 등이 증가함

• CML: 천천히 진행되지만 치료하지 않고 내버려 두면 점차 진행되어 급성백혈병으로 진행이 됨

• 원인: - 대부분 만성골수성백혈병의 원인은 알려

진 것이 거의 없음. - 일부 고단위 방사선에 노출된 경우 발병

빈도가 증가하는 것으로 알려져 있음. - 연령이 증가할수록 CML의 위험도는 증가

함. - 발생 빈도와 가족력 간에는 상관관계가

없음. • 예방법: 원인 불명으로 예방법 없음 • 조기검진법: 없음

(210 kD)

t(9;22)(q34;q11)

(Philadelphia chromosome)

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• 만성골수성백혈병 : 관련통계: - Peak incidence: 5th & 6th decade

- Male > female(우리나라= 1.3: 1; 남자 975건, 여자 744건, 2009)

- 2009년 우리나라 연 192,561건의 암 발생 중, 조혈계암인 골수성 백혈병은 남녀 합쳐 연 1,719건(0.89%); 인구 10만명당 조발생률은 3.5건(2011년 12월 29일 발표 자료)

- 우리나라 환자 연령대: 60대 19.0%, 50대(16.8%), 40대와 70대가

16.5%

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• 만성골수성백혈병: 일반적 증상

• 개요:

- 질환의 초기에는 증상이 뚜렷하지 않아 진단하기 어려운 질병.

- 일상적인 신체검사나 혈액검사에서 우연히 발견되는 경우가 대부분.

- 그 증상을 보면 특징적으로 비장이 커져 있는 경우가 많으며, 간비대를 보임.

- 일부 환자는 비장종대로 병원을 찾게 되어 진단받는 경우도 있음.

A. 만성기 증상:

a. 피로, 체중감소, 식욕부진, 복부팽만, 조기 포만감, 발한, 비장비대, 간비대 등

b. Peripheral granulocytes are markedly

increased

c. The chronic phase average about 4-5

years.

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B. 가속기 증상:

- The accelerated and blast phase (advanced phase):

- 빈혈과 필라델피아염색체 외에 부가적인 염색체 이상이 발견될 수 있고 백혈병 세포가 골수 이외의 신체 조직 기관에 침범 할 수 있으며 비장이 더 커지는 등 급성백혈병과 유사한 증상이 나타남.

C. 급성기(모세포기) 증상:

- More like an acute leukemia

- 급성백혈병으로 전환되는 시기이며 급성백혈병에 준하는 치료를 함. - 이 때는 가속기의 증상이 지속되는데 비장이 더욱 커지고 감염과 출혈이 빈번

하며, 백혈구 응혈증에 의한 폐와 뇌혈관의 혈류저하로 폐렴, 호흡곤란, 어지러움, 운동능력의 부조화 등이 나타나며 겨드랑이와 사타구니 부위에 림프선 비대가 올 수 있음.

• 진단방법 - 혈액검사: 말초혈액을 채취하여 백혈구, 혈색소, 혈소판 등의 혈액세포수를 측

정하여 혈액의 이상 유무를 확인.

- 말초혈액도말검사: 말초혈액을 유리 슬라이드 위에 얇게 펼친 후 염색 및 현미경으로 관찰. 각 혈액세포(백혈구, 적혈구, 혈소판)의 모양과 수의 분포를 파악하여, 백혈병 진단에 사용.

- 골수검사: 기본 혈액검사에서 악성혈액질환이 의심되면 골수 검사로 확진함. 골수 검사는 도말검사와 조직검사를 모두 시행하여 진단하는데 결과는 2~3일 정도 걸림. 그 외에는 골수를 채취하여 면역표현형의 분석, 염색체 검사와 분자유전학적 검사를 아울러 시행하여 진단 및 분류에 활용함.

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- 면역표현형 검사: 백혈병 세포 표면에 존재하는 항원의 특성을 분석하고 백혈병아형

분류에 매우 중요한 정보를 제공하며 환자의 예후 판정에 도움을 줌. - 세포유전학 검사: 염색체의 구조와 이상을 보기 위해 시행하며 진단 및 예후 판정에

도움을 줌.

• 감별진단: 만성호중구백혈병, 만성호산구백혈병, 진성적혈구증다증, 만성골수성섬유증, 진성고혈소판증 등

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Normal CML

• 만성골수성백혈병 : 진행단계 • 개요: 환자의 병기는 크게 만성기, 가

속기, 급성기(모세포기)로 구분합니다. 각 시기마다 환자의 치료 성적과 생존율은 다름.

A.만성기 • 진단시 환자의 90% 이상은 만성기

상태 • 과거에 글리벡(이매티닙)과 같은 티

로신키나제 억제제 치료가 없었던 시기에는 약 3-4년간만 지속되어 진행되나 근래에는 새로운 치료법으로 많은 환자에서 더 오랫동안 지속됨.

• 보통 환자는 특별한 증상없이 지내는 경우가 많음.

• 혈액 검사를 해 보면 혈소판의 증가와 빈혈을 보이며, 골수 검사에서도 백혈구 계열의 세포가 적혈수 계열보다 무려 50배나 증가된 양상을 보임.

• (정상적인 골수구 계열과 적혈구 계열의 비율은 3:1)

• 또한 미성숙 모세포가 10% 이하

B. 가속기 • 만성기에서 급성기로 바로 급전환할

수도 있으나 대체로 중간에 가속기를 거치게 됨.

• 만성기에서 하던 약물 치료에도 불구하고, 이 시기에서는 혈액검사 상 백혈구 수 계속 증가, 혈소판 감소, 호염구 증가, 말초혈액에서 모세포 증가

• 골수검사에서는 모세포가 10% 이상, 호염구 또는 호산구가 10% 이하로 나타나며, 골수의 섬유화가 두드러짐

• 백혈병 세포는 더 급속하게 생성되고 점차로 미성숙한 형태로 진행되어 골수 혹은 말초혈액에서 악성골수모세포가 증가하게 됨.

• 이 기간에는 비장이 커지면서 염색체의 추가적인 이상 동반.

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C. 급성기(모세포기) • 자연적인 경과로 골수의 20% 이상이 악성골수모세포와 전골수세포로 가득차

게 됨 • 하나의 미성숙 모세포는 수백만 개의 쓸모없는 백혈구를 생산하는 급성기, 즉

급성백혈병기로 전환됨. • 백혈구의 급속한 증가로 비장이 침착되며, 그 크기도 커짐. • 골수 검사와 혈액 검사를 해보면 미성숙 모세포가 20% 이상 또는 모세포들이

골수에 모여 있는 양상을 볼 수 있음. • 급성기는 급성백혈병과 유사한 경과를 밟음 • 진단시에서 급성기로 이행되는 시기는 개인차가 있으며 주로 티로신키나제

억제제에 대한 저항성과 관련 있음

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• 치료방법 A. 개요: - 만성골수성백혈병 치료 목적: 증상과

관련된 불편을 없애는 것 - 병을 일으키는 필라델피아 염색체를

표적으로 티로신키나제 억제제를 사용하는 치료

- 병의 진행시 사용하는 동종조혈모세포이식 등이 있음

- 만성기에는 적은 용량의 먹는 항암제로 과도한 백혈구 수와 비장종대 등의 임상증상을 쉽게 조절할 수 있음.

- 그러나 질병이 진행되면 항암제 양을 늘려도 증상이 조절되지 않음.

B. 항암화학요법 - CML의 만성기에는 적은 용량의 먹는

하이드록시유리아(Hydroxyurea) 항암제로 과도한 백혈구 수와 비장종대 등의 증상을 조절할 수 있음.

- 하이드록시유리아는 경구로 매일 또는 이틀에 한 번 먹을 수 있으며, 백혈구 수를 정상수치로 유지시켜 줌.

- 그러나 하이드록시유리아 항암제를 통한 임상 및 혈액학적 반응을 유도할 수는 있지만 급성기로의 전환을 저지할 수는 없음.

- 또 필라델피아 염색체를 음성화 시키지 못하며 병 자체를 치료하지는 못함.

- 그래서 근래에는 이보다 더 효과가 있는 티로신키나제 억제제 사용.

C. 인터페론: - 과거 널리 사용 되었음 - 인터페론은 유전자 전사 유도, 세포

성장 억제, 세포분화의 변형 등을 통하여 항암 효과를 나타냄.

- 인터페론은 피하주사 또는 근육주사로 투여하며 혈액검사, 골수검사, 세포유전학적 검사를 통해 치료반응을 관찰.

- 치료용량과 기간은 환자의 상태에 따라 다를 수 있음.

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D. 티로신키나제 억제제 a. Gleevec (STI 571, Imatinib mesylate; 노바티스) : - CML (93%): 세포의 성장을 촉진하며, tyrosine kinase의 활성도를 갖는 bcr-abl 단백질이 형성되어 활성화됨

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• CML 초기 환자들의 1차 선택약

• 용량: 만성기에는 1일 400mg, 급성기와 가속기에는 1일 600~800mg

• 인터페론 복합치료보다 월등 (2003. 2)

• 부작용 적고, 치료 반응 3배 우수

• 필라델피아 염색체 양성 CML에 투여

• 한국: 필라델피아 염색체 양성 반응인

성인 및 소아 CML 환자들에 대한 1차

치료제 (2003. 2. 26 식약청 허가)

• Gleevec (Glivec) 내성암 발생(~20%)

• 투여 중 질병이 진행되거나 최소 3개월 치료 후에도 혈액학적 반응을 얻는데 실패한 경우, 12개월 치료 후 부분반응이상의 세포유전학적 반응이 없는 경우, 기존에 얻은 혈액학적 반응을 소실한 경우 등에서 글리벡용량을 올리거나 2세대 티로신키나아제 억제제를 사용할 수 있음.

