Lezioni di Chimica Farmaceutica e Toss. I corso A · Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 1 Lezioni di Chimica Farmaceutica e Toss. I corso A I FARMACI DEL SISTEMA ADRENERGICO

Centro Grafico by S. Sciacovelli Presentazione N° 1

Lezioni di Chimica Farmaceutica e Toss. Icorso A

I FARMACI DEL SISTEMAADRENERGICO

prof Carlo Franchiniaa 2017-2018


SNC

Sistema somatico

Sistema vegetativo

SNP

Sistema motorio

Sistema sensitivo

Parasimpatico

Simpatico


T1T2T3T4T5T6T7T8T9

T10T11T12L1L2

S2S3S4

Ghiandola lacrimale

Ghiandola salivare

Occhio

Occhio

Cuore

Bronchi e polmoni

Stomaco

Fegato

Cistifellea

Organi Genitali

Intestino tenue

Intestino crasso

Retto

Pancreas

Vescica

Bronchi

Polmoni

Cuore

FegatoStomaco

Cistifellea

Pancreas

Intestino tenue

Intestino crasso

Retto

Organi Genitali

Ghiand. surrenale

Rene

Rene

SISTEMA NERVOSO PARASIMPATICO SISTEMA NERVOSO SIMPATICO

Aumento

Diminuzione

Contrazione

Dilatazione

Mesencefalo

Medulla


Generazione di effetti di membrana

Stadioiniziale

Allontanamento Eliminazione

Trasportoinverso difrazioni

Riassorbimento

Demolizioneenzimatica

Recettorepostsinaptico

Autorecettore(Recettore

presinaptico)

5

5

Accumulo

Biosintesi

Diffusionenello spazio sinaptico

Legame al recettore

Liberazione

Soltanto neineuronidopami-nergici

1

4

3

2

Percorso del trasmettitore

Terminazione nel sistema adrenergico

Terminazione nel sistema colinergico

(l’inattivazione avviene solo a livello rcettoriale)

Trasmissione dell’impulso

Requisiti dei trasmettitori51

Impulso


RECETTORI a-ADRENERGICI

a

Presinaptici

INIBITORI

a2

Postsinaptici

STIMOLATORI

a1a1

a2

Disponibilità del

neurotrasmettitore

Farmaci agonisti

Ca++ libero

intracellulare

Farmaci agonistiCOSTRIZIONE

ATP

Effetto Farmacologico

cAMP

Attivazione chinasicAMP - dipendenti

(secondo messaggero)

Attivazione chinasi

Ca - calmodulina dipendenti



RECETTORI b-ADRENERGICI

b

b2

b1

Farmaci agonisti

STIMOLO

RILASSAMENTO

ATP


cAMP Attivazione chinasi

(secondo messaggero)

Fosforilazione


AZIONE FARMACOLOGICA DEI FARMACI ADRENERGICI

CUORE b1

EFFETTO DROMOTROPOConduttività della fibra

EFFETTO CRONOTROPOVelocità di contrazione

EFFETTO INOTROPOEnergia della contrazione

EFFETTI

POSITIVI

Farmaci agonisti Farmaci antagonisti (b-bloccanti)

EFFETTI

NEGATIVI

DISTURBI CARDIACI

Insufficienza coronarica (Antianginosi)

Ipertensione atreriosa (Antipertensivi)

