Lez. 22-01-04

Metodi di Analisi Non Lineare applicati a Segnali Fisiologici

Maria Gabriella Signorini

Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano

mariagabriella.signorini@polimi.it

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Introduzione I segnali biologici sono caratterizzati da estrema variabilità sia in

condizioni fisiologiche sia patologiche. Complessità, comportamento erratico, biforcazioni sono termini che descrivono molti eventi biologici.

La quantificazione di queste proprietà e delle loro variazioni costituisce un aiuto alla comprensione della fisiologia ed in grado di fornire indicazioni cliniche e diagnostiche

Come si procede per stimare parametri non lineari in una serie sperimentale?

Si utilizzano metodi che misurano la dimensione frattale e gli esponenti di Lyapunov dalla ricostruzione di una singola variabile , con il metodo del time-delay, in uno spazio di embedding.

Problemi

Questi metodi non discriminano tra determinismo e correlazione lineare in serie con spettri power-law

Il sistema che genera la variabile analizzata e’ ignoto

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Esempi di segnali biomedici• Potenziale d’azione:

intracellulare, extracellulare.• Elettroencefalogramma (EEG)• Elettrocardiogramma (ECG)• Elettromiogramma (EMG)• Elettrooculogramma (EOG)• Frequenza cardiaca• Pressione arteriosa• Flusso/portata sanguigna• Acidità del sangue (Ph)• Flusso/volume respiratorio• Forza, tensione muscolare

ECG con EMG (disturbo)

EMG depurato dell’ECG sovrapposto

Portano informazione su sistemi non indagabili direttamente: 1- importanti per

conoscere i meccanismi di generazione; 2- SNR sfavorevole; 3- diversa struttura (ECG: quasiperiodico, EEG pseudostocastico)

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ddall’ ECG allaall’ ECG alla serie di serie di variabilitàvariabilità

Esempio di segnale ECG

L’intervallo tra due battiti successivi misurato dal picco dell’onda R al successivo(R-R) varia fisiologicamente nel tempo

La serie dei valori degli intervalli R-R in funzione del numero dei battiti costituisce la serie temporale di variabilità (HRV)

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Scopo:

determinaredeterminare, a partire da una serie temporale di variabilità della frequenza cardiaca se l’evoluzione del sistema se l’evoluzione del sistema cardiovascolare:cardiovascolare:

- è governata da processi stocastici

oppure

- può essere interpretata come azione di pochi oscillatori con caratteristiche non lineari che mostrano un comportamento caotico.

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ObbiettiObbiettivi:vi:

- verificareverificare la presenza di determinismo non linearedeterminismo non lineare nel segnale di variabilità cardiaca.variabilità cardiaca.

-eliminare, tramite un filtraggio non lineare, il rumore e le componenti non implicate nella dinamica per poter valutare in modo corretto i valutare in modo corretto i parametriparametri estratti dal segnale biologico misurato sperimentalmente

-Il metodo e’ generale e puo’ essere esteso ad altre serie temporali sperimentali per le quali sia ignoto il meccanismo di generazione

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HRV normale – 24 ore

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HRV trapiantato – 24 ore

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0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000-20

0

20

t

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000-20

0

20

t

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

-20

0

20

t

x~

x

xx ~

Sistemi Sistemi CaoticiCaotici

Es. Sistema Es. Sistema di Lorenzdi Lorenz

Proprietà:- Determinismo

- Aperiodicità e dinamica limitata

- Presenza di Strani Attrattori con dimensione frattale (finita e non intera)

- Entropia K2 convergente

- Traiettorie divergenti dull’attrattore; Sensibile dipendenza alle condizioni iniziali (almeno un Esponente di Lyapunov >0)

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Metodi per la misura di parametri Metodi per la misura di parametri non lineari non lineari Dimensione di correlazione Dimensione di correlazione

Un valore della dimensione piccolo e non intero è considerato segno della presenza di uno Strano Attrattore che ha generato la dinamica. In realtà Se c’e uno strano attrattore, la dimensione e’ non intera, non vale il contrario.

Si puo’ stimare la dimensione a partire da una sola variabile misurata (Th di Mané-Takens)

Esponenti di Esponenti di Lyapunov Lyapunov I sistemi caotici possiedono almeno un esponente di Lyapunov positivo.

