Anafilassi

• Reazione immunologica mediata dalla interazione tra anticorpi specifici della classe IgE ed un antigene bivalente o multivalente.

• L’interazione IgE-antigene induce il rilascio di mediatori chimici vasoattivi (Istamina, peptido-leucotrieni, PAF, PGD2, triptasi, chimasi, etc...) e di citochine dai granulociti basofili e dai mastociti tessutali.

Il termine ANAFILASSI deriva dal greco (contro) e (protezione)

Fu introdotto nel 1902 da Charles Richet e Paul Portier

(P. Portier and C. Richet: The anaphylactic action of certain poisons. Bull. French Biol Soc, 1902)

Cenni storici sulla Anafilassi

Istamina

Reazione anafilattoide

Reazione sistemica clinicamente indistinguibile dalla anafilassi

E’ determinata dal rilascio non immunologico degli stessi mediatori vasoattivi delle reazioni anafilattiche

L’attivazione diretta dei basofili e dei mastociti non è mediata da anticorpi IgE

Principali proprietà di basofili e mastociti umaniBasofili Mastociti

Diametro 5-7m 10-15 m

Superficie Liscia, con rari villi corti e

spessi

Numerosi villi, allungati e sottili

Nucleo Segmentato Non segmentato

Granuli citoplasmatici

Meno numerosi e più grandi

Più eterogenei

Contenuto in H 1 pg/cellula 3 pg/cellula

Origine cellulare Midollo Midollo

Sito di maturazione Midollo Tessuto connetivo, Cavità

sierose

Proteoglicani dei granuli

Condroitinsolfati

Eparina

Cellule mature in circolo

Si No

Emivita Giorni Settimane-mesi

Principali mediatori chimici prodotti da basofili e mastociti

Basofili MastocitiIstamina Istamina

Leucotrieni (LTC4 e LTD4) Leucotrieni (LTB4 , LTC4 e LTD4)

Idrolasi lisosomiali Prostaglandina D2

Enzimi callicreino-simili Trombossano A2

Proteoglicani (condroitinsolfati)

PAF

Citochine (IL-4 e IL-13) Fattore chemotattico per i neutrolili

Idrolasi lisosomiali (esosoaminidasi, -glucuronidasi)

Triptasi, chimasi

Proteoglicani (eparina, condroitinsolfati)

Citochine (IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, SCF, etc..)

Selective Display of Membrane Receptors

Lung Mast Cell

FcRI

TLR2

TL

R4

CysLTR1 CysLTR2

CR

TH

2

c-kitFcRI

CC

R3

CX

CR

1C

XC

R3

Basophil

FPRL1

FPR

L2

C3aRC5aR

CR

TH

2

FPRCXCR1CXCR4

CC

R1

CC

R3

uPAR

CXCR4

FcRI

uPARH4

Cys

LT

R1

Flt-1

Flk-1

CC

R2

TL

R3

H2

Early Phase

Late Phase

Antigen

Anti-IgE

SCFHistamine

PGD2

IL-4, IL-13

TryptaseChymase

Mast Cell

Eosinophil

Basophil

ECP, MBP, EPO, EDNLTC4, PAFLysosomal hydrolasesArysulfatase BAcid phosphataseCharcot-Leyden ProteinIL-8, IL-5, GM-CSF

HistamineLTC4, PAFIL-4, IL-13

Macrophage

IL-1, IL-1, GM-CSFTNF-, IL-6, IL-8PGE2, LTB4, PAFMCP-1, RANTES, etc.

TH2 cell

IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, etc.PAF

LTC4

Manifestazioni cliniche dell’anafilassi

Organo SintomiCute Prurito, orticaria, angioedema

Occhi Prurito, lacrimazione, iniezione congiuntivale

Naso Prurito, congestione nasale, starnuti

Cavo orale Sapore metallico

Laringe Stridore laringeo, edema laringeo, cambiamento del tono della voce

Polmone Dispnea, rantoli, cianosi, arresto respiratorio

Apparato cardiovascolare

Tachicardia, ipotensione, aritmie, arresto cardiaco

Apparato gastrointestinale

Nausea, vomito, dolori addominali, diarrea

Sistema nervoso centrale

Vertigini, sincope, convulsione

Grado Cute Apparato Apparato Apparato Severità GI respiratorio cardiovascolare

I Prurito,OrticariaAngioedema

II Prurito Nausea Rinorrea TachicardiaOrticaria Dolori addominali Dispnea AritmieAngioedema Diarrea Raucedine