Aritmie



Recettore

a1

b2

VASI a1 b2+

Circolazione CoronarieMucose e

cerebrali

Farmaci antagonistiFarmaci agonisti

DILATAZIONE DILATAZIONE

COSTRIZIONE

Ipertensivi, Analettici

COSTRIZIONE COSTRIZIONE

Decongestionantinasali

DILATAZIONE

Ipotensivi periferici

DILATAZIONE DILATAZIONE

Antiemicranici



ALTRIORGANI

a2 b2+

Recettore

a2

b2

Farmaci antagonistiFarmaci agonisti

Bronchi UteroRecettori

presinaptici

DILATAZIONE

Antiasmatici

COSTRIZIONE

RILASSAMENTO

Antiabortivi

SE I FARMACI PASSANO A LIVELLO CENTRALE

Ipotensivi centrali

Antidepressivi


BIOSINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI ADRENERGICI

PRECURSORI ADRENERGICIBIOSINTESI

Adrenalina

OH

HO

NHMe

OH

Tirosina

HOCOOH

NH2

tirosina idrossilasi

L-DOPAOH

HOCOOH

NH2

Dopamina

OH

HO

NH2

DA

dopa decarbossilasi

dopamina-b-idrossilasi

Noradrenalina

nA

OH

HO

NH2

OH

feniletanolaminaN-metiltransferasi

Inibitorienzimatici

a-metil-tirosina

acido fusarico

(a-metil-DOPA)


