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KAPITELVerschiedenes
Leukodystrophien im Erwachsenenalter
Entw ick lungss tufe: S1Stand: September 2012
Gült ig bis : 30. September 2014AWMF-Regis ternum m er : 030/118
COI-Erklärung
Feder führendProf. Dr. Ludger Schöls, Tü[email protected]
Was gibt es Neues?
Die ursächlichen Gene für mehrere autosomal-rezessive Leukodystrophien wurden gefunden.Miglustat ist für die Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit Typ C zugelassen.
Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick
Klinische Leitsymptome einer Leukodystrophie im Erwachsenenalter sind hirnorganische Psychosyndrome(Verhaltens- und Wesensänderungen, Psychose), kognitive Störungen (Demenz), Ataxie, Dystonie und Spastik,häufig kombiniert mit Neuropathie und Mitbeteiligung weiterer Organe (Leber, Nebenniere, Augen, Knochen,Haut).Hinweisend auf die Diagnose ist die MRT mit meist charakteristischen Marklagerläsionen. FehlendeSignalanhebungen im Marklager schließen eine Leukodystrophie jedoch nicht aus.Die definitive Diagnosestellung gelingt in der Mehrzahl der Fälle über die biochemische Bestimmung derzugrunde liegenden metabolischen Störung und/oder den molekulargenetischen Nachweis von Mutationen inbekannten Leukodystrophie-Genen.Die Therapie ist vorwiegend symptomatisch bzw. supportiv.Für einzelne Leukodystrophien stehen Substratreduktions- oder Enzymersatztherapien zur Verfügung.Eine Vorstellung der Patienten in spezialisierten Zentren wird empfohlen, z. B. um Fragen von nichtstandardmäßig eingesetzten Therapien wie der hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu erwägen.
Einführung
Leukodystrophien sind genetisch determinierte, in der Regel progrediente Erkrankungen, die vorrangig das Myelin deszentralen Nervensystems betreffen. Es handelt sich dabei um eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen mitvariablem pathogenetischem Hintergrund, klinischem Verlauf und paraklinischem Befundmuster. Sie treten meist imKindes- und Jugendalter auf. Die selteneren adulten Verlaufsformen sind noch wenig bekannt. Hierdurch kommt es zuVerzögerungen in der Diagnosestellung, vielfältigen nicht zielführenden Untersuchungen und frustranen individuellenTherapieversuchen.
Definition und Klassifikation
Begriffs definition
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Die Leukodystrophien sind eine ätiologisch heterogene Gruppe von Krankheiten, deren Leitsymptom einemetabolische oder genetisch bedingte Störung des Myelins ist. Charakteristisch ist eine Störung der Myelinisierungdes ZNS. Die Zahl der Leukodystrophien wird auf über 40 geschätzt.
Klassifikation
Die Leukodystrophien können in Leukodystrophien mit bekanntem und ohne bekannten Stoffwechseldefekt eingeteiltwerden. Neben den primären Leukodystrophien sind vielfältige Erkrankungen mit sekundärem Befall des ZNS-Myelins(Leukenzephalopathien) bekannt (s. Differenzialdiagnostik, siehe dort), bei denen wiederum zwischen solchen mitbekanntem und ohne bekannten Stoffwechseldefekt unterschieden werden kann.
Diagnostik
Leits ymptome für Leukodystrophien im Erwachsenenalter sind:
organische Psychosyndrome und Psychosenkognitiver Abbau und Demenzentwicklungchronisch progrediente spastisch-ataktische Syndromevorwiegend demyelinisierende sensomotorische NeuropathieMitbeteiligung anderer Organsysteme, z. B. Hepatosplenomegalie, Nebennierenrindeninsuffizienzselten: extrapyramidalmotorische Störungen und EpilepsieSignalveränderung der weißen Substanz im MRT (nicht obligat)
Allgemeine Diagnostik
Wesentliche Hinweise auf eine zugrunde liegende Leukodystrophie ergeben sich aus folgenden Untersuchungen(Baumann u. Turpin 2000, Wenger et al. 2003, Schiffmann u. van der Knaap 2004, Vanderver 2005):
Anamnese und Krankheits verlauf: Entwicklungsstörung, Verlust erworbener Fähigkeiten, progredienterErkrankungsverlauf, positive Familienanamnese
Körperliche Untersuchung: progrediente spastisch-ataktische Syndrome, Neuropathie, hirnorganischePsychosyndrome (s.o.), extrazerebrale Manifestationen (z. B. Hepatosplenomegalie, adrenale Dysfunktion)
Bildgebung: Methode der Wahl zur Darstellung von Schädigungen der weißen Substanz ist die zerebrale MRT. Für diemeisten Leukodystrophien sind recht charakteristische Schädigungsmuster beschrieben (▶ Tab. 80.1). EineMustererkennung, wie sie in ▶ Tab. 80.2 zusammengestellt ist, hat sich bei der diagnostischen Einordnung von MRT-Auffälligkeiten bewährt (Schiffmann u. van der Knaap 2009). Ergänzende spinale MRT-Untersuchungen sind beibestimmten Fragestellungen sinnvoll (z. B. Atrophie bei Adrenomyeloneuropathie, langstreckige T2W-Signalanhebungen bei LSBL). Die MR-Spektr oskopie kann durch Untersuchung von metabolischen Parametern wieLaktat, Cholin und Kreatin weitergehende Hinweise auf Stoffwechselveränderungen geben.