III Shock

IV Arresto cardio-respiratorio

Grado di severità delle reazioni anafilattiche ed anafilattoidi

Incidenza delle manifestazioni cliniche

Sintomi Incidenza %Orticaria-angioedema 88

Edema delle alte vie respiratorie

56

Dispnea e rantoli 47

Eritema cutaneo 46

Sincope, ipotensione 33

Nausea, vomito, diarrea e dolori addominali

30

Rinite 16

Cefalea 15

Dolore retrosternale 6

Prurito 5

Convulsioni 2

Meccanismi ed agenti responsabili di anafilassi (I)Meccanismi Agenti Esempi

Reazioni IgE- mediate contro proteine native

•Veleni• Allergeni inalanti • Alimenti

•Enzimi

•Sieri eterologhi

•Proteine

•Antibiotici

•Imenotteri, serpente•Polveri, muffe, pollini•Latte, uovo, arachidi, crostacei•Tripsina,streptochinasi, chimopapaina•Anti-tetano, anti-linfocitario

•Insulina, albumina,liquido seminale•Penicillina, cefalosporina, sulfamidici, tetracicline, amminoglicosidici

Reazioni IgE- mediate contro apteni

•Disinfettanti •Etilene ossido, Cloramina T

Meccanismi ed agenti responsabili di anafilassi (II)Meccanismi Agenti Esempi

Attivazione del complemento e formazione di anafilotossine

•Proteine umane

•Dialisi

•IgG e.v

Attivazione diretta

•Soluzioni ipertoniche•Farmaci

•Mezzi di contrasto, mannitolo•Oppioidi, curaro, vancomicina, destrano, fluoresceina (angiografia)

Sconosciuti •FANS•Conservanti•Coloranti•Antineoplastici•Steroidi•Esercizio fisico•Esercizio fisico dopo sforzo•Anafilassi idiopatica

•Aspirina, etc•Benzoato•Carminio•Cisplatino, taxolo, metotressato•Progesterone, idrocortisone

Sintomi precoci dell’anafilassi

• Tachicardia• Orticaria• Angioedema• Senso di costrizione alla gola• Sintomi gastroenterici (nausea,

vomito)• Cefalea• Raucedine• Stridore laringeo• Voce bitonale• Disfagia

Electron Microscopic Localization of HHMC ( II )

• Always found in the adventitia• Increased density in coronary spasm and thrombosis• Few mast cells in the arterial media

J. Immunol. 154:2855-2865, 1995; Neurochem. Res. 24:1195-1202, 1999

Preformed De novo synthesized

Histamine ( 3.3 pg/cell) Cysteinyl leukotriene C4

( 19.1 ng/ 106 cells)

Tryptase ( 24 pg/cell) Prostaglandin D2

( 17.3 ng/ 106 cells)

Chymase (ACE) Platelet Activating Factor

Chemical Mediators Synthesized byHuman Heart Mast Cells

0.4 g / Kg / min i.v. J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 531-537, 1983

A: Resting electrocardiogram (ECG) and left ventricular (LV) pressure. ECG shows left bundle branch block and first-degree AV block (P-R, 0.24 s). Heart rate (HR): 75 beats/min; LV pressure: 155/11 mmHg.

B: At the first min of histamine infusion, HR is 102 beats/min and P-R is 0.19 s. There is still 1:1 AV conduction, and there is a fall in systolic and end-diastolic LV pressure (130/3 mm Hg)

C: During the fourth min of histamine infusion, there is development of third-degree AV block with an atrial rate (P) of 105 beats/min and an irregular idioventricular escape rhythm, and a further fall in LV systolic pressure (105/12 mm Hg).

A B C

50

250mm Hg

0

Development of Third-degree Atrioventricular (AV) Block During Histamine Infusion

Effect of Activation of the H1 Receptor on Coronary Hemodynamics in Men

• Selective H1 receptor stimulation (histamine 0.5 g/kg/min i.v. for 5 min

after pretreatment with cimetidine, 25 mg/kg) in subjects with normal coronary arteries induced a decrease in mean aortic pressure and coronary vascular resistance (CVR).

• In contrast, approximately 40% of patients with unstable angina developed a decrease in coronary blood flow and an increase in CVR.