DEMOLIZIONE METABOLICA DEI NEUROTRASMETTITORI ADRENERGICI

CATABOLITIDEGRADAZIONEADRENERGICI

Noradrenalina

nA OH

HO

NH2

OH

OH

HO

NHMe

OHAdrenalina

feniletanolaminaN-metiltransferasi

COMT

COMT

OH

HO

NHMe

OMe Metadrenalina

OH

HO

NH2

OMe

20 ÷ 40%

Normetadrenalina

MAO

OH

HO

COOH

OH

Acido 3,4-diidrossimandelico

COMT

Acido vanilmandelico

OH

HO

COOH

OMe

MAO

60 ÷ 80%

COMT = Catecol-O-Metil Trasferasi; MAO = Mono Ammino Ossidasi

Farmacianti-MAO

Bloccano la demolizione dei neurotrasmettitori


FORMAZIONE E DEMOLIZIONE METABOLICA DELLA DOPAMINA

CATABOLITIDEGRADAZIONEDOPAMINASINTESIPRECURSORI

Dopamina OH

HO

NH2

DA

TirosinaHO

COOH

NH2

tirosina idrossilasi

L-DOPAOH

HOCOOH

NH2

dopa decarbossilasi

a-metil-tirosina

a-metil-DOPA(Carbidopa)Benserazide

HO

NH2

OMe

3-metossitiramina

COMT

Acido omovanillicoHO

COOH

OMe

MAO

Acido diossifenilaceticoHO

COOH

OH

COMTMAO

anti-MAO


MECCANISMO DI OSSIDAZIONE DELLE MAO

N

NN

N O

H

O

S R

R-CH2NH2

N

NN

N O

H

O

S R

H

-

R-CH=NH2

+

O2H2O2

R-C=O

H

H2O


FARMACI AGONISTI NON SELETTIVISUI RECETTORI a-ADRENERGICI

Noradrenalina Adrenalina

Dopamina Metaraminolo

NH

H

HO

HO NH

H

HO

OH

NH

H

HO

HO

OH

N

H

HO

HO

OH


DECONGESTIONANTI NASALI

N

HH

Propilesedrina Tuaminoeptano

Fenilpropanolamina Efedrina

N

HH

NH

HOH

N

HOH



Nafazolina Tetraidrozolina

Ossimetazolina

N

N

H

N

N

H


Xilometazolina

N

N

H

HO

N

N

H

DECONGESTIONANTI NASALI


NH

HOH

O

O

NH

HO

S

Indanidina Cirazolina

FARMACI AGONISTI SELETTIVI DEL RECETTORE a1

SKF 89478

Fenilefrina Metossiamina

Amidefrina

N

HOH

HO

HN

NN

N

NH

N

H

N

SO2

H

OH

N

OHN


NH

Ga

Gciclo

Gb

GN

N

N

GbGN

Gciclo

Ciclo

Catena

Testacationica

SOSTITUZIONE

FUNZIONE

TIPO DI AZIONE

a1

a2

a1

a2

Affini Effica Affini Effica Affini Effica Affini Effica

OH OH CH3 Alchile

Gciclo Gb Ga GN

FORMULA GENERALE AGONISTI a-ADRENERGICI


ON

O

ON

O

N

N

N

H

HO

N

N

H

Piperossano

Gravitolo Tolazolina

FARMACI ANTAGONISTI NON SELETTIVISUI RECETTORI a-ADRENERGICI

ON

Dacorene

Fentolamina


N

Cl

ON

Cl

Fenossibenzamina Dibenamina

FARMACI ANTAGONISTI IRREVERSIBILISUI RECETTORI a-ADRENERGICI

N

Cl.. N+

R

Nu

NNu

R


N

N

H

O

N

H

ANTAGONISTI SELETTIVI DEL RECETTORE a1

PrazosinaO

O

O

O

R

N

N N

N R

O

NH2

O

O

N

N

NH2

O

O

N

N

O

O

Terazosina

Doxazosina

Indoramina



(Antagonista b > Antagonista a1)

N

OH H

OH

NH2

O

Labetalolo

Amosulalolo

N

OH H

H2NSO2

O


I FARMACI DEI RECETTORI ADRENERGICI

MECCANISMO EFFETTIPRINCIPALI USITERAPEUTICI

Fosforilasi

Proteine G

a1

Vasocostrizione1

Resistenze periferiche

Pressione sistolica e diastolica

Insulina in circolo2

Midriasi3

USI TERAPEUTICIStimolanti cardiaciIpertensiviDecongestionanti nasali e oculari

Agonisti

USI TERAPEUTICIIpotensiviIperplasia prostatica

Antagonisti

EFFETTI COLLATERALIIpotensione posturale


NH

NH

N

Cl

Cl

Clonidina

Tolonidina

AGONISTI SELETTIVI DEL RECETTORE a2

N

NH

NNH

NH

NH

NH

NH

NCl

NH

NH

N

S Cl

Tiamendina Alpraclonidina

NH

NH

N

Cl

Cl

H2N

2-ammino imidazolidina


NH

NH

N

Cl

Cl

Clonidina


N

NH

NNH

NH

NH

NHN

NH

GuanabenzTramazolina Guanfacina

N

NH2

NH2

Cl

Cl

NH

Cl

Cl

O

NH

NH2

2-ammino imidazolidina

N

NH2

NNH

NH2

NH2

Guanidina


N

O

N

NH2

NH

NH

N

Cl

Cl


Azepexolo Alefexolo

N

S

N

NH2


R = COOCH3

a2 a2

NH

N

OHR


N

H

H

ROH

Yoimbina

N

R

OH

Rauwolscina(Alloyoimbina)

NR

HH

OH

Corinantina

a1 >> a2


NH

H

HNN

H

O

N

N

HCl

Cl


Fenmetazolo

Altre strutture parziali

N

N

HO

O

O

O

N

N

ImilossanoIdazossano




a2

Autorecettore

Proteine G

Canali K+

Canali Ca++ (tipo L e N)

Ciclasi

Liberazione di

adrenalina

1

USI TERAPEUTICIAntipertensivi ad azione centrale

Agonisti

EFFETTI COLLATERALISedazioneBocca seccaDisfunzioni sessuali

USI TERAPEUTICIIpertensivi

Antagonisti


NH

HO

H

HO

Isoetarinab >> a

Noradrenalina Adrenalinaa >> b a = b

Isoprenalinab >> a

FARMACI AGONISTI NON SELETTIVISUI RECETTORI b-ADRENERGICI

HO

N

OH H

HO

N

H

HO

HO

N

H

HO

HO

OH


NHO

OH H

HO

Rimiterolo

Dobutamina

Trimetoquinolo

N

O

H

O

OOH

OH

b1 > a > b2

FARMACI AGONISTI NON SELETTIVISUI RECETTORI b-ADRENERGICI

b2 >> b1

N

HOH

HO

HO


Distanza

critica

Gruppi e

stereochimica

essenziali

Spazi liberi per

gruppi ingombranti

Ingombro sterico

anche notevole

Notevole influenza su

selettività ed agonismo

L’ ingombro sterico

determina la potenza

Sostituenti per

selettività b2Antagonisti

puri

Accettore

di legame H

Y

(R)