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Diffe renzialdiagnostik
Differenzialdiagnostisch müssen Leukenzephalopathien mit Affektion des Myelins des ZNS aufgrund anderer,sekundärer Ursachen durch die in Klammern angeführten Untersuchungen bei entsprechendem klinischem Verdachtausgeschlossen werden:
vaskulär, z. B. vaskuläre Enzephalopathieentzündlich, z. B. MS (Liquor)neurodegenerativ, z. B. fragiles X assoziiertes Tremor-Ataxie-Syndrom, FXTAS (Genetik)tumoröstoxischmetabolisch:
Mitochondriopathien (Liquorlaktat, Molekulargenetik, Muskelbiopsie)Amino- und Organoazidurien (Amino- und organische Säuren im Urin)Störungen im Harnstoffzyklus (Ammoniak)Vitamin-B12-MangelKupferstoffwechselstörungen (Coeruloplasmin im Serum, Kupferausscheidung im Sammelurin)Speicherkrankheiten
Diagnosesicherung
Biochemische und genetische Diagnostik stellen in der Regel sich ergänzende Befunde dar, die methodisch bedingteFehldiagnosen z. B. durch Pseudodefizienzen auf der einen Seite und Fehlbeurteilung von Sequenzabweichungen aufder anderen Seite vermeiden helfen. Wo möglich, sollte ein biochemischer Befund durch eine genetische Diagnostikbestätigt werden und umgekehrt.
Biochemische Untersuchungen
Für viele Leukodystrophien kann der zugrunde liegende metabolische Defekt durch gezielte biochemischeUntersuchungen nachgewiesen werden; diese sind in ▶ Tab. 80.3 aufgeführt.
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Genetische Diagnostik
Eine genetische Diagnostik ist für die Mehrzahl der Leukodystrophien verfügbar (▶ Tab. 80.3). Sie kann bei konkretemVerdacht bereits in der primären Diagnostik eingesetzt werden und ist für die Bestimmung von Anlageträgern und diegenetische Beratung der Familien erforderlich. Für folgende Leukodystrophien ist eine Diagnosesicherung nurgenetisch möglich:
Morbus Alexander (GFAP-Gen)Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung (PLP-Gen)Vanishing White Matter Disease (EIF2B1-5-Gene)zystische Leukoenzephalopathie mit Megalenzephalus (MLC1-Gen)
Die meisten Leukodystrophien werden autosomal-rezessiv vererbt. Autosomal-dominant vererbt werden dieautosomal-dominante Leukodystrophie mit Duplikation im Lamin-B1-Gen und der Morbus Alexander, bei dem derdominante Charakter allerdings oft durch das Auftreten von Neumutationen maskiert wird. X-chromosomal vererbteLeukodystrophien sind die Adrenoleukodystrophie/Adrenomyeloneuropathie (ALD/AMN) und die Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung. Diese betreffen klassischerweise (hemizygote) Männer, aber auch heterozygoteÜberträgerinnen können erkranken, wenn die Inaktivierung des zweiten X-Chromosoms in anfälligen Gewebenungünstig ausfällt (Lyonisationseffekt).
Auch der Morbus Fabry wird X-chromosomal vererbt. Er wird durch eine Defizienz der α-Galaktosidase verursacht.Häufige Manifestationen der Erkrankung scheinen ein monosymptomatischer Schlaganfall und die phänotypischeKopie eines MS-MRTs zu sein (Rolfs et al. 2005, Sims et al. 2009). Da er auch das Bild einer Leukenzephalopathieverursachen kann, selten aber wie eine primäre Leukodystrophie imponiert, wird er in diese Leitlinie einbezogen.