Provenzale ed Osborne hanno dimostrato che PROCESSI STOCASTICI SEMPLICI (caratterizzati da spettro di potenza Power-Law con fasi di Fourier casuali, indipendenti ed uniformemente distribuite) possono generare serie temporali con dimensione finita ed entropia K2 convergente

Entropia KEntropia K22Entropia K2 convergente (finita e diversa da zero) è considerata come “prova” dell’esistenza di una dinamica caotica.

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Test di Ipotesi basato sui dati Test di Ipotesi basato sui dati surrogati (1)surrogati (1)

Ipotesi nullaIpotesi nulla: : è l’ipotesi che vogliamo confutare.

Vogliamo rifiutare l’ipotesi che un processo stocastico lineare sia il meccanismo che ha generato i nostri dati

Noi vogliamo dimostrare che la struttura della serie è inconsistente con l’ipotesi di linearità, ovvero che i modelli lineari sono inadeguati per spiegare i dati della serie originale.

Dati SurrogatiDati Surrogati::

Sono serie di dati casuali che condividono con la serie originale x(t)=1,2…N , alcune proprietà lineari (media, varianza, spettro di Fourier)

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Test di Ipotesi basato sui dati Test di Ipotesi basato sui dati surrogati (2)surrogati (2)

Criterio di rifiutoCriterio di rifiuto: : specifica per quali valori della statistica discriminante noi rifiutiamo l’ipotesi nulla.

Statistica discriminanteStatistica discriminante: : è un numero o una funzione che quantifica alcune proprietà di una serie temporale.

Funzione di Funzione di autocorrelazione:autocorrelazione:

Mutua Mutua Informazione:Informazione:

][ nnxx xxE

N

n nn

nnnn xPxP

xxPxxPI

1 )()(

),(ln),()(

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Dati Dati SurrogatiSurrogatiMetodi di Surrogazione:Metodi di Surrogazione:

Randomizzazione delle fasi (Osborne Randomizzazione delle fasi (Osborne 1986)1986)

AAFT AAFT Amplitude Adjusted Fourier TransformAmplitude Adjusted Fourier Transform (Theiler 1992)(Theiler 1992)

AAFT Ricorsivo (Schreiber 1998)AAFT Ricorsivo (Schreiber 1998)

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Esempi Mutua Informazione e Autocorrelazione

Spettro

power-law 1/f

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Variazione percentuale della mutua informazione

0 5 10 150

0.15

0.3

0.45

0.6

0.75

Mutu

al Info

rmati

on

)(orI

)(surI mI

)(dI

M

isiIM 1

)(1 )(surI

)(dI )(orI )(surI

mI

T

T 1

1

)(orI

mI)(

)(%

dII

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Serie Originale x(t)

Controllo Surrogazione

Surrogazione della Serie Originale x(t)

Cattiva Surrogazione

Grande Variazione della autocorrelazione

(> 1%)

Piccola Variazione della

autocorrelazione (< 1%)

Buona Surrogazione

Variazione della mutua

informazione

Piccola Variazione della mutua informazione (<

5%)

Dinamica NON deterministica

Grande Variazione della mutua informazione (>

10%)

Dinamica Deterministica

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Variazione di Mutua Informazione Variazione di Mutua Informazione ed Autocorrelazione nei sistemi ed Autocorrelazione nei sistemi

simulatisimulati

0 5 10 150

20

40

60

80

100

120

140

160

Vari

azi

one %

Ikeda

0 20 40 60 80 1000

10

20

30

40

50

60

Vari

azi

one %

Lorenz

0 20 40 60 80 1000

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Vari

azi

one %

Processo stocastico con spettro 1/f

0 20 40 60 80 1000

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Vari

azi

one %

Processo AR

0 20 40 60 80 1000

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Vari

azi

one %

Processo MA

Sistemi Caotici Processi Lineari

Trasformazione non lineare di Rumore

0 20 40 60 80 1000

0.5

1

1.5

2

Vari

azi

one %

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Esempi di applicazione della procedura a serie HRV

