Upload
sacha-conrad
View
151
Download
5
Embed Size (px)
DESCRIPTION
LEUKEMIE A MYELOPROLIFERACE. O jaké jde nemoci?. Klonální onemocnění krvetvorby, nejčastěji vznikající poruchou kmenových buněk krvetvorby (AML, ALL, CML, myeloproliferace) nebo buněk na určitém stupni diferenciace (CLL – paměťové B buňky, naivní B buňky, ALL). - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
LEUKEMIE A MYELOPROLIFERACE
O jaké jde nemoci?
Klonální onemocnění krvetvorby, nejčastěji vznikajícíporuchou kmenových buněk krvetvorby (AML, ALL, CML, myeloproliferace) nebo buněk na určitém stupni diferenciace (CLL – paměťové B buňky, naivní B buňky, ALL).
Myeloproliferativní nemoci – klonální choroby kmenové krvetvorné buňky, které se projevují hromaděním elementůřady myeloidní, erytroidní a trombocytární v různém poměru(WHO - PV, ET, MMM, CML, CNL, HES-CEL, neklas. MPS).
Myelodysplastické-myeloproliferativní nemoci – atyp. CML, CMML, JMML
Klonální – buňka získává růstovou výhodu, nadměrné množení bez vyzrávání (AL) nebo porucha apoptózy (MPS, chronické leukemie)
Incidence leukémií
Všechny leukemie 12,7/100 000 M 9,8/100 000 Ž
V porovnání ze 70. lety 20. stoletímírně vzestupná tendence.
40 % CLL, 25 % AML, 15 % CML, 11 % ALL, 2 % HCL, 7 % ostatní
Myelodysplastické syndromy20-40/100 000
Symptom Výskyt
infekce, horečkykrvácenízvětšení uzlinsplenomegaliehepatomegaliemediastinální tumorpostižení CNSpostižení dalších orgánů
36 %33 %57 %56 %47 %14 %7 %
9 %
Příznaky hematoonkologických chorobPříklad ALL
Příznaky nespecifické. KO určitě vyšetřit zejména u pacientůdosud zdravých, u nichž potíže (infekční) spontánně neustupují či nemizí
po zahájení terapie (ATB). Nezlehčovat obtíže nemocného.
LEUKEMIE
Jaký je rozdíl mezi akutní a chronickouleukemií?
LEUKEMIE – ETIOLOGIE
Genetická dispozice – M. Down, FA, ataxia telangiectasiaLéky (cytostatika)
Ionizující záření (ne CLL)Neionizující záření
Socioekonomické podmínky (ALL dětí)Viry (EBV, HTLV I, HIV)
Benzen, toluen, mykotoxiny, nafta, herbicidy, kouření…?
LEUKEMIE
Co najdeme v KO(leukocyty, erytrocyty, trombocyty)?
Co najdeme v kostní dřeni?
Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu
Krevní obraz s diferenciálním počtem leukocytů
Kostní dřeň
Imunofenotypizace periferní krve a kostní dřeně(ALL, CLL, LGL)Cytogenetické vyšetření (CML, AL, MDS, CLL - ?)Molekulárně genetické vyšetření (CML, APL)Cytologie a cytochemie kostní dřeněHistologie dřeně (myeloproliferace, CLL - ?)
Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu
Biochemické vyšetření
Koagulace – DIK, trombofilní stavyfibrinogen, aPTT, PT, AT III, DD, EGT
Další(fokusy infekce, RTG, sono břicha, ECHO srdce, serologie – CMV…)
Diferenciální diagnostika
LEUKOPENIE
vlasatobuněčná leukemie,akutní leukemie (ALL, AML M3, sekundární AL)myelofibróza (MMM, AMM)LGL (T-LGL)MDS (RA, RC, RCMD, RARS, RAEB)
Diferenciální diagnostika
LEUKOCYTÓZY
variantní vlasatobuněčná leukemie,akutní leukemie (horší prognóza)CML, CLLET, PVmyelofibróza (MMM, AMM)LGLMDS, MDS/MPS
Hyperleukocytární syndrom – u CML nad 200 tis. leu,u CLL nad 500 tis. leu). Pozor! Nezvyšovat hematokritpři vysokém leukokrytu.
Diferenciální diagnostika
SPLENOMEGALIE
UZLINOVÝ SYNDROM
Myelofibróza, CMML, HCLCLL, CMLALL
CLL, ALL(CML, AML)
Diferenciální diagnostika
TROMBOCYTÉMIE
TROMBOCYTOPENIE
ALL, AML, HCL, MDSmyelofibrózaCLL (autoimunita)CML (akcelerace, blastický zvrat)
myelofibróza, ET, PV, CMLMDS (5q-), MDS/MPS
Klasifikace leukemií
FAB (1982)
WHO (1999)
Dělení na základě morfologie, cytogenetiky, imunofenotypizace, moleukulární genetiky.