O N XHO

H

(R)

FORMULA GENERALE DI ADRENERGICI bAntagonisti derivati dalle Arilossi-propanolammine


Pindololo(Visken)

Oxprenololo Propranololo(Inderal)

Alprenololo

ANTAGONISTI NON SELETTIVISUI RECETTORI ADRENERGICI b

N-Isopropil derivati R = H

Arilossi propanolammine

ON

ArO

OH

N

H

R


Bunitrololo Penbutololo(Betapressin)

Nadololo(Corgard) Carteololo

N-Terziar-butil derivati R = Metile


Arilossi propanolammine

HO

OHCN

N

O

ArO

OH

N

H

R



Aril etanolammine

Nifenalolo Sotalolo

Labetalolo(Trandate)

b > a1

IsomeroR,R

Isomero R,S

(miscela di 4 isomeri)

N

HOH

NO2S

H

**

N

HOHNH2

HO

O

N

HOH

O2N


ANTAGONISTI SELETTIVISUI RECETTORI ADRENERGICI b1

Arilossi etanolammineAtenololo(Tenormin)

Acebutololo(Sectral)

Antiaritmico

Metoprololo(Lopresor)

N

HOH

H2N

OO

N

HOH

N

OO

O

H

N

HOH

O

O


ANTAGONISTI SELETTIVISUI RECETTORI ADRENERGICI b1

Arilossi etanolammine

Betaxololo(Kerlon)

Talinololo

N

HOH

O

O

N

H OH

O

O

N

HOH

O

O

N

HOH

N

O

O

O

H

NH

R




b1

Proteine G

Canali Ca++

Ciclasi

Effetto cronotropo e

inotropo

Gittata cardiaca

Fabbisogno di O2

1

Angina

Renina

Angiotensina II

2

Pressione arteriosa

Lipolisi3

USI TERAPEUTICIStimolanti cardiaci

Agonisti

EFFETTI COLLATERALITachicardia, Tremore

USI TERAPEUTICIAntianginosiAntiaritmiciAntiemicraniciInfarto miocardicoIpotensiviTachicardia da stressIpertiroidismoGlaucoma

Antagonisti

EFFETTI COLLATERALI

BradicardiaBroncospasmo


Clenbuterolo

Salbutamolo

Salmeterolo

H2C

HO

HO

N

H

N

H

O

H2N

Cl

Cl

N

H

FARMACI AGONISTI SELETTIVISUI RECETTORI b2-ADRENERGICI

N

HHHO

R

R1

R2

ANTIASMATICI


Bitolterolo(Pro drug) Colterolo

Terbutalina

MetaproterenoloH

N

HO

OH

OH

HO

O

O

O O

N

H


N

HHHO

R

R1

R2

ANTIASMATICI

N

H



Salbutamolo Pirbuterolo

Clenbuterolo Mabuterolo

N N

OH HHO

HO

NF3C

OH H

Cl

H2N

N

OH HHO

HO

N

OH H

Cl

H2N

Cl



NN

OH H

HO

SO2

O

NN

OH H

HOProcateroloSoterenolo

NHO

OH H

OH

OH

Fenoterolo Terbutalina

NHO

OH H

OH




Proteine GUSI TERAPEUTICI

Antiasmatici

Agonisti

EFFETTI COLLATERALITachicardiaTremore(se assunti per via orale)