• 새로운 항암제 개발이 시급했음.

국내 만성골수성백혈병(2012.10.31. 조선일보)

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• 5년생존율, 10년 새 3배로 높아져… 10명 중 7명이 정상 생활 가능

• 10년 전인 2001년 30%에 불과하던 5년 생존율이 지난해 90%로 높아져 3배로 증가.

• 사망률: 20%대에서 1%로까지 낮아짐 (2001~2008년, 16개국 1,106명 대상 연구 결과)

• 국내 환자 363명을 대상으로 한 서울성모병원 혈액내과 김동욱 교수 연구에서도 7년 동안 71%(258명)가 치료에 성공해 지금까지 건강하게 치료받고 있다.(그래프 참조)

• 표적항암제 '글리벡' 효과 덕분 • 글리벡 치료를 중단한 29%(105명)의 환

자 중 61%는 약 내성 등 때문에 치료에 실패한 경우

• 2세대 신약도 부작용 크게 낮춰줌 • 스프라이셀(성분명: 다사티닙), 타시그나

(닐로타닙), 슈펙트(라도티닙, 일양약품) 등이 지난해부터 순차적으로 1차 치료제로도 보험적용이 되고 있음.

• "이 약들은 글리벡의 부작용을 30~50% 낮췄으며, 암 세포 흡착력도 뛰어나 초기부터 사용할 경우 병의 경과가 더 좋고 치료율도 높아진다"고 말했음.

아시아 최초 슈퍼 백혈병 치료제 “슈펙트”-일양약품 대웅제약과 국내 판매계약 체결

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• 일양약품(대표 김동연)은 19일 대웅제약(대표 이종욱)과 아시아 최초 슈퍼 백혈병 치료제 “슈펙트(SUPECT/성분명 :라도티닙)”에 대한 국내 판매계약을 체결, 본격적인 마케팅 및 영업에 돌입하게 됨.

• 국내 18호 신약 『슈펙트』는 기존 치료제보다 주요세포유전학적 반응율이 높고 안전성이 우수하며, 초기반응도 및 약효의 우수성을 평가하는 유효율도 글로벌 제품과의 간접 비교결과, 우수한 유효율을 보였음.

• 안전성 및 내약성이 검증 된 “슈펙트”는 심장독성, 폐부종 등의 부작용과 체액저류/ 폐고혈압/ 저인산혈증/저칼륨혈증 등과 같은 이상반응도 보이질 않아 기존 제품과의 경쟁력에서 비교우위를 보이고 있음.

• 보건복지부로부터 단일과제로는 최대비용인 43억원을 지원받았던 ‘슈펙트’는 우수한 2상 시험결과를 바탕으로 한국뿐 아니라 인도·태국·필리핀·인도네시아 등 아시아권 20여 개 대형병원에서 백혈병 초기환자를 대상으로 다국가·다기관 임상 3상 시험을 진행하고 있으며 2012년 11월 1일 출시.

E. 동종조혈모세포이식과 미니이식 • 동종조혈모세포이식은 완치를 가져

올 수 있는 치료법이지만 이식편대숙주병 등 부작용이 적지 않은 치료법

• 이식 성공률은 환자의 나이와 이식 당시 질환의 진행 정도에 따라 다양

• 만성기에 골수이식을 실시하는 것이 가속기나 급성기에 골수이식을 하는 경우보다 재발률과 사망률이 낮음.

• 보통 티로신키나제 억제제에 반응을 하지 않는 경우 시행하게 됨.

• 자가조혈모세포이식은 자가 골수에 숨어있는 백혈병 세포에 의한 재발이 일어날 수 있어 만성골수성백혈병에는 잘 사용하지 않음.

• CML은 특징적으로 동종조혈모세포이식 이후에 이식편대백혈병 효과가 뚜렷한 질환

• 이를 이용하여 기존의 골수제거이식뿐만 아니라 미니이식도 시행되고 있음.

• 미니이식: - 과거의 조혈모세포이식은 전처치를 통

하여 골수를 완전히 제거하고 면역억제를 충분히 한 후에 시행하였음.

- 90년대 후반부터 미니이식이 임상에 적용되면서 이식의 개념에 많은 변화 발생.

- 대개 골수의 공간을 비워야 공여자의 조혈모세포가 자리 잡을 것으로 생각했으나 어느 정도의 면역억제로 공간을 만들면 생착이 가능하고, 이식을 받을 환자 중에 전신 상태가 불량하거나 장기 기능이 안 좋은 경우도 미니이식을 통하여 이식이 가능하게 되었음.

F. 비장 제거술: 커진 비장으로 복부 불편감이 있는 경우 수술로 비장을 제거하거나, 커진 비장과 증가된 백혈구 수를 줄이기 위해 방사선 치료를 하기도 하며, 방사선 치료는 골수이식 직전에 시행함.

G. 백혈구 분반술: 급성백혈병 혹은 CML에서 백혈병 세포가 수적으로 과도하게 증가하는 경우 (보통 10만~20만/μL 이상)에는 폐나 뇌의 미세혈관을 막아 저산소증이나 뇌졸중을 유발시킬 수 있음. 따라서 과도하게 증가된 백혈병 세포를 제거하기 위해 백혈구 분반술을 하게 됨.

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• 치료 부작용

A.항암화학요법

a. Busulpan: 무월경, 불임, 두드러기, 골수억제, 간독성, 폐렴, 색소과다침착 골섬유화, 폐섬유화, 오심, 구토, 설사 등이 있습니다. 부설판은 세포유전학적 관해율이 낮고 골수억제가 있어 현재는 잘 사용하지 않는 방법

b. Hydroxyurea: 발진, 오심, 구토, 변비, 점막염, 설사, 발열, 신장독성, 간독성, 골수억제 등이 있을 수 있습니다. 하이드록시유리아는 용량조절이 쉽고 다른 약물에 비해 부작용이 적은 장점

B. 인터페론: 독감 증상과 유사; 발열, 근육통, 체중감소나 탈모 등

a. 초기 부작용: 전신 피로감, 발열/오한, 관절통/근육통/두통, 가벼운 구역질/구토

b. 후기 부작용: 피로감, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 우울증, 부정맥, 식욕부진, 기억감퇴, 성욕감퇴

C. 글리벡 등 티로신키나제 억제제:

a. 글리벡: 구역, 구토, 체액정체, 설사, 근육경련이 있으나 대부분 그 증상이 경미하거나 보조약제로 조절이 가능

b. 심각한 부작용: 폐렴, 우울증, 경련, 심부전, 혈전증, 색전, 출혈이 있으며 드물게 빈혈, 혈소판감소증을 동반한 골수억제

c. 다사티닙: 흉수액의 저류

d. 닐로티닙: 심장부정맥의 발생, 간기능 악화

D. 동종조혈모세포이식의 부작용

• 이식 이후 약 30~40일까지의 부작용( 전처치와 관련된 부작용이 대부분): 호중구 감소, 혈소판 감소, 점막염, 간정맥 폐쇄증, 박테리아/진균 패혈증, 바이러스 감염

• 이식 이후 30일~100일까지 생기는 부작용(착상세포가 자리를 잡은 후부터 100여 일 동안): 급성이식편대숙주병, 곰팡이류 감염, CMV 바이러스 폐렴/간염/장염, 아데노바이러스 감염, 생착 거부

• 이식 이후 100일~3년까지 생길 수 있는 부작용: 만성이식편대숙주병, 대상포진, 박테리아 패혈증, 재발/생착거부

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• 재발과 전이

A. 혈액학적 재발: 백혈구의 수치가 마이크로 리터당 1만 이상 오르거나 혈소판수치가 45만 이상 또는 10만 이하로 내려가는 경우

B. 염색체 수준의 재발: 혈액수치가 정상이지만, 만성골수성백혈병이 이미 진행/재발이 되어 필라델피아 염색체가 다시 나타나는 것으로, 골수 검사를 통해 필라델피아 양성으로 판정

C. 분자생물학적 재발: 혈액수치는 물론 염색체 분석에서도 정상이지만 분자생물학적 분석에서 비정상을 보이는 것입니다. 이는 혈액학적 또는 염색체 수준의 재발 보다 더 초기 재발

• 치료현황

A. 항암화학요법: 하이드록시유리아는 백혈구 수와 비장종대 등의 증상 완화를 목적으로 사용하며 하이드록시유리아는 생존율을 크게 연장시킬 수는 없으나 일반적으로 50~60개월 전후의 중앙생존기간을 보고함

B. 인터페론:

a. 필라델피아 염색체가 없어지는 세포유전학적 관해율이 60%; 이중 완전관해가 25% 정도. 또한 약 80%의 만성기에서 임상적인 증상 및 혈액학적 호전.

b. 인터페론을 하이드록시유리아와 함께 사용했을 때 생존율이 높다는 보고가 있고 5년 생존율은 42~57% 정도를 보이며, 인터페론과 시타라빈을 함께 투여 시 인터페론 단독 투여보다 세포유전학적 완전관해율이 높음.

c. 글리벡과 같은 티로신키나제가 나오면서 잘 사용되지 않는 치료법

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C. 글리벡

a. 만성기에 글리벡(400mg)을 투여한 경우:

- 96%에서 혈액학적 관해, 60~70%에서 세포유전학적 관해가 옴.

