licenta

Embed Size (px)

Text of licenta

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE VICTOR BABE TIMIOARA

Specializarea Medicina Generala

LUCRARE DE LICEN

ASPECTE CINICE I GENETICE N BOLILE NEUROMUSCULARE ALE COPILULUI

Coordonator tiinific:

Candidat:

Prof. Dr. Maria Puiu

Tnasie Ana-Maria2010Cuprins

I. Partea general

31. Introducere

32. Clasificarea bolilor neuromusculare

53. Descrierea principalelor boli neuromusculare

104. Posibiliti moderne de diagnostic i tratament

37II. Partea special

381. Scopul studiului

382. Obiective

403. Materiale i metode

414. Rezultate i discuii

495. Concluzii

80III. Bibliografie

83I. Partea generala

1. Introducere

Bolile neuromusculare sunt afeciuni caracterizate prin implicarea unitii motorii, care cuprinde corpul celular al neuronului motor periferic (cornul anterior al mduvei spinale), fibra nervoas motorie (nervul periferic), jonciunea neuromuscular i fibra muscular. Afectarea poate fi primar sau secundar, izolat sau asociat.Cele mai multe boli ale unitii motorii sunt de origine genetic. Cu nu prea mult timp n urm, termenul de miopatie era esenial legat de miopatia Duchenne. Astzi sunt cunoscute peste 74 de boli neuromusculare, clasificate n funcie de afectarea unitii motorii n numeroase categorii. n realitate acest numr este mult mai mare dac inem cont de numrul de gene implicate: au fost localizate 94 de gene, 64 au fost identificate, 49 de proteine sunt deja cunoscute.Numeroase gene sunt implicate n determinismul miopatiilor de centur i neuropatii n timp ce alte diferite distrofinopatii cum sunt miotoniile Thomsen i Becker sunt determinate de o singur gen, cu transmitere diferit.Prin definirea genomului uman s-a reuit o ncadrare i clasificare etiologic a bolilor genetice umane. Noile descoperiri de boli neurodegenerative au fost ncadrate n grupe precise de apartenen, ceea ce a uurat mult clasamentele existente i descoperirile ulterioare. Studiul populaiilor mici sau izolate, a permis reperarea de multiple forme clinice, de noi entiti de patologie neuromuscular.

Realizarea secvenei draft (schi) a genomului uman, cel mai complex genom analizat, reprezint un moment de referin al cunoaterii umane, ca o performan fr precedent n ptrunderea misterelor fiinei umane. n iunie 2000, Francis Collins de la National Human Genom Research Institut (NHGRI) i J. Craig Venter de la Celera Genomic, au anunat realizarea draftului secvenei genomului uman iar n data de 15 februarie 2001 au fost publicate schiele secvenei genomice i interpretrile iniiale ale secvenelor asamblate, realizate de Human Genomic Project Sequencing Consortium. A fost estimat un numr de 32000 gene umane, cu un plus sau un minus de cteva mii de gene. Stabilirea secvenei genomului uman permite identificarea secvenelor modificate care stau la baza etiogenezei eredopatologiilor. Toate cercetrile care au urmat acestui eveniment important n lumea medicl sunt axate pe utilizarea tehnicilor geneticii moleculare n vederea elucidrii unor diagnostice incerte prin metodele clasice cunoscute. n domeniul patologiei neuromusculare, genetica molecular a permis identificarea de noi entiti clinice, ncadrate n grupe precise de apartenen, ceea ce a uurat mult clasamentele existente i descoperirile ulterioare.

2. Clasificarea bolilor neuromusculare

n prezent criteriile de diagnostic clinic nu pot fi separate de criteriile de diagnostic genetic. Sunt descrise multiple forme clinice superpozabile, cu puine anse de a fi diagnosticate n afara studiilor de genetic molecular.

A. DISTROFII MUSCULARE - sunt descrise 6 entiti clinico genetice, cu localizare precis a defectului genic:

1. Duchenne/Becker, XR, xp21.2 DMD - Distrofin

2. Emery Dreifus, XR, xq28 EMD - Emerin

3. Emery Dreifus, AD, 1q21 LMNA Lamina A/C

4. Facio-scapulo-humeral, AD, 4q35 - ?

5. Distrofia muscular de centur dominant, cu 5 subgrupe:

- AD, 5q31-TTID Myotilina

- AD, 1q11-q21- LMNA, Lamina A/C

- AD, 3q25 CAV3 Caveolina-3

- AD, 6q23 - ?