Therapie
Symptomatische Therapie
Viele Symptome von Leukodystrophien sind einer symptomatischen Therapie mit z. B. Antiepileptika, Antispastika,Spasmolytika oder Botulinum-Toxin gemäß den entsprechenden Leitlinien zugänglich. WesentlicherTherapiebestandteil für alle Leukodystrophien sind die verschiedenen Formen der Physiotherapie insbesondereKrankengymnastik, Ergotherapie und Logopädie. Daneben kommt sozialmedizinischen Aspekten wie Förderung
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durch Werkstätten und Hilfsmittelversorgung eine entscheidende Bedeutung zu (Sevin et al. 2007).
Enzymersatztherapie
Morbus Fabry: Die Enzymersatztherapie mit α-Galaktosidase A 0,2 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg Körpergewicht i.v. alle 14Tage führt zu einer Besserung neuropathischer Schmerzen, der Kardiomyopathie und der Nierenfunktion (Schiffmannu. Koop 2001, Hughes et al. 2008); inwieweit Schlaganfallrezidive verhindert werden, ist derzeit noch unklar. DieKosten einer Enzymersatztherapie sind sehr hoch. Die Therapie sollte nur in ausgewiesenen und erfahrenen Zentrenunter Monitoring des Erkrankungsverlaufs erfolgen.
Morbus Gaucher: Eine Enzymersatztherapie mit Glukozerebrosidase i.v. steht zur Verfügung. Wegen dereingeschränkten Blut-Hirn-Schrankengängigkeit ist die Wirksamkeit beim Morbus Gaucher auf die nichtneuronopathische Form beschränkt. Hochdosistherapieansätze befinden sich für die adulte neuropathische Form inErprobung. Bei der rasch progredienten infantilen neuropathischen Verlaufsform ist hinsichtlich der zerebralenSituation nicht mit einer Besserung zu rechnen. Die Kosten einer Enzymersatztherapie sind sehr hoch. Die Therapiesollte nur in ausgewiesenen und erfahrenen Zentren unter Monitoring des Erkrankungsverlaufs erfolgen.
Substitutions-, Substr atr estr iktions- und Enzyminhibitionstherapie
Cerebrotendinosis xanthomatosa: Chenodeoxycholsäure (CDCA) kann zu einer Normalisierung des Stoffwechsels,Stabilisierung des Krankheitsbildes und partiellen Rückbildung der Symptome führen (Berginer et al. 1984).
Morbus Refsum: phytansäurearme Diät, Plasma-Separationsverfahren (LDL-Apherese/Kaskadenfiltration) beidiätrefraktären Patienten.
ALD/AMN: Eine C26:0-arme Diät in Kombination mit den kürzerkettigen, einfach ungesättigten Fettsäuren Glycerol-Trioleat und Glycerol-Trierucat (in 4:1 Mischung als Lorenzo’s Öl) führt über eine Blockade der endogenen De-novo-Synthese zu einer Normalisierung der ansonsten pathologisch erhöhten gesättigten überlangkettigen Fettsäuren imSerum und zu verlangsamter Krankheitsprogression bei AMN (Moser et al. 1999, Moser et al. 2007).
Niemann-Pick-Krankheit Typ C: Miglustat inhibiert über die Glykosphingolipidsynthase die Glykosphingolipidsyntheseund gelangt als kleiner Iminozucker über die Blut-Hirn-Schranke. In einer kontrollierten Studie konnten dieSakkadengeschwindigkeit als Progressionsmarker der Erkrankung sowie weitere Parameter signifikant gegenübereiner supportiven Therapie verbessert werden (Patterson et al. 2007). Inwieweit diese Therapie zu einer positivenBeeinflussung der Gesamtprognose beiträgt, ist unklar. Die Kosten einer Enzymersatztherapie sind sehr hoch. DieTherapie sollte nur in ausgewiesenen und erfahrenen Zentren unter Monitoring des Erkrankungsverlaufs erfolgen.
Hämatopoetische Stammzelltr ans plantation (HSZT)
Die Therapie zielt einerseits darauf ab, über die Einwanderung von Enzym-kompetenten Stammzellen in das Gehirneine Normalisierung des Stoffwechsels zu erzielen sowie andererseits die Hemmung entzündlicherDemyelinisierungen zu induzieren. Potenzielle Indikationen für eine HSZT sind:
zerebrale Formen der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie im sehr frühen klinischen Stadium (Peters et al.2004, Mahmood et al. 2007, Moser u. Mahmood 2007)metachromatische Leukodystrophie: Einzelberichte zeigen eine Stabilisierung bei juvenilen Verlaufsformen derErkrankung, wenn die Transplantation früh im Verlauf vorgenommen wird (Krivit 2004). Bei adulten MLD-Patientenbesteht bisher nur geringe Erfahrung mit der HSZT (de Hosson et al. 2011).Morbus Krabbe: Eine Transplantation im präklinischen Stadium kann zu einer Verzögerung (eventuell auchVermeidung) des Krankheitsausbruchs und Verbesserung des Krankheitsverlaufs führen (Escolar et al 2005).Erfahrungen mit adulten Verlaufsformen bestehen nicht.GM2-Gangliosidose: Positive Einzelberichte zur HSZT früh im Krankheitsverlauf liegen vor. Erfahrungen mit HSZTbei adulten Verlaufsformen bestehen nicht.