• In one of these patients transient circumflex coronary spasm was angiographically documented (see arrow in panel B)

A B

Circulation 73: 1175-1182, 1986

Activation of human heart mast cells (HHMC) probably

plays a critical role in the development of cardiopulmonary

changes and in the mortality associated with systemic and

cardiac anaphylaxis

Diagnosi differenziale dell’anafilassi sistemica• Cause polmonari

Edema laringeo Epiglottiti Aspirazione di corpo estraneo Embolia polmonare Asfissia Iperventilazione

• Cause endocrino-metaboliche

Ipoglicemia feocromocitoma Sindrome carcinoide Anafilassi indotta da progesterone

• Cause cardiovascolari Infarto miocardico Aritmie Shock ipovolemico Arresto cardiaco

• Cause psichiche Crisi d’ansia Sindrome della disfunzione delle

corde vocali Malattia di Munchausen

• Cause SNC Ictus cerebrale Crisi convulsive

• Altre cause• Angioedema ereditario ed

acquisito• Orticaria da freddo• Orticaria idiopatica• Mastocitosi• Esposizione a solfiti• Avvelenamento da alimenti

contenenti istamina (tonno,sgombro)

Anafilassi bifasica• L’anafilassi bifasica è una reazione

caratterizzata dal ripetersi dell’episodio acuto (ipotensione, tachicardia, broncospasmo, sintomi cutanei e gastrointestinali) a distanza di 2-8 ore dal primo episodio ed indipendentemente dal trattamento

• Può verificarsi nel 20% dei casi di anafilassi sistemica severa

• Non è possibile prevedere quali pazienti con anafilassi sistemica manifesteranno una anafilassi bifasica

• Tutti i pazienti che hanno presentato un episodio di anafilassi sistemica devono essere ospedalizzati e monitorati per 12-24 ore

Epipen

Adrenalina i.m (coscia)Adrenalina i.m (braccio)

Adrenalina s.c Sol Fisiol im

Sol fisiol s.c

Anafilassi protratta

• L’anafilassi protratta è quella condizione caratterizzata dalla persistenza dei sintomi respiratori e cardiovascolari dopo un episodio acuto per più di un’ora e fino ad un giorno, nonostante un adeguato regime terapeutico

• Si verifica in circa il 25% dei casi di anafilassi sistemica severa

• Circa il 25% dei casi di anafilassi indotta ad alimenti ha un andamento protratto

• 40% pazienti atopici (asma, rinocongiuntivite)

• 28% prick per alimenti (+) con anamnesi (-)

• 30% riferita reazione avversa a farmaci

• Assenza di un marker patognomonico

Triptasi sierica e Istamina urinaria 24 ore

• Buona risposta alla terapia corticosteroidea

• Buona prognosi

• Bassa mortalità

Anafilassi Idiopatica

Classificazione dell’Anafilassi Idiopatica

Classificazione Caratteristiche

AI- frequente (AI-F) 6 episodi /anno

AI- infrequente (AI-I) < 5 episodi/anno

AI-generalizzata (AI-G) Sintomi multisistemici: orticaria, compromissione alte vie respiratorie, ipotensione, sincope, sintomi G.I.

AI- angioedema (AI-A) Angioedema delle alte vie respiratorie (edema laringeo, faringeo e/o linguale) senza altre manifestazioni sistemiche

Anafilassi indotta da sforzo fisico• E’ una rara forma di anafilassi

verosimilmente dovuta al rilascio di mediatori vasoattivi dai mastociti

• Insorge entro 20 minuti dall’inizio di un intenso esercizio fisico

• E’ più frequente tra i 4 ed i 30 anni di età ed in pazienti atopici

• E’ preceduta da una fase prodromica (senso di calore, prurito, eritema cutaneo) che può evolvere verso l’orticaria generalizzata, l’angioedema o l’edema sistemica

Anafilassi indotta da sforzo fisico post-prandiale

• E’ una variante di anafilassi identificata con sempre maggiore frequenza

• Insorge dopo un esercizio fisico eseguito entro 6 ore dall’assunzione di alimenti

• Sono state identificate 2 varianti: Food-specific (dopo assunzione di uno specifico alimento)

Non food-specific (dopo assunzione di un qualunque alimento)

• Il test al cicloergometro eseguito a digiuno è negativo

• Il test al cicloergometro post-prandiale è positivo

Anafilassi indotta da alimenti

• Circa il 10% dei pazienti assumono ß-bloccanti o ACE-inibitori

• Sintomi respiratori, cardiovascolari, gastrointestinali, cutanei e congiuntivali

• Cibi più frequentemente implicati: noci, nocciole, arachidi, latte, uova, pesce, crostacei

• In circa il 30% dei pazienti si osserva una anafilassi protratta

• Tutti i casi fatali di anafilassi indotta da alimenti si sono verificati in pazienti asmatici

• Importanza della anafilassi indotta da esercizio post-prandiale

Anafilassi indotta dal lattice• Le reazioni avverse al lattice possono essere di tipo

ritardato (dermatite da contatto) od immediato (orticaria, asma, shock anafilattico)