Dělení na základě morfologie.
Klasifikace leukemií – AML
FAB (1982)
WHO (1999)AML s rekurentní chromozomální změnout(8,21), t(15,17), t(16,16), změny 11q23
AML z MDS
AML polékové – inhib. topoizomerázy II, alkyl. látky
Ostatní – jako u FAB
AML M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7
Klasifikace leukemií – ALL
FAB (1982)
WHO (1999)Malignita z B či T prekurzorových buněkEGIL klasifikace
T ALLpro T, pre T, tymická T, zralá TB ALLpro B, common B, pre B, zralá B
ALL L1, L2, L3
Klasifikace leukemií - lymfoproliferaceWHO (1999)
Malignity z B či T periferních buněk
CLL, PLL, HCL, plazmocelulární leukemie
Klasifikace leukemií – myeloproliferaceFAB (1982)
WHO (1999)
CML, PV, ET, MMM
CML, CNL, HES/CEL, ET, PV, MMM
Myeloproliferace/myelodysplázie
Atypická CML, JMML, CMML
CLLLeukemie bílého etnika, jediná leukemie, u níž nebyla zjištěna přímá souvislost s radiokativním zářením i jinými zevními vlivy.
Nejčastější leukémie u nás.Leukocytóza (výrazná lymfocytóza), lymfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie, anémie, trombocytopenie, často autoimunitní nemoci.
Prognóza – různá (mnohem lepší u nemocnýchs CLL z „paměťových buněk“ (IgH) – jen „kosmetická vada“ krve, s del 13q14, s nedifúzní infiltrací dřeně(histologie).Medián přežití nemocných s CLL je 8 – 10 let.
CD19
CD5
CLL
StádiaRai I, II, III, IVBinnet A, B, C
A či B
Základní léky pro CLL: chlorambucil (pulzní), fludarabin, cyklofosfamid, antracykliny, kladribin
Kdy kortikoidy u CLL?Jen při projevech autoimunity.
Dif. dg. PLL
Prognóza pacientů s CLL
Vyšetření IgH (somatické mutace v genu pro IgH) - B-CLL z paměťových buněk s dobrou prognózou.
roky2 4 6 8
25
50
75
100
13p- (RB1)
11q- (ATM)
10
+12q
17q- (p53)
CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE
Podezření na myeloproliferaci plynoucí z1) leukocytózy,2) hepatosplanomegalie,3) celkové slabosti a nyvýkonnosti
Upřesňující vyšetření: diferenciální rozpočet leukocytů(neutrofilie, přítomnost vývojových stadií neutrofilů,myelocytů a metamyelocytů v periferní krvi, bazofilie,přítomnost blastů jen ve stadiu akcelerace nebo v blastickém zvratu
Potvrzení diagnózy CML:1) vyšetření kostní dřeně,2) cytogenetický průkaz Ph1 chromozomunebo PCR průkaz translokace BCR/ABL,3) případně další vyšetření
CML
StádiaChronická fáze, akcelerace, blastický zvrat
Ph chromozóm (bcr-abl)
Základní léky pro CLL: interferon, hydroxyurea, cytarabin, imatinib mesilat.Alogenní transplantace (busulfan).
Dif. dg. jiné myeloproliferace.
BCR-ABL, t(9;22)(q34;q11), Ph chromozóm- nekontrolovaná fosforylace řady proteinů různých signálních drah, například produkty onkogenů MYC a RAS – aktivace proliferace, porucha apoptózy a porucha kontaktní inhibice růstu
CML – dif. dg. od atypické CML či dalšíchmyeloproliferací (zejména Ph negativní, BCR-ABL pozitivní CML)
ALL, AML, CNL – zde ale většinou jiný typtranslokace
ABL BCR
Monitorování minimální zbytkové nemoci
Relaps - Hematologický- Cytogenetický- Molekulárně genetický
Citlivost- Cytologie 1-10 %- Cytogenetika (FISH) 0,1%- Imunofenotypizace 0,1 %- Molekulární genetika- jednostupňová PCR 0,01 %
- dvoustupňová PCR 0,0001 %
Pro většinu zbytkové nemoci leukemií je důležité mít metodus citlivostí nejméně 0,01 %. Čím dříve je relaps odhalen,tím lépe jej lze léčit.