- 60개월 동안 추적 검사한 글리벡 투여 성적: 87%의 환자에서 완전 세포 유전학적 관해에 도달하였고, 7%의 환자만이 질환이 가속기나 급성기로 진행하였으며, 89%의 환자가 치료 후 5년 생존율을 보임.

- 72개월 추적 관찰한 글리벡 연구: 6년이 경과한 현재 86% 환자가 생존해 있으며, 이중에 글리벡 치료를 지속하는 환자는 60%이며, 57% 환자가 완전세포유전학적관해를 유지하고 있고, 글리벡을 중지한 나머지 40% 중 8%가 부작용으로 중지한 경우이고, 15%가 질환의 진행으로 중지하였고, 나머지 17%는 다른 이유로 글리벡을 중단한 경우였음.

b. 가속기에 글리벡(400mg)을 투여한 경우: 65%에서 혈액학적 관해, 11%에서 세포유전학적 관해가 옴.

c. 급성기에 글리벡(400mg)을 투여한 경우: 9%에서 혈액학적 관해, 7%에서 세포유전학적 관해가 옴

d. 다사티닙과 닐로티닙: 처음 진단된 만성골수성백혈병 만성기 환자를 대상으로 한 결과에서 1년 시점에서 80% 이상의 완전세포유전학적 관해가 왔음.

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D. 조혈모세포 이식:

• 동종조혈모세포 이식은 현재까지 알려져 있는 유일한 치료법.

• 이식 성공률: 환자의 나이와 이식 당시의 질환의 진행 정도에 따라 다양하나 약 60~70%의 환자가 완치됨.

• 환자의 연령이나 공여자의 유무로 진단 환자의 약 20% 정도만이 이식을 받을 수 있는 상황 인터페론이나 글리벡 같은 다양한 치료법이 생존기간 연장을 위하여 고려될 수 있음.

a. 만성기에 동종이식한 경우의 완치율 : 형제-70~75%, 타인-40~45%

b. 가속기에 동종이식한 경우의 완치율 : 형제-30%, 타인-30%

c. 급성기에 동종이식한 경우의 완치율 : 형제-20%, 타인-20%

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[ 만성골수성백혈병의 만성기 때의 HLA가 일치하는 형제간 골수이식 성적 ]

B. 종류 • 과거 FAB(French - America - British,

1985) 분류를 많이 사용 • 1999년에 국제보건기구 WHO

(World Health Organization)에서는 림프구에서 유래한 종양에 대해 형태학적, 임상적, 면역학적, 유전학적 정보를 종합해서 새로운 분류 사용

• [ 급성림프구성백혈병의 WHO (World Health Organization)분류, 1999 ]

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3. 급성림프구성백혈병(ALL): 정의 및 종류 A. 정의 • 백혈병은 혈액 또는 골수 속에 종양

세포(백혈병 세포)가 생기는 질병 • 백혈병은 경과에 따라 급성백혈병과

만성백혈병으로 구분 • 급성 백혈병은 백혈병 세포의 종류에

따라 급성골수성백혈병(급성비림프구성백혈병)과 급성림프구성백혈병

• ALL은 림프구계 백혈구가 악성 세포로 변하여 골수에서 증식하고 말초 혈액으로 퍼지는데 간, 비장, 림프계, 대뇌, 소뇌, 척수 등을 침범하는 질병

• 대개 골수나 말초혈액에 림프아세포가 20% 이상 차지하는 경우를 림프구성백혈병으로 정의함

B세포 • 전구 B세포종양 • 전구 B세포 림프아구성 백혈병/

림프종 (전구 B세포 급성 림프아세포성 백혈병)

T세포 • 전구 T세포종양 • 전구 T림프아세포성 림파종/백혈

병 (전구 T세포 급성 림프아세포성 백혈병)

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Pathway of normal B-cell differentiation and corresponding B-cell neoplasms. Following the lymphoid stem cell and precursor stage in the bone marrow, B cells mature into naive B lymphocytes and home to the secondary lymphoid organs (primarily lymph nodes). The germinal-center reaction represents an important turntable for immunoglobulin variable-region gene mutations, Ig heavy-chain switch and differentiation into plasma cells and memory B cells. Cluster designation (CD) markers are shown. B-cell immunoblasts and plasmacytoid immunoblasts reside in the T-cell:rich paracortex and medulla, respectively. Marginal zone B cells home to mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) sites and bone marrow. Neoplastic transformation occurs at all phases of B-cell differentiation. ALL/LBL = acute lymphoblastic leukemia/lymphoma; B-CLL = B-cell chronic lymphocytic leukemia; Ig = immunoglobulin.

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Pathways of normal T-cell development

and corresponding T-cell neoplasms. CD =

cluster designation; TdT = terminal

deoxynucleotidyl transferase.

• 급성림프구성백혈병 : 관련통계 • 소아에서 주로 발생하며, 미국 통계

상으로는 연간 10만 명당 1.2명 발생 • 환자 나이의 중앙값: 11세(소아급성

백혈병의 약 80%) • 남>여 (남자들에게서 다소 많이 발생) • 한국인의 성인 급성 백혈병의 64%는

급성골수성백혈병(AML)이고, 23%는 급성림프구성백혈병(ALL), 상세불명백혈병 12%.

• 2009년 우리나라에서는 연 192,561건의 암 발생; 2009년 조혈계 암 중 림프구성 백혈병은 연 658건

• 발생빈도는 전체 암 중 0.34%를 차지, 인구 10만 명당 조발생률 1.3건.

• 남녀 성비: 1.3:1 • 발생건수: 남자 연 373건, 여자 연

285건. • 남녀를 합쳐서 본 연령대별: 10대 미

만이 26.3% > 10대 16.9% > 70대 10.8% (보건복지부 중앙암등록본부 2011년 12월 29일 발표 자료)

• 급성림프구성백혈병 : 위험요인 A.개요: • 대부분은 암 발생의 원인 불명; 유전

적 소인, 바이러스 감염, 흡연, 방사선 조사, 화학 약품 등에 대한 직업성 노출, 그리고 항암제 등의 치료 약제

• 이러한 원인들로 인하여 암유전자가 직접 또는 인접 부위 유전자들의 변화에 따라 활성화되면 백혈병이 발생

B. 유전적 요인 • 21번 염색체의 삼염색체를 특징으로

하는 다운증후군 • 클라인펠터 증후군, 파타우 증후군 • 판코니증후군, 블룸증후군, 혈관확장

성 운동실조 C. 방사선 조사 • 원자폭탄이 투하되었던 지역에서의

급성백혈병의 발생 빈도가 10~15배 가량 높음(일본 히로시마 원폭 피해, 러시아 체르노빌 원전 사고의 예)

• 어렸을 때 고에너지의 방사선에 노출된 경우 T세포 계열 급성 림프아구성 백혈병 발생 위험 증가

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D. 화학약품과 직업성 노출

• 벤젠: 유전자 손상 야기 백혈병

• 페인트, 방부제, 담배, 제초제, 살충제, 전자장 노출이 백혈병 발병률 증가

E. 항암제 등 치료 약제

• 항암제, 특히 알킬화제들은 염색체 손상을 일으켜 이차성 백혈병 야기

• 싸이클로포스파마이드, 멜팔란, 부설판, 프로카바진, 에토포사이드, 독소루비신 등

F. 바이러스 • EBV(엡스타인-바 바이러스)나 HTLV-

1(인간 T-세포 림프친화성 바이러스 1형)같은 바이러스 감염은 골수세포 내의 염색체에 손상을 주고 면역 체계의 이상을 초래하여 백혈병 야기

• HIV(Human Immunodeficiency Virus,인간면역결핍바이러스)에 의한 후천성면역결핍증도 림프구성백혈병 야기

• 급성림프구성백혈병 : 예방법 • 원인을 정확히 모르기 때문에 예방이

어려움 • 일부 인과 관계가 증명된 경우에는

가능한 한 그 원인을 피해야 함. • 다량의 방사선 노출과 벤젠, 담배, 페

인트, 제초제 등의 화학물질에의 노출, 알킬화제, 에토포사이드나 독소루비신 같은 항암제에 노출, 클로람페니콜, 페닐부타존 등의 약제에 노출되는 것을 피해야 함.

• 또한 가족 내 백혈병 환자가 있는 경우 유전적 소인인 병인에 관여할 가능성이 있으므로 주의를 요함

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• 급성림프구성백혈병 : 조기검진 • 피로 • 체중 감소 • 발열과 감염 증상 • 일반적인 혈액 검사: - 빈혈 - 백혈구 이상 - 혈소판 감소 등이 있는가를 확인 • 간단한 신체검사: - 림프절 종대 - 간종대 - 비장종대 등의 유무를 확인함.

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• 급성림프구성백혈병 : 일반적 증상 • 증상의 대부분 골수에서 암세포가 자라 정

상 조혈 작용을 억제하여 조혈을 방해하므로 빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감소가 오게 되고, 이로 인한 증상으로 병원을 찾게 됨.