0 5 10 15 0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

%

Normals: Surrogates AAFT

Difference % Autocorrelation Difference % Mutual Inf.(10) Difference % Mutual Inf.(50)

0 5 10 15 0

5

10

15

20

25

30

35

40

%

Normals: Surrogates SCHREIBER

Difference % Autocorrelation Difference % Mutual Inf.(10) Difference % Mutual Inf.(50)

0 5 10 15 0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

%

Myocardial Infarction: Surrogates AAFT

Difference % Autocorrelation Difference % Mutual Inf.(10) Difference % Mutual Inf.(50)

0 5 10 15 0

5

10

15

20

25

30

35

%

Myocardial Infarction: Surrogates SCHREIBER

Difference % Autocorrelation Difference % Mutual Inf.(10) Difference % Mutual Inf.(50)

0 5 10 15 0

1

2

3

4

5

6

%

Heart Transplant: Surrogates AAFT

Difference % Autocorrelation Difference % Mutual Inf.(10) Difference % Mutual Inf.(50)

0 5 10 15 0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

%

Heart Transplant: Surrogates SCHREIBER

Difference % Autocorrelation Difference % Mutual Inf.(10) Difference % Mutual Inf.(50)

Dati surrogati con AAFT (sopra) e con l’algoritmo di Schreiber (sotto)

In ROSSO: calcolo della MI con 10 bin. In nero calcolo della MI con 50 bin.

In BLU la ACf

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0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

70

Vari

ati

on %

0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

70

Vari

ati

on %

0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

70

Vari

ati

on %

0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

70

Vari

ati

on %

0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

70

Vari

ati

on %

0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

70

Vari

ati

on %

Normal Subjects Myocardial Infarction

Heart Transplanted

Mutua Informazione di segnali HRV di soggetti con patologie

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Questo risultato suggerisce che

Possiamo rifiutare l’ipotesi nulla per il segnale di variabilità della frequenza cardiaca

Per quali altri segnali biologici si e’ verificata la possibilità che i meccanismi di generazione e controllo fossero non lineari e deterministici?

Il cammino di soggetti patologici (Huntington disease)

Segnali Elettromiografici

Altri segnali di variabilità cardiovascolare

….

EEG(???)

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Proposta di procedura per la ricostruzione e la riduzione del rumore in una serie

temporale sperimentale Stima del valore ottimo dell’intervallo di ricostruzioneStima del valore ottimo dell’intervallo di ricostruzione R; R;

R R è la massima differenza % nell’indice MI

Stima della dimensione ottima di ricostruzioneStima della dimensione ottima di ricostruzione ..

metodo dei Falsi Vicini (False Nearest Neighbours)

Stima della dimensione ottima dello spazio di proiezioneStima della dimensione ottima dello spazio di proiezione k kRR

del sistemadel sistema. .

Basata sullo spettro locale degli autovalori della matrice di Covarianza delle traiettorie.

Filtraggio non lineare nello spazio di stato con i parametri Filtraggio non lineare nello spazio di stato con i parametri calcolaticalcolati

Calcolo dei parametri invarianti: dimensione frattale, Calcolo dei parametri invarianti: dimensione frattale, Esponenti di LyapunovEsponenti di Lyapunov

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Filtraggio non lineare basato su proiezioni locali

(Takens (Takens Theorem )Theorem )

)()()( nwnxnx T

Recostructed trajectory with: )])1((),...,([)( dnxnxnx

Covariance matrix Covariance matrix of trajectoriesof trajectories

Eigenvalues of the Eigenvalues of the Covariance matrixCovariance matrix

- The largest k eigenvalues represent the power of the useful signal

- d-k eigenvalues represent the power of “noise” in dimensions which are not visited by the system trajectories.

)()()( nwnxnx T

Measured series:

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0 2 4 6 8 100

50

100

150

200

Var

iatio

n %

Estimation of theReconstruction delay (R)

R

Estimation of the projectiondimension (kR)

1 2 3 4 5 6

0.2

0.6

1

1.4

eige

nval

ues

Dimension

kR

Estimation of the reconstructiondimension (dR)

1 3 5 7 90

20

40

60

80

100

% F

alse

Nea

r.N

eigh

bour

s

Dimension

dR

False NearestNeighbours

Nonlinear Noise Filteringin the Space State

First Lyapunov Exponent

Basato sulle proiezioni locali della matrice delle

traiettorie

Rimuove componenti che non contribuiscono alle

dinamiche non lineari del sistema

Procedura per il filtraggio della serie nello Procedura per il filtraggio della serie nello spazio di statospazio di stato

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HRV of a normal (A and B) vs. an heart transplanted subject (C and D) submitted to nonlinear noise reduction procedure.