Monitorování minimální zbytkové nemociPříklad CML po alogenní SCT
Důležitost průběžného monitorování
měsíce po SCT10 20 30 40
0,0001
BCR-ABL (%)
0,001
0,01
0,1
1
10
100
molekulárnírelaps
cytogenetickýrelaps
hematologickýrelaps
DLIIFN DLICsA IFN
Diagnóza CML, chronická fáze
Dárce kostní dřeně ANONE
TRANSPLANTACE,příbuzná většinou
pro pacienty do 65 let,nepříbuzná
pro nemocné do 45 let
INTERFERON,případně kombinace
interferon a hydroxyureanebo cytosinarabinosid,
vhodné i pro nemocné nízkéhorizika, kteří dárce mají
DOBRÁ TOLERANCELÉČBY, DÁRCE
STÁLE NENALEZEN,CYTOGENETICKÁ
ODPOVĚĎ
ŠPATNÁ TOLERANCEINTERFERONU NEBO
NEDOSAŽENÍCYTOGENETICKÉ
ODPOVĚDI
Pokračování v terapiiINTERFERONEM
Dárce kostní dřeně nalezen
IMATINIB MESILÁT (STI 571)či experimentální léčba
Pacienti nad 65 let
LÉČBA INDIKOVÁNAPRO SYMPTOMY NEMOCI
HYDROXYUREA,při progresi nemoci busulfan
nebo cytosinarabinosidči experimentální léčba
Pacienti do 65 let
Působení imatinib mesylatu(podle O´Dwyera a Drukera, J Int Med 2001)
roky2 4 6 8
25
50
75
100
10
alogennítransplantace
medikamentózníterapie IFN
(IFN + ARA-C)
Prognóza pacientů s CML
medikamentózníterapie HU, BU
imatinib?
VLASATOBUNĚČNÁ LEUKÉMIE
KLASICKÁ – leukopenie, splenomegalie (hepatomegalie)Výborná prognóza. Léčí se jen v případě neutropenie pod 0,5 x 109/l, trombocytopenie pod 100 (50) x 109/l, anémie pod 100 (80) g/l.Vyléčitelná jediným cyklem chemoterapie – kladribin(2CdA).
VARIANTNÍ – leukocytóza, horší prognóza
HYPEREOZINOFILNÍ SYNDROMCHRONICKÁ EOZINOFILNÍ LEUKEMIE
HES/CEL – eozinofilů nad 2 x 109/l po dobu 6 měsíců bez zjištění primární příčiny.Vyšetření klonality.
Každou eozinofílii nutno pečlivě vyšetřit (GIT,systémová onemocnění, parazité, plísně, malignity, srdce, plíce, alergie).
Terapie - kortikoidy (HES)- interferon alfa a transplantace (CEL)
LYMFOCYTÓZA Z VELKÝCH GRANULÁRNÍCH LYMFOCYTU
Polyklonální zmnožení Tc (CD8+) či NK-buněk. Nanejvýš mírná leukocytóza s absolutní neutropenií. Zřídka lymfadenopatie a hepatosplenomegalie.Poměrně častá příčina neutropenie provázejícíinfekce či revmatologické choroby.
Terapie symptomatická, spontánně odeznívá.LEUKÉMIE Z VELKÝCH
GRANULÁRNÍCH LYMFOCYTU
Monoklonální zmnožení Tc (CD8+) či NK-buněk.
Chemoterapie jen při pokročilé nemoci.
AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIEHeterogenní skupina nemocí s různouprognózou.
Většinou velmi rychlý průběh (dny až týdny)i když jsou známy i případy bez progrese měsíce až roky.
Léčba - razantní chemoterapie a transplantacekostní dřeně (do 65 let) – naděje na vyléčení- redukovaná chemoterapie (nad 65 let) – malánaděje na vyléčení- paliativní a symptomatická léčba (nad 75-80 let),chemoterapie zhoršuje kvalitu života
indukce3 + 7
kritický interval aplazie kostní dřeně (2 – 4 týdny)
kompletní remise (CR), normální krevní obraz a myelogram
parciální remise (PR)
progrese – rychlejší obnovení leukemické populace než fyziologické krvetvorby
postremisní léčba1 – 2 konzolidační cykly, případně alogenní, nebo autologní transplantace
zopakování indukční léčby, pokud se dosáhne CR, pak postremisní léčba
záchranné režimy obsahující jiná cytostatika než indukční chemoterapie
opět kritický interval aplazie kostní dřeněpo konzolidační. terapii (2-4 týdny)
paliativní chemoterapie, nebo jenom symptomatická léčba
Algorytmus terapie AML
APL, AML M3
Dříve špatná prognóza, nyní výborná.