• 초기 증상: 빈혈로 인한 피로, 쇠약감, 안면 창백이 있고 혈소판 감소로 멍이 들거나, 코피가 나고, 잇몸에서 출혈

• 면역 기능의 저하: 몸살 기운, 발열 등의 증상과 식욕 부진과 체중 감소

• 병이 진행된 경우: 백혈병 세포의 침윤으로 잇몸 비대증, 간종대, 비장종대, 림프절종대 등이 나타남

• 특징적인 증상: 다리, 팔, 허리뼈와 관절에 통증이 있고 중추 신경계에 전이가 된 경우 심한 두통과 구토, 복시가 나타남

• 급성림프구성백혈병 : 진단방법 A. 개요: 신체 검진과 병력을 확인; 혈액 검사와 골수 검사, 면역 표현형 검사, 세포

유전학검사, 분자생물학 검사

B. 혈액검사: 말초 정맥에서 혈액을 채취 백혈구, 혈색소, 혈소판 등의 혈액 세포 수 측정 혈액 이상 유무 확인

C. 말초 혈액 도말 검사: 말초 정맥에서 채취한 혈액 또는 손끝 모세혈을 유리 슬라이드 위에 얇게 펼친 후 염색하여 현미경으로 관찰; 각 혈액 세포(백혈구, 적혈구, 혈소판)의 모양과 수의 분포를 파악하여, 백혈병 진단에 사용

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D. 골수검사: • 혈액 검사상 이상이 있는 경우 골수 검사

시행. • 대개는 골수 검사로 확진. • 골수 검사는 도말 검사와 조직 검사를 모두

시행하여 진단하게 되며 결과는 2-3일 정도 걸림.

• 그 외에도 골수를 채취하여 면역 표현형의 분석, 염색체 검사와 분자 유전학적 검사를 아울러 시행하여 진단 및 분류에 활용

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E. 면역 표현형 검사: 백혈병 세포 표면에 존재하는 항원의 특성을 분석 백혈병 아형 분류에 매우 중요한 정보를 제공 환자의 예후 판정에 도움 줌

F. 세포 유전학 검사: 염색체의 구조와 이상을 보기 위해 시행 진단 및 예후 판정에 도움 줌

G. 분자유전학 검사: 진단 및 분류에 사용되며, 예후의 지표로 삼고 향후 치료의

경과관찰과 미세잔류병의 추적 등에 유용하게 사용 H. 뇌 척수액 검사: 급성림프구성백혈병은 급성골수성백혈병에 비해 중추신경

계 전이가 흔함 CNS 침윤 여부 확인 위해 CSF 채취 현미경 관찰 질병의 경과 및 치료 성과와 재발 여부확인

B-세포계열

t(9;22), t(1;19), t(4;11), t(12;21),t(17;19), t(5;14), t(8;14), t(8;22)

T-세포계열

t(1;14), t(8;14), t(11;14), t(7;10), t(7;9)

• 급성림프구성백혈병 : 진행단계 • 급성림프구성백혈병은 따로 병기를 나누지 않고 치료 예후 변수에 따라 고위

험군, 표준 위험군 등으로 구분

• 예후 인자를 나누어서 치료하는 목적: 재발의 가능성이 적은 환자들에게 독성과 부작용이 적고 효과적인 치료를 하여 신경 손상이나 지능 장애 등을 방지

하고 집중적인 치료를 하기 위함.

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고위험군 • 완전관해 유도기간이 4~6주 이상 걸릴 때 • 특정염색체 이상: 필라델피아 염색체 이상, t(4;11), 염색체 전위 등 • 진단 시 말초혈액 백혈구 수치 50,000/㎕ 이상인 경우 • 진단 시 중추신경계 침범이 있을 경우 • 30세 이상인 경우

표준위험군 (저위험군)

• 정상 염색체 • 30세 이하인 경우 • 완전관해 유도기간이 4주 이내인 경우 • 진단 시 말초 혈액 백혈구 수치가 5000/㎕ 이하인 경우

• 급성림프구성백혈병 : 치료방법 A. 개요: a. 치료의 목적: 완전 관해, 즉 백혈

병 세포를 제거하고 골수의 기능을 회복하고 혈액 세포의 수적 균형 상태를 이루는 것

b. 소아와 성인이 성적이 다름 • 소아: 약 80%의 무병생존율 • 성인: 30~50% 정도 c. 급성림프구성백혈병 환자에서

관해율, 관해 유지 기간 또는 수명 등에 영향을 주는 인자들:

• 환자의 연령 • 백혈구 수 • 관해에 도달하는 기간 • 면역 표현형 • 염색체 소견(필라델피아 염색체 유무) 등

B. 항암화학요법 a. 개요: 항암화학요법은 두 가지 이상

의 약물을 혼합하여 쓰며, 용량은 개개인에 따라 다름; 급성림프성백혈병에 대한 항암화학요법은 관해유도 치료 및 중추신경계 예방 치료와 공고요법, 유지요법 같은 관해 후 치료로 나눔.

b. 관해유도 치료 • 목적: 혈액과 골수 내에 존재하는 백

혈병 세포를 없애는 것 • 보통 4~6주 걸리며 대부분의 경우 4

주 정도에 관해를 이루게 됨. • 사용되는 약제: 빈크리스틴, 스테로이

드, 안트라싸이클린을 포함하는 치료가 근간이 되며, 여기에 싸이클로포스파마이드, 씨타라빈 등 추가

• 완전 관해 확률: 약 70~90% • (완전 관해의 정의: 관해요법 이후 골

수검사 시 아세포가 5% 이하이며 골밀도가 20%이상을 보여주며, 또 피의 수치가 정상을 회복하며 이러한 4주 이상 지속되는 것을 말함. 완전 관해가 규명되면 관해 후 치료가 시작됨)

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c. 중추 신경계 예방 치료 • 완전 관해가 확인되면 백혈병 세포의

중추 신경계 침범을 방지하기 위해 중추 신경계 예방 치료가 시행됨.

• CNS 침범: 성인 급성림프구성백혈병 환자의 경우 진단 당시 중추 신경계 백혈병의 발생 빈도는 5~10% 정도

• 초기 항암화학요법으로 골수 및 말초 혈액에서 완전 관해가 되었다고 해도 중추 신경계는 아직 관해상태가 아닐 가능성이 많음.

• 중추 신경계 예방 치료를 시행하지 않을 경우 성인 환자 중 약 40%에서 중추 신경계 재발 발생.

• 중추 신경계는 뇌, 혈관 장벽이 있어 항암제가 잘 가지 않아 약제들이 잘 투과하지 못하기 때문에 효과적으로 치료가 되지 않은 부분임.

• 그러므로 경우에 따라서는 뇌척수액에 항암제를 투여하거나 전뇌 방사선 조사를 하기도 함.

d. 관해 후 치료 • 완전 관해에 도달하면 골수와 혈액

중의 백혈구 세포는 거의 사라지게 되지만 1억 개 이상의 잔존 백혈병 세포가 남아 있을 수 있음.

• 관해 후 치료의 목적은 현미경으로는 발견되지 않지만 체내에 남아 있는 암세포를 제거하고 질환의 재발을 막고 장기 생존을 위한 것임.

• 따라서 관해 후 치료가 지연되지 않고 진행되어야 함.

• 관해 후 치료는 면역 표현형과 위험 인자에 근거하여 항암제의 종류와 조혈모세포이식 여부를 결정하게 되며 항암 치료를 하는 경우에는 공고요법, 유지요법, 강화요법 등이 있음

- 공고요법: 관해 유도 치료로 관해가 이루어지면 환자의 순응도에 따라 수회에 걸쳐 공고요법을 하게 됨. 공고요법은 남아있는 백혈병 세포를 제거하여 완치율과 장기 생존율을 높임

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- 강화요법: 강화요법은 유지요법 때보다 고용량의 항암제를 투여하는 것으로 공고요법 사용되었던 약제를 병용하여 투여하게 되며, 강화요법이 끝난 후에는 계속해서 표준 유지요법을 시행.

- 유지요법: 공고요법 후 1년 6개월에서 2년 가량 유지요법 시행. MTX와 6MP 항암제를 먹게 되면 재발이 적어지고 완치율이 높아짐.

C. 방사선 치료 • CNS 예방과 치료를 하기 위해 사용 • 남성 고환에서 진단된 경우에도 사용 • 고환 25%까지 백혈병 세포가 침범했

을 때 고환이 커지거나 아플 수 있음 • 고환에 침범된 경우에는 정맥 항암제

로는 퇴치되지 않기 때문에 외부에서 방사선을 조사

• 그러나 수정능력이 상실될 위험이 있기 때문에 중추 신경계처럼 예방 목적의 방사선 치료는 시행하지 않지만 고환이 침범된 경우나, 치료 후 재발이 된 경우 등 치료 목적으로는 방사선 치료를 사용.

• 용량: 1,800~2,400cGy의 방사선 조사

• 또한 조혈모세포이식과정에서 전처치의 일환으로 전신 방사선조사를 실시하는 경우도 있음

D. 조혈모세포이식

• 완치를 기대할 수 있는 치료법

• 조혈모세포이식은 재발의 위험성이 높은 고위험군에서는 1차 관해 시에 시행

• 가족 중에 HLA가 맞는 공여자가 없으면 자가 이식이나 비혈연간 혹은 제대혈 조혈모세포이식을 시행할 수 있음.