• Nel processo di vulcanizzazione della gomma vengono utilizzati acceleranti, stabilizzanti ed antiossidanti

• Le reazioni di tipo ritardato sono dovute in circa il 70% ad acceleranti utilizzati nel processo di vulcanizzazione

• Le reazioni immediate al lattice possono essere dovute a sensibilizzazione di tipo professionale (sanitari, parasanitari, tecnici, etc) per esposizione a guanti, cateteri, lacci emostatici, etc

• Il primo episodio documentato di anafilassi al lattice è stato descritto nel 1979. Da allora sono stati riportati in letteratura numerosi episodi di anafilassi fatale

• L’anafilassi indotta dal lattice può simulare l’anafilassi da farmaci (attenzione alle fleboclisi, etc)

Oggetti contenenti lattice (I)

Oggetti per uso medico edEquipaggiamenti odontoiatricosportivi

Guanti Caschi per ciclistiCateteri vescicali Pinne, maschere, Cateteri venosi mute subacqueeTubi per intubazione Palle da tennis, da Palloni Ambu bowlingClisteri di bario Assorbenti sanitariCerotti Racchette da tennis e Oculari di binocoli e macchine da scifotografiche Ombrelli

Pavimenti di palestreMezzi anticoncezionali

Preservativi

Oggetti contenenti lattice (II)

Oggetti per l’infanzia

GiocattoliPallonciniCiucciotti

Arredamenti e manufattiper uso domestico

Tende per docciaSpugne per uso estetico

REAZIONE ANAFILATTICA O ANAFILATTOIDE

Alimenti Allergeni

Punture di Imenotteri

Idiopatica

Sforzo Fisico

TRATTAMENTO

FOLLOW UP

Farmaci

0

20

40

60

80

100

< 5 min 5-30 min > 30 min o non uso

Tempo della somministrazione di adrenalina

% d

i sop

ravv

iven

za

Lieberman P. In: Allergy: Principles and Practice. Ed. 5, 1998

Sintomi Precoci dell’AnafilassiSintomi Precoci dell’Anafilassi

• Tachicardia

• Orticaria

• Angioedema

• Senso di costrizione alla gola

• Sintomi gastroenterici (nausea, vomito)

• Cefalea

• Raucedine

• Stridore laringeo

• Voce bitonale

• Disfagia

ANAFILASSI: Diagnosi DifferenzialeANAFILASSI: Diagnosi Differenziale

• Sincope vaso-vagale (Bradicardia)

• Infarto miocardico

• Aritmie

• Crisi epilettiche

• Embolia polmonare

• Shock ipovolemico o batterico

• Mastocitosi sistemica

• Sindrome carcinoide

• Feocromocitoma

• Sovradosaggio farmacologico (Antipertensivi,

etc.)

GRADING DELLE REAZIONI GRADING DELLE REAZIONI ANAFILATTICHEANAFILATTICHE

Arresto Cardio-Arresto Cardio-RespiratorioRespiratorio

Arresto Cardio-Arresto Cardio-RespiratorioRespiratorio

Tachicardia Tachicardia IpotensioneIpotensioneShockShock

Tachicardia Tachicardia IpotensioneIpotensioneShockShock

DispneaDispneaSintomi GastrointestinaliSintomi GastrointestinaliAngioedemaAngioedema

DispneaDispneaSintomi GastrointestinaliSintomi GastrointestinaliAngioedemaAngioedema

OrticariaOrticariaOrticariaOrticaria

TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - ITRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - I

AZIONI IMMEDIATE

• ASSICURARE LA PERVIETÀ DELLE VIE AEREE

(Intubare se necessario)

• DETERMINARE RAPIDAMENTE IL LIVELLO DI

COSCIENZA

• VALUTARE I PARAMETRI VITALI

(Pressione arteriosa, Frequenza e Ritmo cardiaco,

Frequenza Respiratoria,Temperatura)

TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - IITRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - II

TRATTAMENTO

• SOMMINISTRARE ADRENALINA i.m. o s.c. 0,3-0,5 ml di soluzione 1:1000 ripetibile dopo 10 min può essere somministrata e.v. diluita 1:10.000 o 1:100.000 solo con monitoraggio ECG

• POSIZIONARE IL PAZIENTE SUPINO CON GLI ARTI INFERIORI ELEVATI

• SOMMINISTRARE FLUIDI e.v. Preferire i cristalloidi (Ringer lattato o fisiologica) ai colloidi (destrano, Emagel®)