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Stima della Dimensione (intera) dello spazio con il metodo dei Falsi Vicini

Si ricostruisce la traiettoria in uno spazio di dimensione m

Si ripete l’operazione per m+1

Si calcola la distanza euclidea tra un punto e tutti gli altri

Si calcola la percentuale di punti VICINI (distanza al di sotto di una soglia fissata) in m e in m+1

Se 2 punti si trovano vicini in m per effetto della proiezione (in uno spazio troppo piccolo) non lo saranno piu’ per m+1

Si ripete al crescere di m fino ad individuare la dimensione corretta

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0

m

FNN p

ercen

tage

T E S T 1 T E S T 2 T E S T

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0

m

FNN p

ercen

tage

T E S T 1 T E S T 2 T E S T

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

m

FN

N p

ercen

tage

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Dimensione di Correlazione di pazienti post-infarto

D2 minore nei pazienti con infarto al miocardio in cui la frazione di eiezione è ridotta rispetto al normale

  

D2

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00

DAY NIGHT DAY NIGHT

D2

REDUCED EF NORMAL EF

P<0.05

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Primo Esponente positivo di Lyapunov

0,000

0,050

0,100

0,150

0,200

0,250

0,300

0,350

0,400

0,450

0,500

Normal MyInfarc Transpl Normal MyInfarc Transpl

Lya

pu

no

v E

xpo

nen

t M

ax

Original Series Series Filtered through the optimalprocedure

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ConsideraziConsiderazionioni

Soggetti Soggetti NormaliNormaliPicco di variazione della mutua informazione a bassi valori di relazioni non lineari fra battiti vicini.Soggetti Soggetti TrapiantatiTrapiantatiAssenza del picco di variazione della mutua informazione a bassi valori di diminuzione relazioni non lineari fra battiti vicini perdita di velocità ed elasticità di intervento del sistema di controllo dovuta alla denervazione chirurgica.

DeterminisDeterminismo non mo non LineareLineare

Massimo Massimo Esponente Esponente

di Lyapunovdi Lyapunov

In seguito alla procedura di filtraggio e ricostruzione è sempre possibile effettuare il calcolo del massimo esponente di Lyapunov.

Assume sempre un valore positivo indica che il sistema di controllo cardiovascolare sul lungo periodo è essenzialmente di natura caotica per tutte le categorie di pazienti.

PreprocessingPreprocessingUn preprocessing adatto all’analisi lineare (es: analisi spettrale classica) può introdurre forti distorsioni nel segnale e alterare o eliminare le non linearità presenti nel segnale

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Scala temporale

breve breve periodoperiodo

lungo lungo periodoperiodo

=0.3=0.377

=0.4=0.433

Soggetti Soggetti TrapiantatiTrapiantati

Soggetti Soggetti NormaliNormaliSistema di

controllo nervoso

Sistema di controllo nervoso

Caoticità sul lungo Caoticità sul lungo periodoperiodo

Caoticità sul lungo Caoticità sul lungo periodoperiodo

0 5 10 15

Vari

azi

on

e %

70

50

60

40

30

20

10

0

0 5 10 15

Vari

azi

on

e %

70

50

60

40

30

20

10

0

Warning finale per l’analisi di dati sperimentali

Assicurarsi di avere a disposizione un numero sufficiente di punti per descrivere il fenomeno (non sovracampionare per aumentare i punti)

Eseguire un test di determinismo basato sui dati surrogati

Calcolare il time delay di ricostruzione dalla funzione di Autocorrelazione e di Mutua Informazione. Se i due risultati sono in conflitto, OK per la Mutua

Stimare la dimensione dello spazio di embedding con l’algoritmo dei Falsi Vicini

Stimare la dimensione di correlazione e gli esponenti di Lyapunov