• 성인의 경우 치료 성적은 소아보다 낮은데 그 이유는 성인은 소아에 비하여 불량한 예후를 가진 유전적 이상이 많은 것에 일부 기인한다고 생각됨.

• 처음부터 관해가 오지 않는 경우에는 약제를 바꾸어 관해를 유도할 수 있음.

• 예후가 지극히 불량한 필라델피아 염색체 양성[t(9;22)]인 ALL의 경우가 25% 되며 50세가 넘은 경우에는 그 빈도가 40% 이상까지 증가됨.

• 이런 경우 항암화학요법과 함께 글리벡과 같은 표적항암제를 투여하여 이식 성적을 높인 연구들이 보고됨.

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[ 새롭게 진단된 급성림프구성백혈병의 치료 Protocol ]

• 급성림프구성백혈병 : 치료의 부작용

A.항암화학요법의 부작용

a. 싸이클로포스파마이드의 부작용 : 골수기능 억제, 오심, 구토, 설사, 점막염, 심장독성, 폐렴, 출혈성 방광염

b. 빈크리스틴의 부작용: 신경계말초독성, 변비, 설사, 고혈압, 저혈압, 다뇨, 탈모, 팔다리의 저림, 골수 기능 저하

c. 아드리아마이신(안트라싸이클린 계열)의 부작용: 골수기능 억제, 오심, 구토, 점막염, 탈모, 식욕부진, 작은 정맥에 주사를 놓을 경우 정맥 자극이 나타남

d. 덱싸메타존(스테로이드 계열)의 부작용: 고혈당, 부종, 위장장애, 골다공증, 불면증

e. 씨타라빈의 부작용: 혈액 수치 감소(빈혈, 출혈, 호중구 감소), 점막염, 오심, 구토, 간독성, 탈모, 중추 신경계 이상

B. 중추 신경계 예방 치료 부작용 및 방사선 치료의 부작용 a. 중추 신경계 예방 치료의 부작용: 일시

적인 탈모와 전신 쇠약감을 가져오며 학습 장애를 비롯한 심각한 중추 신경계 장애를 유발

b. 조혈모세포 이식 시 사용하는 전신 방사선조사의 부작용:

• 전신 방사선조사 후: 첫 며칠부터 수개월 내에 올 수 있는 부작용으로는 오심, 구토, 장염, 점막염, 탈모, 구강 건조증, 피곤증 등

• 몇 달 혹은 수 년 후에 올 수 있는 부작용: 간질성 폐렴, 갑상선 기능 저하, 백내장, 불임 등

C. 글리벡 치료의 부작용 • 필라델피아 염색체 〔t(9;22)〕 양성 환자

의 경우 항암치료와 함께 글리벡 복용 • 가장 흔한 부작용: 구역, 구토, 체액 정

체, 설사, 근육경련 등 • 증세가 대부분 경미하거나 보조 약제로

조절이 가능 • 심각한 부작용: 폐렴, 우울증, 경련, 심

부전, 혈전증, 색전, 출혈 등; 드물게 빈혈, 혈소판 감소증을 동반한 골수 억제 같은 부작용 58

• 급성림프구성백혈병 : 재발 및 전이

• 재발: 골수, 중추 신경계, 고환, 난소

• 관해 유도 기간이 4주 이상으로 길어지거나 필라델피아 염색체 양성인 경우, 재발 위험이 높음.

• 골수에서의 재발이 중추 신경계 재발에 비해 흔하며 고환 및 기타 부위의 재발도 드물게 나타남.

• 따라서 각 치료 기관에 따라 일정한 간격을 두면서 혈액, 골수 및 뇌척수액 검사를 하여 관해의 유지 혹은 재발 여부를 판정해야 함.

• 동종 이식 이후 또는 항암화학요법 이후에 재발된 경우는 관해, 공고 요법 때 쓰지 않았던 약제를 사용해 재관해를 유도함.

• 1년 이상 관해 상태로 있다가 재발한 경우는 1년을 채 넘기지 못하고 재발한 경우와는 질적으로 달라 상대적으로 높은 관해율을 기대할 수 있음.

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• 급성림프구성백혈병 : 치료현황 • 성인: 70~90% 환자에게서 항암화학요법으로 완전 관해가 유도되며 완치율

20~35% • 1차 관해에 이른 성인 급성림프구성백혈병 환자의 자가 조혈모세포이식의 완

치율: 35% • 동종 조혈모세포이식의 완치율: 형제간 50~60%, 타인간 40~50% 정도 • 2차 관해기 이상 진행된 상태에서 시행된 조혈모세포이식의 완치율: 10~30% • 특히 필라델피아 염색체 〔t(9;22)〕 양성인 환자의 경우: 항암화학요법으로는

완치율이 10% 미만이지만 동종 조혈모세포이식을 했을 경우 성적은 장기무병 생존율이 40-60%정도.

• ALL과 AML 치료와의 차이점: ALL의 경우 완전 관해 이후에 뇌척수 재발 방지 치료로 척수강 내에 항암제를 예방적으로 투여하는 점, 그리고 항암화학요법 단독으로 관해 후 치료를 하는 경우 공고요법 후에 유지요법으로 약 2년간 항암제를 복용하는 점 등.

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[ 동종 이식을 받은 ALL 치료 성적 ]

무병생존율

이식 후 기간(년)

도표설명; 동종 이식을 받은 ALL 성적. 1차 관해에 이식을 시행한 환자들의 성적이 이차 관해나 재발 당시에 이식을 시행한 환자의 장기 무병생존율 보다 높음. (자료; Bio Blood Marrow Transplant, 2003)

[ HLA가 일치하는 형제간 동종 이식을 받은 고위험군의 ALL 성적 ]

도표 설명; HLA가 일치하는 형제간 동종 이식을 받은 고위험군의 ALL 성적. 전체 생존율과 무병 생존율은 유사하게 나타나고 있음. (자료; Thomas‘ Hematopoietic Stem Cell Transplantation. 3rd ed. Blackwell Publishing)

이식 후 기간(년)

이식 후 기간(년)

4. 만성림프구백혈병 : 정의 및 종류 • Chronic lymphocytic leukemia

(CLL) • 혈액 속에서 비교적 성숙한 림프구가

현저하게 증가하는 병 • 이는 다시 림프구의 종류에 따라 B세

포와 T세포로 구분될 수 있지만, 대부분의 경우 B세포의 증식으로 나타남.

• 만성림프구백혈병 : 관련 통계 • 서구: 전체 백혈병의 25% • 아시아 지역 및 우리나라: 훨씬 적은

빈도(우리나라 1.7%) • 전형적으로 50세 이상(중간 연령 60

세)에서 나타남 • 남자:여자 = 2:1

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• 만성림프구백혈병 : 위험요인 • 명확한 원인은 아직 규명되어 있지

않으며 바이러스 감염이나 방사선 조사 등 환경적 직업적 요인과의 연관성도 밝혀진 바는 없음.

• 다만, 가족력이 있는 경우 만성림프구백혈병의 발병위험이 증가하는 것으로 알려져 있음.

• 그러나, 아직 만성림프구백혈병의 위험을 증가시키는 유전적 소인이나 양상에 대해서는 잘 알려져 있지 않으며, 인간백혈구 항원(HLA, Human leukocyte antigen)과도 관련이 없는 것으로 생각됨.

• 만성림프구백혈병 : 예방법 • 만성림프구백혈병의 원인을 알 수 없

기 때문에 특별한 예방법 없음. • 만성림프구백혈병 : 조기검진 • 현재 특별히 권장되고 있는 조기 검

진법 없음.

• 만성림프구백혈병 : 일반적 증상 A. 일반적 증상 • 급성림프구백혈병(ALL)과는 달리 서서히 진행하고 질환을 가지고 있다고 해

도 비교적 오래 생존. • 초기의 환자는 증상이 없고 우연히 혈액검사에서 백혈구 증가를 보여 진단되

는 경우가 대부분 • 피로, 전신 쇠약감, 식욕부진, 운동능력감소 등의 비 특이적 증상 • 이러한 증상들은 병의 진행 정도나 빈혈의 정도와 무관하게 심할 수도 있음. • 또, 림프계세포의 이상과 면역력의 저하에 따라 세균과 바이러스에 대항하는

저항력이 없어져, 발열, 폐렴 등의 감염증상이 나타날 수 있음. • 합병증: 감염은 CLL의 가장 흔한 합병증이면서 중요한 사망 원인. • 질병이 진행되면서 호중구 감소, T세포 감소, 저감마글로불린혈증, 보체활성

이상 및 치료에 의해 면역억제가 심해지면 그람음성균, 진균, 바이러스 등의 감염도 흔해짐.

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B. 림프절병증 및 장기침윤 • 많은 환자에서 림프절이 커져 있으며,

특히 경부림프절, 쇄골상부림프절이 주로 침범됨.

• 림프절병증은 한 개에서부터 전신의 모든 림프절까지 일어날 수 있음.

• 간 비대나 비장비대는 진단 시 각각 10%, 40% 환자에서 나타나 비교적 드물며 질병 진행과 함께 피부, 안검(눈꺼풀), 심장, 폐, 늑막, 위장관 등에도 침윤이 드물게 발생할 수 있음.