• SOMMINISTRARE O2 (4-10 L / min) con maschera o cannula nasale

• IN CASO DI INIEZIONE DELL’AGENTE CAUSALE APPLICARE LACCIO EMOSTATICO IN SEDE PROSSIMALE

ADRENALINA NELL’ANAFILASSI ADRENALINA NELL’ANAFILASSI SISTEMICASISTEMICA

• Costituisce il farmaco di prima scelta

• Effetto rapido sull’ipotensione e sul broncospasmo

• Blocca la secrezione di mediatori chimici dai basofili e dai mastociti

• La somministrazione i.m. o s.c. è efficace nella maggioranza dei casi

• La somministrazione e.v. (2 g/ml/min = 1 fiala adrenalina in 500 ml NaCl 0,9% a XX gtt/min) è generalmente tollerata, ma può causare aritmie e deve essere effettuata con monitoraggio ECG

• La tachicardia non costituisce una controindicazione all’adrenalina

• Il mancato o ritardato impiego dell’adrenalina può essere più pericoloso del suo corretto uso

TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - IIITRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - III

TRATTAMENTO DIPENDENTE DALLA VALUTAZIONE

CLINICA

• ANTISTAMINICI ANTI-H1 ED ANTI-H2 e.v.

• BRONCODILATATORI (Salbutamolo aereosol o e.v.; aminofillina e.v.)

• AGENTI INOTROPI (Dopamina o Dobutamina)

• CORTICOSTEROIDI

• FARMACI ANTIARITMICI

• MONITORAGGIO ECG

• OSPEDALIZZAZIONE PER ALMENO 24 ORE

ANAFILASSI BIFASICAANAFILASSI BIFASICA

• L’anafilassi è una reazione caratterizzata dal ripetersi dell’episodio acuto (ipotensione, tachicardia, broncospasmo, sintomi cutanei e gastrointestinali) a distanza di 2-8 ore dal primo episodio ed indipendentemente dal trattamento

• L’anafilassi bifasica può verificarsi nel 20% dei casi di anafilassi sistemica severa

• Non è possibile prevedere quali pazienti con anafilassi sistemica manifesteranno una anafilassi bifasica

• Pertanto, tutti i pazienti che hanno presentato un episodio di anafilassi sistemica devono essere

ospedalizzati e monitorati per 24 ore

ANAFILASSI PROTRATTAANAFILASSI PROTRATTA

• L’anafilassi protratta è quella condizione

caratterizzata dalla persistenza dei sintomi

respiratori e cardiovascolari dopo un episodio

acuto per più di un ora e fino ad un giorno

nonostante un adeguato regime terapeutico

• L’anafilassi protratta si verifica in circa il 25% dei

casi di anafilassi sistemica severa

• Circa il 25% dei casi di anafilassi indotta da

alimenti ha un andamento protratto

Complicanze ed Effetti Collaterali del Complicanze ed Effetti Collaterali del Trattamento Farmacologico della Trattamento Farmacologico della

AnafilassiAnafilassiFarmacoFarmaco

Adrenalina

Ossigeno

Aminofillina

Corticosteroidi

Anti-H1

Soluzioni Polisaline

Glucagone

Effetti Collaterali o ComplicanzeEffetti Collaterali o Complicanze

Aritmie, Tachicardia, Ipertensione,Tremore, Ansia

Nessuno

Aritmie, Nausea, Vomito, Convulsioni

Iperglicemia, Leucocitosi Neutrofila,Ritenzione Sodica

Secchezza delle Fauci, Sonnolenza,Ritenzione Urinaria, Aritmie

Edema polmonare, Insufficienza cardiaca

Nausea

Fattori di Rischio per Fattori di Rischio per l’Anafilassi Severa o Fatalel’Anafilassi Severa o Fatale

• Asma Bronchiale

• Assunzione di -bloccanti

• Assunzione di ACE inibitori

• Malattie Cardiovascolari

Aspetti Medico-Legali in Aspetti Medico-Legali in AllergologiaAllergologiaMemorandum SIAICMemorandum SIAIC

• Obbligo di predisporre

opportuni presidii ed

attrezzature terapeutiche in

considerazione della possibile

evenienza di reazioni pericolose

Materiale di Pronto Soccorso NecessarioMateriale di Pronto Soccorso NecessarioMemorandum SIAICMemorandum SIAIC

• Adrenalina: fiale da 1 ml di soluzione 1:1000, da conservare a temperatura di circa 5°C ed al riparo dalla luce

• Glucocorticoidi in fiale e.v. ed i.m.

• Antistaminici, anti-H1 ed anti-H2 in fiale

• Broncodilatatori (erogatori pressurizzati, fiale)

• Bombole di ossigeno

• Pallone di Ambu

• Eventuali altri presidii per la terapia dello shock