b2

Vasodilatazionea) Vascolare periferica

1

Ciclasi

Liberazione di glucagone 4

Muscolatura uterina

Muscolatura bronchiale2

3

b) Bronchialec) Gastrointestinaled) Genito-urinario

Resistenze periferiche

Pressione

diastolica


MECCANISMI DI AGONISMO ED ANTAGONISMO INDIRETTI

AGONISTI ANTAGONISTI

Legenda

Cocaina, Metilfenidato, Efedrina,

6-OH-dopamina, Reserpina,

Amfetamina, Tiramina, Guanetidina,

Antidepressivi

Blocco del re-uptake Blocco del rilascio

Xilocolina, Betanidina,Guanetidina,

Debrisochina, Bretilio


MECCANISMI DI AGONISMO ED ANTAGONISMO INDIRETTI

Metaraminolo

TiramminaOctopamina

Fenfluramina

ReserpinaAGONISTI ANTAGONISTI

Legenda

Aumento del rilascio

Amfetamina

Tiramina

Falso mediatore

a-Metilnoradrenalina (da Metil-DOPA)

Metaraminolo (da a-Metil-meta-tirosina)

5-Idrossinoradrenalina (da 5-OH-DOPA)

Octopamina


ADRENERGICI INDIRETTI: FORMULA GENERALE

Fenilpropanolammina Efedrina

Amfetammina

NH

HH

Fentermina

NH

HH

Cl

Clorfentermina

NH

HH

Metamfetammina

NHH

NHO H

NH

HOH

N

HR


Blocco della sintesi delle catecolamine per inibizione enzimatica

a - Metil-tirosina(Tirosina idrossilasi)

H3CNH2

HO

COOH

Benserazide(DOPA-decarbossilasi)

(a livello periferico)

(Madopar) (in combinazionecon L-levoDOPA)

NN

H

H

O

OH

OH

HO

HO

NH2

a - Metil-DOPA(DOPA-decarbossilasi)

(profarmaco; la sua attività é prevalentementedovuta ai metaboliti)

(Aldomet)

COOH

OH

H3CNH2

HO

ADRENOLITICI INDIRETTI


Blocco della sintesi delle catecolamine per inibizione enzimatica

Disulfiram(Dopamina-b-idrossilasi)

(Antabuse)

N SS N

S

S

Acido esaidrofusarico

(Tirosina idrossilasi e Dopamina-b-idrossilasi)

Acido fusarico

NH COOHN COOH





Fentermina

N H

HH

Clorfentermina

Cl

N H

HH

Metamfetammina

N

HH

Efedrina

N

HOH

N

HR

Fenilpropanolammina

NH

HOH

Amfetammina

NH

HH




Fenmetrazina

NO

H

Propilesedrina

N

HH

Tuaminoeptano

N

HH

Metilfenidato

COOCH3

NH

Fendimetrazina

NO

N

HR


ADRENOMIMETICI INDIRETTI

Blocco del re-uptake

Amfetammina

NH

HH

Efedrina

N

HOH

Tirammina

NH

HH

HHO

Metilfenidato

COOCH3

NH

6-OH-Dopammina (neurotossico)

NH

HH

HOH

HO

HO




Imipramina

N

N

Amitriptilina(Laroxyl)

N

Tetrabenazina

NO

O

O

Cocaina

COOCH3

ON

O




Guanetidina (Ismelin)

NN NH2

H

NH

Reserpina

NN

O

H

OO

O

O

OO

O

O



Blocco del rilascio

Betanidina (Estabal)

N

H

N

N

H

Debrisochina

N NH2

NH

Guanetidina (Ismelin)

NN NH2

H

NH

Xilocolina

ON+

Bretilio

N

Br

+



Falso mediatore

a-Metilmetatirosina

COOHH3C

NH2HO

a-Metilnoradrenalina

NH

HOH

HO

HO

Metaraminolo

NH

HOH

HO

a-Metil-DOPA (Aldomet)

COOH

OH

H3CNH2

HO


FARMACI ANORESSICI

Amfetamina

NH

H

N

H

Metamfetamina

N

Benzfetamina

COOCH3

NH

Metilfenidato

N

O

Fendimetrazina

N

O

H

Fenmetrazina


FARMACI ANORESSICI

N

H

CF3

Fenfluramina(Ponderal)

N

O

Amfepramone

N

N

OH

Mazindolo

O

N

NH2

Aminorex

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