C. 빈혈과 혈소판 감소증 • 약 15% 환자에서 정구성 적혈구 빈혈(normocytic anemia) 소견을 보임. • 20% 정도에서 자가면역검사인 Coombs test에서 양성 • 하지만 단지 8% 정도에서만 자가 면역 용혈 빈혈이 발생 • 질환이 진행되면 골수대치와 비장기능 항진증에 의해서 혈소판 감소증이 생

기고, 병기에 관계없이 자가면역 혈소판 감소증이 생길 수도 있음.

• 만성림프구백혈병 : 진단방법 A.개요: • 진단을 위해서는 말초혈액검사, 혈액

화학검사, 골수검사, 혈청단백전기영동 등이 시행

• 전형적인 B세포 만성림프구백혈병은 순환하는 림프구의 증가소견을 보일 때 진단되며 이상 림프구의 단클론 B세포 증명과 골수 검사상 동일세포들이 골수 내 존재하는 것을 확인함으로써 확진.

• 하지만 진단을 위해 골수 검사가 필수적인 것은 아님.

• 혈청단백전기영동(혈청 단백 분획법) 혈청단백 분석은 어느 질환에 특이적인 검사법은 아니며 병태를 파악하기 위한 하나의 데이터를 제공하게 됨.

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B. 혈액 검사: 말초혈액을 채취하여 백혈구, 혈색소, 혈소판 등의 혈액세포수를 측정하여 혈액의 이상 유무를 확인

C. 말초혈액도말 검사: • 말초혈액을 유리 슬라이드 위에 얇게

펼친 후 염색 및 현미경으로 관찰 • 각 혈액세포(백혈구, 적혈구, 혈소판)

의 모양과 수의 분포를 파악하여, 백혈병 진단에 사용

• CLL에서는 윤곽이 불분명하거나 바구니 모양의 세포들이 특징적으로 관찰됨.

[ 만성림프구백혈병으로 진단된 환자의 말초혈액도말소견 ]

D. 골수 검사: • 기본 혈액검사에서 악성혈액질환이 의심되면 골수검사를 받을 필요가 있고

대개는 골수 검사로 확진 • 골수 검사는 도말검사와 조직검사를 모두 시행하여 진단하는데 결과는 2~3

일 정도 걸림. • 그 외에는 골수를 채취하여 면역표현형의 분석, 염색체 검사와 분자유전학적

검사를 아울러 시행하여 진단 및 분류에 활용함.

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[ 만성림프구백혈병으로 진단된 환자의 골수검사소견, B세포 CD20 항원에 대한 염색소견 ]

E. 면역표현형 검사 • 백혈병 세포 표면에 존재하는 항원의

특성을 분석하고 백혈병아형 분류에 매우 중요한 정보를 제공하며 환자의 예후 판정에 도움을 줌.

• CLL은 B세포 항원인 CD19, CD20, CD23이 양성이고, 표면 면역글로불린(surface Ig)이 약하게 발현되어 있으며, CD5표면항원이 양성이면서 다른 T세포 항원은 음성인 것이 특징임.

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F. 세포유전학 검사 • 염색체의 구조와 이상을 보기 위해

시행하며 진단 및 예후 판정에 도움을 줌.

• 13 장완결손(13q deletion)이 50% 이상으로 가장 흔하고, 13장완 결손이 단독으로 있는 경우는 좋은 예후와 관련 있음.

• 11장완(11q) 결손, 12 삼염색체는 20% 정도의 환자에서 관찰되며, 10% 미만의 환자에서 관찰되는 17단완(17p) 결손의 경우 나쁜 예후와 연관 있는 것으로 보고되고 있음.

• 만성림프구백혈병 : 진행단계 A.병기 • 미국의 라이(Rai) 병기분류/유럽의 비넷(Binet) 병기분류가 있음. • 저위험군: 혈액 내 림프구 수만 증가되고 빈혈이나 혈소판 감소는 없음 • 중간 위험군: 목, 겨드랑이, 사타구니 등에 림프절이 커지거나, 왼쪽 윗배에

서 비장이 만져질 수도 있음. • T세포성 백혈병인 경우: 피부와 중추신경으로 전이하기 쉬운 경향이 있음. • 고위험군: 혈액검사에서 빈혈이 있거나 혈소판이 떨어지는데 이런 경우에

는 병이 빠르게 진행되어 경과가 좋지 않음.

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[ 만성림프구성백혈병의 병기 ]

원발 종양(T) 임상증상 생존기간 / 중앙값 (년)

라이 분류

O: 저위험군 말초혈액과 골수에서 림프구 증가 >10

I : 중위험도 림프구증가 + 림프절병증 7

II: 중위험도 림프구증가 + 비종대 ± 간종대

III: 고위험도 림프구증가 + 빈혈 1.5

IV: 고위험도 림프절종대 + 혈소판 감소증

비넷 분류

A 림프구증가 + 림프절병증 3부위 이하 >10

B 림프구증가 + 림프절병증 3부위 이상 7

C B + 빈혈 또는 혈소판 감소증 2

• 만성림프구백혈병 : 감별진단 • 백일해, 감염성 림프구 증가증, 감염

성질환에 의한 단핵구증, 결핵, 자가면역질환 등에서도 림프구 증가증을 보일 수 있으나 임상적으로 만성림프구백혈병과는 차이를 보임.

• 여포성 림프종, 외투막 세포 림프종, 림프형질세포성 림프종 등 다른 종류의 B세포 림프종과도 감별이 필요함.

• 이러한 질환들과의 감별을 위해 조직병리학적, 면역표현형적 소견이 중요함.

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• 만성림프구백혈병 : 치료방법 A. 개요: • 초기 환자의 경우 질병이 진행을 보일

때까지 치료를 시작하지 않고 기다림. • 순환하는 정상 혈액세포들이 적정량 존

재한다면 림프절 종대 혹은 간, 비장 종대가 존재하는 중등도 병기라도 치료를 개시하지 않는 것이 일반적인 경향.

• 다만, 처음부터 골수침습이 관찰(빈혈, 저혈소판증 및 호중구 감소를 동반한 감염이 관찰)되는 경우에는 거의 대부분 초진과 함께 치료를 개시함.

• 질환과 관련된 증상, 즉 발열, 오한, 발한, 체중감소, 심한 피로감이 있을 때도 치료를 시작하며 림프구 배가시간(두 배가 될때까지의 시간)이 6개월 이하인 경우에도 치료를 시작함.

• 자가 면역학적 합병증이 흔하므로 이에 대한 치료는 항백혈병 치료와 별개로 이루어짐.

• 예를 들어 항백혈병 치료를 하지 않더라도, 자가면역성 혈구 감소증을 위한 부신피질 호르몬제와 저감마글로불린증을 위한 감마글로불린 투여 등을 시행할 수 있음.

B. 항암화학요법 • 전형적인 B세포 CLL의 치료에 전통

적으로 사용되던 방법은 클로람부실 혹은 플루다라빈을 단독 혹은 병합요법으로 사용

• 클로람부실: 부작용이 거의 없고 경구로 복용하는 장점

• 플루다라빈: 정맥주사로만 투여가 가능하며 면역억제 현상이 나타나는 단점이 있으나 완전관해율과 종양이 진행되는 시간, 전체생존기간 연장에 있어서 클로람부실에 비해 우월함.

• 최근에는 플루다라빈과 다른 약제들과의 병합요법이 플루다라빈 단독요법에 비해 향상된 성적을 보임.

• 특히, 림프구 중 B세포의 표면에 존재하는 항원인 CD20과 결합하여 세포의 용해를 일으키는 리툭시맙 (Rituximab)과 플루다라빈, 시클로포스파미드 병합요법은 CLL의 일차치료로 전체 반응률 90%를 보고함에 따라 현재 표준치료로 인정되고 있음.

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C. 조혈모세포이식 a. 자가조혈모세포이식: • 이식관련 사망률은 낮지만 4년 후 약

40%의 재발을 보이고 지속적인 재발을 보여 안정기(plateau)를 보이지 않고 있음.

• 그러나 불량한 예후를 가진 환자의 경우 장기적인 관해를 얻고 생존율 향상을 보인 보고가 있음.

b. 동종조혈모세포이식: • 동종조혈모세포이식의 경우 환자의

연령이 고령이 많아 대상환자가 적음. • 동종이식의 대상과 시기에 대해서는

아직 정립된 바가 없지만 유럽의 골수이식지침 (The European Bone Marrow Transplant)에 따르면 p53 단백이상이 있는 경우, 치료에 반응하지 않는 젊은 환자의 경우, 일차 치료 후 2년 이내에 재발한 경우에 고려할 수 있음.

• 만성림프구백혈병 : 치료의 부작용 A.항암화학요법의 부작용 a. 클로람부실 부작용: • 골수억제 (빈혈, 호중구 감소증, 혈소

판 감소증) • 위장장애, 운동이상, 피부과민증 • 무월경증 b. 플루다라빈 부작용: • 골수억제 • 폐렴을 포함한 감염 • 발열, 오심, 구토 및 설사 c. 리툭시맙 부작용: • 오한, 발열, 호흡곤란, 기침, 안면 홍

조, 혈관 부종, 오심, 구토, 피부발진, 두통 등.