Redaktionskomitee
PD Dr. Sylvia Bösch, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum InnsbruckProf. Dr. Ingeborg Krägeloh-Mann, Neuropädiatrie, Universität TübingenWolfgang Köhler, Fachkrankenhaus Hubertusburg, WermsdorfProf. Dr. Arndt Rolfs, Neurologische Klinik, Universität RostockProf. Dr. Ludger Schöls, Neurologische Klinik, Universität TübingenProf. Dr. Maja Steinlin, Neuropädiatrie, Inselspital Bern
Federführend: Prof. Dr. Ludger Schöls, Neurologische Klinik und Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung, UniversitätTübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübringen E-Mail: [email protected]
Entw icklungsstufe der Leitl inie: S1
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Finanzierung der Leitlinie
Für die Erstellung der Leitlinie standen keine finanziellen Mittel zur Verfügung.
Methodik der Leitlinienentwicklung
Zusammensetzung der Leitl iniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen
Die Auswahl der Leitliniengruppe erfolgte aufgrund klinischer Erfahrung in der Versorgung von Leukodystrophie-Patienten und der durch internationale Publikationen dokumentierte klinisch-wissenschaftliche Expertise auf demGebiet der Leukodystrophien.
Als Vertr eter der deutschen Neurologie waren beteiligt:Wolfgang Köhler, Fachkrankenhaus Hubertusburg, Wermsdorf, [email protected]. Dr. Ingeborg Krägeloh-Mann, Neuropädiatrie, Universität Tübingen, [email protected]. Dr. Arndt Rolfs, Neurologische Klinik, Universität Rostock, [email protected]. Dr. Ludger Schöls, Neurologische Klinik, Universität Tübingen, [email protected]
Als Vertr eter der österreichischen und Schweizer Neurologie waren beteiligtPD Dr. Sylvia Bösch, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Innsbruck, Österreich, [email protected]. Dr. Maja Steinlin, Neuropädiatrie, Inselspital, Bern, Schweiz, [email protected]
Die Gesellschaft für Neuropädiatrie benannte Frau Prof. Krägeloh-Mann als Vertreterin. Als Vertreter für die Interessender Patienten wurde von den Patientenorganisationen Bundesverein Leukodystrophie e.V. (www.bvlev.de), dem MyelinProjekt Deutschland e.V. (www.myelin.de) und dem Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom e.V. (www.Verein-PMS.de.vu) HerrRaimond Oberhäuser benannt.
Recherche und Auswahl der wissenschaftl ichen Belege
Bei der Literaturauswahl wurde soweit möglich auf aktuelle Reviews als Quellen mit systematischer AufbereitungEvidenz zurückgegriffen. Darüber hinaus wurden insbesondere für die Diagnose- und Therapieempfehlungen wichtigeOrigrinalarbeiten zitiert.
Verfahren zur Konsensfindung
Die Konsensbildung erfolgte über E-Mail Korrespondenz und Telefonkonferenzen.
Literatur
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Rolfs A, Bottcher T, Zschiesche M et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: aprospective study. Lancet 2005; 366: 1794–1796Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, 3rd et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomizedcontrolled trial. J Am Med Ass 2001; 285: 2743–2749Schiffmann R, van der Knaap MS. The latest on leukodystrophies. Curr Opin Neurol 2004; 17: 187–192Schiffmann R, van der Knaap MS. Invited article: an MRI-based approach to the diagnosis of white matterdisorders. Neurology 2009 24; 72: 750–759Sevin C, Aubourg P, Cartier N. Enzyme, cell and gene-based therapies for metachromatic leukodystrophy. J InheritMetab Dis 2007; 30: 175–183Sims K, Politei J, Banikazemi M et al. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in theabsence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009; 40: 788–794Vanderver A. Tools for diagnosis of leukodystrophies and other disorders presenting with white matter disease.Curr Neurol Neurosci Rep 2005; 5: 110–118Weber T, Kohler W. Entmarkungserkrankungen. Nervenarzt 2010; 81: 471–496Wenger DA, Coppola S, Liu SL. Insights into the diagnosis and treatment of lysosomal storage diseases. ArchNeurol 2003; 60: 322–328
Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.)Leitl inien für Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft fürNeurologieThieme Verlag, Stuttgart, September 2012
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