DIK, krvácení.
ATRA
t(15,17) – PML/RARat(11,17)t(5,17)
Netransplantuje se.
Faktory způsobující krvácivou diatézu u akutní promyelocytární leukemie. CP – cancer procoagulant (nádorové prokoagulans), IL-1β – interleukin 1β, t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA – urokináza.
Prognóza pacientů s AML
roky1 2 3 4
25
50
75
100
t (15,17)
normální
5
t (8,21)inv (16)
komplex.- 7- 5
AKUTNÍ LYMFOBLASTICKÁ LEUKEMIEHeterogenní skupina nemocí s různouprognózou.
Nejčastější dětská leukemie, u nichž (kromě kojenců) má výbornou prognózu (80 %trvale vyléčených). U dospělých je prognózamnohem horší.
Léčba:Razantní dlouhodobá chemoterapie (až 2 roky). V případě nepříznivé prognózytransplantace kostní dřeně.
SP – monitorace MDR B-prekurzorová, T- ALL, 15 – 65 let(dny)
ALL - Studie GMALL 06/99, přehled terapiePacienty ve věku 55 – 65 let zařazovat do studie podle klinického stavu
PRE-FÁZEINDUKCE I
INDUKCE IIOZÁŘENÍ CNS
KONZOLIDACE I
POKUD JE CR SBĚR PBSC
Donor search
0 (stanovení dg.)11244471
Stratifikace I podle rizikových faktorů STANDARDNÍ RIZIKO VYSOKÉ A VELMI VYSOKÉ RIZIKO
KONZOLIDACE IIHDMTX/ASP DÁRCE NENALEZEN DÁRCE NALEZEN
RANDOMIZACERANDOMIZACE
KONZOLIDACE IIIFO/ARA-C
KONZOLIDACE IIFLAG-IDA
ALLOMUD
AUTODLT
podle MRD a GvHD
SP – monitorace MDR(týdny)
16
22 REINDUKCE
KONZOLIDACE III - IV
KONZOLIDACE V - VI
30
41
52
SP-MRDpo 2-3 měsících
Stratifikace II podle MRDMRD negativní MRD pozitivní
KONECTERAPIE
SCT1. ALLO2. AUTO3. MUD
INTENZIFIKOVANÁUDRŽOVACÍ
TERAPIE
EXPERIMENTÁLNÍTERAPIE
EXPERIMENTÁLNÍTERAPIE
proPh/bcr-abl pozitivní
MYELODYSPLASTICKÉ SYNDROMY
Heterogenní skupina nemocí s různouprognózou.
„Preleukemický stav“ – většinou bohatá dřeňs dysplastickými rysy a pancytopenie.
Jediná kurativní metoda je transplantacekostní dřeně.
Mnoho léků, mnoho studií, ale výsledky nejednoznačné. Často jen léčba symptomů.
MDS/MPS
Atypická CML – Ph negativní CML
CMML – jediným dg. kritériem podle nové WHOklasifikace je počet monocytárních buněk v diferenciálním KO nad 5 x 109/l pokud je vyloučena jakákoliv jiná možná příčina. JMML
Většinou špatná prognóza (zejména atypická CML) -jedinou kurativní metodou je transplantace dřeně
Diferenciální diagnostikaPOLYCYTÉMIE
1. Celkový objem erytrocytární masy ( 51Cr-RBC)
norma zvýšenýmuži nad 36 ml/kg,ženy nad 32 ml/kg
relativní erytrocytóza(stres, dehydratace)
2. Saturace arteriální krve kyslíkem
norma (> 92 %) snížená (< 92 %)
nekuřák kuřák
2a. Stanovení karbonylhemoglobinu
norma elevace
kuřácká polycytémie
3. Sono ledvin, i.v. urografie, scinti jater a sleziny, CT břicha, CT hlavy, funkční vyšetření plic
sekundární polycytémie
norma patologie
4. Elektroforéza hemoglobinu norma
abnormální
hemoglobinpatie
5. Leukocyty, trombocyty, ALP v leukocytech, hladina B12, transkobalamin, kosní dřeň
norma
primární erytrocytózapravděpodobná polycytemia vera
zvýšené hodnoty
6. Speciální vyšetřovací metody: erytropoetin, růst BFU-E
MYELOPROLIFERACE
POLYCYTHEMIA VERA
Klonální zmnožení erytrcytů a jejich prekurzorů s mírnějším zmnožením ostatních řad (df. dg. od primárních erytrocytóz).
Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetření i vyšetřenícelkové erymasy a BFU-E s/bez EPO.Nutno odlišit od sekundárních polyglobulií.
Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 15 let. Příčiny smrti – myelofibróza, TEN, AL, krvácení.
Algoritmus terapie polycytemia vera
1)
2)
VŠICHNI NEMOCNÍvenepunkce k dosažení hematokritu pod 45 %,v případě počtu trombocytů do 1000 x 109/l Anopyrin 50 - 100 mg/den,v případě trombotických komplikací trvalá antikoagulační terapie
NEMOCNÍDO 40 LET
NEMOCNÍ40 - 60 LET
NEMOCNÍNAD 60 LET (?)
je dárce dřeně
není dárce dřeně
TRANSPLANTACE
INTERFERON HYDROXYUREA
ANAGRELID
není odpověď na terapii
Transplantace – mladí nemocní, přechod do fibrózy či AL
MYELOPROLIFERACE
ESENCIÁLNÍ TROMBOCYTÉMIEKlonální zmnožení trombocytů a jejich prekurzorů s mírnějším zmnožením ostatních řad.
Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetřenínutno vyloučit sekundární trombocytémii (sideropenie,chronické záněty, splenektomie, malignity, stav po krvácení či hemolýze).Vždy vyšetřit déledobé vzestupy destiček nad 600 x 109/l.
Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 12 - 15 let. Příčiny smrti – myelofibróza, TEN, AL, krvácení.
Algoritmus terapie esenciální trombocytémie
INTERFERONk dosažení hladiny trombocytů
pod 400.109/l
NEMOCNÍDO 60 LET
NEMOCNÍNAD 60 LET
NENÍODPOVĚĎ
Anopyrin 100 mg/den při hodnotách trombocytů pod 1000.109/l
JEODPOVĚĎ
ANAGRELID POKRAČOVÁNÍV TERAPII
INTERFERONEM,ANTIAGREGACE
TROMBOCYTYNAD 1000x109/l
TROMBOCYTYPOD 1000x109/l
HYDROXYUREA ANTIAGREGACE
Cíl terapie – snížit počet trombocytů pod 400 x 109/l.Transplantace – mladí nemocní, přechod do fibrózy či AL.
MYELOPROLIFERACEMYELOFIBRÓZA (AMM, MMM, CMGM)
Hyperplastické stádium - zmnožení prekurzorů trombocytů se mírnějším zmnožením ostatních řad.Stádium pozdní – fibrotické (mimodřeňová krvetvorba).
Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetřenínutno vyloučit sekundární fibrózu (benzen, karcinomy,systémová onemocnění pojiva).
Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 3 - 5 let.
Algoritmus terapie chronické megakaryocytární granulocytární myelózy
NEMOCNÍNAD 60 LET
NEMOCNÍDO 60 LET
jepříbuzný
dárce dřeně
nenípříbuzný
dárce dřeně
PALIATIVNÍPOSTUPYA LÉČBA
SYMPTOMů
INTERFERONANAGRELID
TRANSPLANTACE
Počáteční stadium Pozdní stadium
NEMOCNÍDO 60 LET
NEMOCNÍNAD 60 LET
PALIATIVNÍPOSTUPY
NEMOCNÍDO 45 LET
NEMOCNÍNAD 45 LET
kontakt registru
INTERFERONANAGRELID
Nové léky v terapii hematoonkologických nemocí
MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY
Rituximab (MabThera) – anti-CD20, terapieB-lymfoidních malignit (CLL, NHL), autoimunitníchchorob (AIHA, ITP, PRCA)Gemtuzumab ozogamycin (Mylotarg) – anti-CD33Daclizumab (Zenapax) – anti IL2 receptor, GvHDAlemtuzumab (CamPath) – anti-CD52, terapielymfoidních malignit, CLL, NHL
Nové léky v terapii hematoonkologických nemocí
IMATINIB MESILAT (Glivec)CML, ALL, účinný ale paliativní lék, NÚ myelotoxicita, zažívacípotíže, hypertenze, bolesti hlavy, parestézie, vertigo, žloutenka
THALIDOMID (Contergan) – GvHD, MM, MDS
ANAGRELID HYDROCHLORID (Agrylin) terapie trombocytémie u ET (MPS), minimumNÚ, brání zrání megakaryocytů, nejde o chemoterapii
MYCOFENOLAT MOFETIL (CellCept)- inhibice syntézy nukleotidů, myelotoxicita, zvracení
ALL-TRANS-RETINOVÁ KYSELINA (Vesanoid)APL, MDS, hypartenze, výpotky,, suchost sliznic, olupováníkůže