• 항체 투여로 인한 부작용: 주입속도를 조절/적절한 예방 조치로 경감

• 저혈압이나 기관지 수축 같은 부작용이 드물게 나타나기도 하며, 기존에 협심증이나 심부전이 동반되어 있는 환자에서는 이들 증상이 악화되는 경우도 있음.

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• 만성림프구백혈병 : 재발 및 전이

• 재발하거나 일차 치료에 불응성인 환자들의 치료는 나이, 수행능력, 재발까지의 시간, 이전에 받은 치료에 따라 정하게 됨.

• 특히, 이전치료의 종류와 반응여부, 반응 기간은 다음 치료를 결정하는데 있어서 가장 중요한 요소임.

• 일차치료의 반응이 좋게 유지되었던 기간이 3년이 넘는 경우에 일차치료 약제를 동일하게 사용하여도 좋은 반응을 얻을 수 있음.

• 일차치료와 재발한 환자들의 이차치료에서도 인정받고 있는 리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드의 병합요법 등이 사용될 수 있음.

• 유지 기간이 2년 이하인 경우이면서 나이가 70세 이상에서는 용량을 줄인 병합요법 등이 사용될 수 있음.

• 70세 미만의 비교적 젊은 연령의 환자에서는 용량을 줄이지 않은 병합요법이 사용될 수 있음.

• 만성림프구백혈병 : 치료현황 A.개요 • 치료를 하지 않은 경우의 전체 생존율: 5년 60~80%, 10년 20~30%, 20년

10% 정도이지만 병기에 따라 차이가 있음. • 병기에 따른 치료 현황 - 저위험도: 15년 - 중간위험도: 5~7년 - 고위험도: 3~4년 미만의 중앙생존기간 • 화학요법을 받으면 백혈구 수가 정상화되고 증상도 가벼워지거나 소실되어

관해 상태에 도달하게 됨. • 하지만 관해에 도달하였다가도 재발하거나 치료 저항성으로 진행하는 경우가

많음. • 병기 외에 다른 예후인자: 골수의 미만성 침윤양상, 고령, 남자, 흑인, 수행능

력이 나쁜 경우와 B2-microglobulin, LDH 등 • Smoldering CLL: 림프구수 3x109/L 이하, 혈색소치 11 g/dL 이상, 혈소판 수

10x109/L 이상, 3개 미만의 림프절 영역에서 림프절 병증이 있는 경우, 림프구 수가 2배가 될 때까지의 기간이 12개월 이상 등의 조건에 합당하는 경우 스몰더링 만성림프구백혈병 (smoldering CLL)으로 지칭하는데 이 경우는 연령과 성비를 일치시킨 일반 사람들과 생존율의 차이가 없음.

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[ 만성림프구백혈병 생존율 표 ]

5. 소아 백혈병: 종류 및 통계 A.종류: • 소아의 경우에는 거의 대부분이 급성 백혈병 • 급성 림프구성백혈병(ALL) 75% • 급성 골수성백혈병(AML) 20% • 급성 미분화성백혈병이 0.5% 이하 • 성인의 백혈병에서 절반 가량을 차지하는 만성 골수

성백혈병(CML)의 경우 소아에서는 매우 드물게 발생.

B. 우리나라 통계 • 2009년 우리나라 연 평균 192,561건 암 발생 • 소아암 환자수 1,137건, 전체 암환자 약 0.59% 차지 • 백혈병: 377건으로 가장 많은 비율을 차지 • 국내 통계: 소아 백혈병의 종류 및 비율: 급성림프모

구백혈병(Acute Lymphoblastic leukemias)이 63.7%, 급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia) 22.8% (보건복지부 중앙암등록본부 2011년 12월 29일 발표자료)

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소아백혈병 : 위험요인 A.개요: 소아암은 성인암과 달리 인종과 국가에 관계없이 일정한 비율 즉 10만

명 당 10~15명 정도로 발생

B. 급성백혈병의 원인 : a. 이온화 방사선 b. 화학약품: 벤젠, 중금속, 살충제 등 c. 약물: 알킬화 제제는 급성 골수성 백혈병(CML)의 발생 증가시킴. d. 유전 요인 • 일란성 쌍생아 중 한 명이 백혈병일 경우 다른 한 명이 백혈병에 걸릴 확률:

약 20% • 백혈병을 앓은 부모를 둔 자식의 경우: 보통 아이들보다 약 4배 정도 높음. • 염색체 이상: 다운증후군같이 염색체 이상을 동반하는 질환은 백혈병의 이환

율이 높음. • 선천성 무감마글로블린증을 비롯한 선천성 질병을 가지고 있는 어린이 환자

의 경우 백혈병 발생이 증가하는 것으로 알려져 있음.

• 소아백혈병 : 예방법 • 백혈병을 비롯한 소아암은 예방이 매

우 어려움. • 그 이유는 소아암의 원인이나 위험인

자가 밝혀지지 않은 경우가 많아서 발병을 예측하기가 어렵기 때문

• 소아백혈병 : 조기검진 • 현재까지 백혈병에 대한 검진은 매우

어려움. • 그 이유는 소아암의 원인이나 위험인

자가 밝혀지지 않은 경우가 많고, 특징적인 증상 없이 발병하는 경우가 많으며, 성인처럼 일괄적인 검진을 시행하기에는 그 발생 숫자가 매우 드물기 때문.

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• 소아백혈병 : 일반적 증상 • 전신증상: 발열(60%), 피로감(50%),

안면창백(40%) • 그 외 전신의 림프절 종대와 간장 및

비장종대 등이 흔히 나타날 수 있음 • 백혈병 세포가 CNS를 침범하였을 경

우 대개는 증상이 없으나, 드물게 두통 등 뇌압 상승으로 인한 증상들을 보일 수 있음

• 말초 혈액내 백혈병 세포가 많은 경우 뇌혈류를 방해하여 뇌출혈을 보이기도 함.

• 남자 아이: 고환을 침범하기도 하는데, 고환의 크기가 커지나 통증은 없는 것이 특징.

• 여자 아이: 난소 침범은 흔하지 않음 • 소화기관: ALL이 자주 침범할 수 있

는 부위 중 하나이지만, 일반적으로는 증상이 없음

• 어린이 환자의 약 ¼: 뼈의 통증 호소 • 피부 증상: 신생아 백혈병이나, 급성

골수성백혈병에서 나타날 수 있는데, 주로 통증이 없는 결절이 피하(피부 밑)에서 촉지되는 경우가 가장 흔함.

• 소아백혈병 : 진단방법 A.골수검사 • 골수검사(천자 및 생검)는 백혈병을

진단하는 데 필수 • 골수검사를 통해 골수에 존재하는 백

혈병 세포의 형태뿐만 아니라 세포표면항원, 염색체 이상에 관한 분석

• 이러한 분석은 백혈병의 진단뿐 아니라 예후를 평가하는 중요한 자료

• 1번과 19번[t(1;19)], 4번과 11번[t(4;11)] 염색체간의 전좌: 급성 림프구성백혈병 환자에게서 관찰되며, 이 경우 환자의 예후는 불량함

• 15번과 17번[t(15;17)] 염색체 전좌: 급성 골수성백혈병 M3 형에서 관찰

• 9번과 22번 [t(9;22)] 염색체 전좌: 일명 필라델피아 염색체라고 불리는데 만성 골수성백혈병에서 관찰

• 필라델피아 염색체: 급성 림프구성백혈병에서도 나타날 수 있는데, 이 경우는 만성 백혈병과는 달리 환자의 예후가 극히 불량.

• 이 외에도 골수검사는 여러 가지 유전자 이상 등의 진단 및 항암치료의 반응평가와 예후평가에 적용.

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B. 말초혈액도말검사 C. 뇌척수액 세포병리검사 • 백혈병 세포가 중추신경계를 침범했

을 때는 뇌척수액을 채취하여 세포병리 검사를 하여 진단할 수 있음.

• 뇌척수액에서 백혈병 세포가 검출되는 경우 더욱 강한 중추신경계 치료를 요하기 때문에 매우 의미 있는 검사임.

D. 피부 생검 및 고환 생검 • 백혈병 세포가 국소적으로 피부나 고

환을 침범했을 때 시행할 수 있음

[ 현미경으로 본 백혈병 세포 ]

•소아백혈병 : 진행단계

• 어린이 환자들을 표준위험군, 고위험군, 최고위험군으로 분류

• 이들 위험군의 분류에는 진단 당시 연령, 성별, 진단당시 백혈구 수, 간ㆍ비장종대의 정도, 백혈병의 중추신경계 침범 유무 외에 여러 가지가 있으나, 이중 연령과 진단 당시 백혈구 수가 가장 중요함.

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[ 급성림프구성백혈병의 분류 ]

표준위험군 • 진단 당시 백혈구 수가 50,000/㎣ 미만이면서, 연령이 2~9세인 경우

고위험군 • 연령이 10세 이상인 경우 • 연령과 상관없이 진단시 백혈구 수가 50,000/㎣ 이상인 경우 • 연령, 진단시 백혈구 수와 상관없이 T세포형 백혈병인 경우

최고위험군 • 진단 당시 1세 미만의 영아의 경우 • 필라델피아 염색체 등 특정 염색체의 이상을 동반하는 경우

• 소아 급성림프구성백혈병의 치료 • 백혈병이란 암세포가 혈액을 따라 전신에 퍼지므로 발견되는 동시에 빨리 치

료를 해야 함. • 주된 치료방법은 항암제를 투여하는 것이며, 침범 여부에 따라서 중추신경계

나 고환 등 국소적인 부위에 방사선 치료를 하는 경우도 있음. • 급성림프구성백혈병은 그림에서 보는 바와 같이 하나의 암세포로부터 시작하

여 기하급수적으로 자라게 되는데, 1012개의 세포(모두 모으면 1 Kg 정도의 무게)가 되면 임상적으로 증상이 나타나고, 진찰과 검사로 진단이 가능(그림의 A 지점).

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[ 급성 림프구성 백혈병의 치료과정 ]

• 항암화학요법: - 초기에 관해유도요법: 4~6주 동안 많

은 암세포를 파괴하여 골수내의 암세포를 전체 세포의 5% 미만으로 만드는 과정으로, 이 과정이 끝나면 백혈병 세포 수는 109-10개가 되고, 이 때를 완전관해가 되었다고 함. 그림의 ' B 지점‘

- 유지요법: 약 2~3년간의 유지요법(남아있는 암세포를 장기간에 걸쳐 없애는 과정)을 하게 되므로 장기간의 치료기간이 소요됨(치료가 끝나면 그림의 E 지점).

• 관해유도 기간에 사용되는 약제: - 프레드니솔론(Prednisolone) - 빈크리스틴(Vincristine) - 엘-아스파라기나제(L-Asparaginase)

를 기본적으로 사용하며, 위험군에 따라 도노우노마이신(Daunomycin)이나 아드리아마이신(Adriamycin)을 추가하기도 함.

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• 중추신경계 예방요법:

- 관해유도요법 후에 하는 단계.

- 이 단계에서는 척수강(등뼈 사이로 뇌척수액이 흐르는 길)내에 메토트렉세이트(Methotrexate)이나 시타라빈(Cytarabine) 등의 항암제를 투여하거나 머리 부위에 방사선 치료를 할 수도 있음.

• 급성 림프구성백혈병의 관해 후에는 공고요법 및 후기 강화요법 시행:

- 공고요법과 후기 강화요법은 골수 및 체내에 미세하게 남아있는 잔존 백혈병 세포를 모두 죽이는데 그 목적이 있음.

• 최종 치료 단계인 유지요법 기간:

- 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurine)을 매일 복용하게 되고, 1주일에 한번 메토트렉세이트(Methotrexate)를 복용

- 또한 4주에 한 번씩 프레드니솔론(Prednisolone)과 빈크리스틴(Vincristine)를 투여하여 골수 및 고환에서 병이 재발 방지 시도.

- 최고위험군에 해당하는 경우에는 보다 강한 유지요법을 적용하기도 함

• 소아 급성골수성백혈병의 치료 • AML의 치료: 관해유도와 관해유도

후 치료로 나누어짐. • 관해유도: 기본적으로 시타라빈

(Cytarabin, Ara-C)과 다우노마이신(Daunomycin) 혹은 이다루비신(Idarubicin)이 치료의 근간을 이루며, 여기에 에토포사이드(Etoposide)를 추가하기도 함.

• 관해유도 후 치료: 3가지 - 첫째: 지속적 항암치료 - 둘째: 자가 조혈모세포이식 - 셋째: 동종 조혈모세포이식 - 이 세가지 치료를 모두 시행하는 것

은 아니고, 진단 당시의 예후 인자나 환자의 상태 및 초기 치료에 대한 반응 등을 보며 가장 적절한 치료를 결정하게 됨.

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• 지속적 항암화학요법: 관해유도 후 강화요법을 시행한 후 유지요법을 하는 것으로 구성되어 있으며, 강화요법에는 고용량 시타라빈(Cytarabin, Ara-C)을 근간으로 하는 치료를 함

• 이러한 고용량 시타라빈(Cytarabin, Ara-C)을 사용하기 시작한 이후 최근에는 항암화학요법의 성적이 많이 향상되었지만, 항암제에 대한 백혈병세포의 저항성과 재발이 가장 큰 문제

• 자가 조혈모세포이식: 조직적합항원이 일치하는 형제나 타인이 없는 경우에 선택할 수 있는 치료; 동종 조혈모세포이식에 비해서는 생착이 빠르고 이식편대숙주질환이 없다는 장점이 있지만, 자가 조혈모세포를 주입할 때는 백혈병 세포가 같이 주입될 수 있는 단점이 있음. 최근에는 일부 제한된 경우 외에는 널리 쓰이지 않는 방법

• 조혈모세포이식: 과거에는 ‘골수이식’이라고 흔히 불렸는데, 골수이식은 동종 조혈모세포의 공급원으로서 타인의 골수를 이용할 때만을 칭하는 용어이며, 이 외에도 다양한 동종 조혈모세포의 공급원이 쓰일 수 있음

• 동종 조혈모세포이식: - 형제간 조혈모세포이식 - 타인 조혈모세포이식 - 만약 조직적합항원이 일치하는 형제

가 있다면 관해유도 및 강화요법 후 동종 조혈모세포이식을 하는 것이 가장 좋은 치료법

- 장기 생존율은 연구에 따라 다르지만 약 60~70% 정도

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• 소아 만성골수성백혈병의 치료 • CML은 성인과 달리 소아에서는 전체

백혈병의 1% 미만으로 매우 드뭄 • 필라델피아 염색체의 존재 여부에 따

라 성인형과 소아형으로 나눔 • 필라델피아 염색체가 있는 성인형

CML: - 이메티닙 메실산(글리벡)이 최근 중

요한 치료제로 등장 - 그 외에 부설판이나 하이드록시유리

아, 저용량 씨타라빈, 인터페론 알파 등의 약물요법으로 치료

- 비장 방사선 조사 및 비장 절제 등을 하기도 하며, 완치를 위해서는 동종 조혈모세포이식을 시행함

• 소아형 CML: - 항암화학요법이 환자에 따라서 단기

간의 관해 목적으로는 쓰이는 경우는 있으나 항암화학요법만으로 완치되는 경우는 거의 없으며, 완치를 위한 유일한 방법은 동종 조혈모세포이식임

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소아백혈병 : 치료의 부작용

[ 복합 치료에 의한 만기 장기 합병증 ]

침범 장기에 따른 합병증 양상

근골격 기관 골격 및 연체조직 성장 장애, 불균형 성장, 척추측만증

치아 및 타액선 치아발달 장애, 구강건조

심폐 기관

심장 심근병증, 울혈성 심부전증

폐 폐기능 장애, 종격동근위섬유조직증식증, 방사선 폐렴

비뇨생식기 기관

신장 세뇨관기능 장애, 사구체기능 장애, 신부전증

방광 출혈성 방광염, 방광섬유증

내분비 기관

뇌하수체

성장호르몬, 갑상선자극호르몬, 황체형성호르몬, 난포자극호르몬, 부신피질자극호르몬의 분비이상, 성장장애, 사춘기 조발현상(2차 성징이 조기에 발현되는 증상)

생식선 초경 지연, 무정액증, 불임증

갑상선 갑상선기능 저하증, 갑상선 결절, 갑상선암

신경 기관 중추신경계

신경인지력 결핍, 백뇌질증, IQ 저하, 경련, 마비 또는 운동 장애, 방사선괴사, 뇌혈관사고, 미세혈관병증

말초신경계 편측 마비, 청각 장애, 백내장

• 소아백혈병 : 재발 및 전이 • 재발이 잘 되는 부위: 골수, 중추신경

계, 고환 • 따라서 치료를 마친 환자에 대해 정

기적인 진찰 및 혈액검사를 통해 재발 여부를 감시하여야 함

• 후기 합병증의 발생 여부도 진찰 및 해당 검사를 이용해 주의 깊게 관찰 하여야 함.

• 백혈병이 재발하였을 때: - 첫 진단 당시 사용되었던 약물의 종

류를 고려하여 치료 지침을 결정 - 대개 첫 진단 시에 시행하였던 치료

보다 더욱 강력한 치료를 시행하나 대부분은 이러한 강화된 치료에도 불구하고 예후가 매우 불량하다고 알려져 있음.

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• 소아백혈병 : 치료현황 • 아래 그림: 미국의 한 병원에서 1960

년대부터 시작한 소아 급성 림프구성백혈병의 치료법에 대한 무병 생존율을 보여주는 그림.

• 1960년대에 9%에 불과하던 무병 생존율이 1990년대에 들어와서는 80% 이상으로 향상되었음.

• 이처럼 ALL의 경우 최근 치료방법의 발전 및 지지적 요법 등의 발전으로 인해 생존율이 급증하고 있음.

[ 급성 림프구성 백혈병의 치료법에 따른 무병생존율 ]

• 소아 급성 골수성백혈병의 경우: - 이전에 비해 최근의 치료가 좀 더 발전하였음 - 하지만, 강력한 항암치료에도 불구하고 항암제와 같은 약물치료만으로는

50% 이하의 낮은 생존율을 보이기에 좀 더 생존율을 높일 수 있는 동종 조혈모세포이식이 많이 시행되고 있음.

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[ 급성 골수성 백혈병의 치료에 따른 생존율 ]

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경청해 주셔서 대단히 감사합니다.

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