- AD, 7q - ?

6. Distrofia muscular de centur recesiv, cu 10 subgrupe:

- AR, 15q151 CAPN3, Calpaina 3

- AR, 2p13 DYSF, Dysferlina

- AR, 13q12 SGCG, -sarcoglican

- AR, 17q12-q2133 SGCA, -sarcoglycan

- AR, 4q12 SGCB, -sarcoglican

- AR, 5q33 SGCD, -sarcoglican

- AR, 17q12 TCAP, teletonin

- AR, 9q31-q34 TRIM32, E3-ubiquitine

- AR, 19q13.3 FKRP, Fukutin

- AR, 2q31 TTN, Titin

B. DISTROFII MUSCULARE CONGENITALE: sunt decrise 10 forme genetice:

- DMC merozin deficient, AR, 6q2 LAMA2, lamin alfa2

- DMC Fukuyama, AR, 9q31-q33 FCMD, Fukutin

- DMC cu deficien de integrin, AR, 12q13 ITGA, Integrin 7

- Boal muchi-ochi-creier, AR, 1p3 POMGNT1, O-mannose -1,2 N-acetyl glucosaminil

- Sindrom Walker- Warburg, AR, 9q34

POMTI, O-Manosiltransferaz 1

- Sindrom spin bifid, AR, 1p36 SEPNI, Selenoprotein N1

- DMC cu deficien de merozin 1, AR, 1q42, ?

- DMP cu deficien de merozin 2, AR, 19q1 FKRP, Fukutin

- DMP cu retardare mintal sever i glicosilaie anormal a distroglicanului, AR, 22q12 LARGE, Gglicosyltransferaz

- Sindrom Ullrih, cu dou forme, cu localizare distinct a defectului genic: - AR, 21q22 COL6A2, Colagen tipVI subunit 2

- AR, 2q37 COL6A3, Colagen tip VI subunit 3

C. MIOPATII CONGENITALE

sunt descrise 9 forme clinico-genetice in funcie de localizarea defectului genetic:

1. Miopatia nemalinic cu 5 subtipuri, 2 AR I 3 AD.

2. Miopatia actinic, AD, 1q42.1, ACTA1 (-actin, scheletal)

3. Miopatia miotubular, XR, Xq28, MTM1(miobutularin)

4. Miopatia centronuclear dominant, AD, 19.p13.2, DNM2 (dinamin2).

5. Miopatia central core dominant,AD, 19q13.1, RYR1 (rianodine receptor).

6. Miopatia central core recesiv, AR, 19q13.1, RYR1 (rianodine receptor).

7. Miopatia central core cu rods, AD, 19q31, RYR1 (rianodine receptor).

8. Miopatia multimimicore cu oftalmoplegie extern, AR, 1p36, SEPN1

(selenoprotein N1).

9. Miopatia cu corp hialin, AR, 3p22.2- p21.32, ?.

D. MIOPATII DISTALE sunt descrise 5 forme clinico- genetice:

1. Miopatia distal recesiv, AR, 2p12-14, DYSF(dysferlin)

2.Miopatia tibial distal, AD, 2q31, TTN(titin).

3.Miopatia ereditar/ Miopatia distal cu vacuole, AR, 9p1-q1, IBM2 (GNE) (glucosamine(UDP-N-acetyl)-2-epimerase/Nacetylmannosamine kinase G).

4.Miopatia distal autosomal dominant, AD, 14q11.2, MYH7 (myosin)

5.Miopatia distal cu declanare trzie- AD, 8p22-q11, ?, - AD, 12q13-q22, ?

E. ALTE MIOPATII: literatura de specialitate descrie 12 forme clinico-genetice cu denominare precis a defectului genei n 7 forme, iar n alte 7 forme urmnd a fi identificat locul genei defecte.

1. Miopatie dominant autosomal cu slbiciune muscular proximal i implicarea muchilor respiratori (Edstrm), AD, 2q24-31, ?

2. Miopatie dominant autosomal cu slbiciune muscular proximal i implicarea precoce a muchilor respiratorii, AD, 2q21, ? .

3. Miopatia Bethlem-AD, 21Q22.3, COL6A1-COL6A2 (collagen type VI submit 1 or 2) -AD, 2q37, COL6A3(collagen type VI submit a3).

4. Distrofia muscular oculo-faringial, AD, 14q11.2-q13, PABP2(poly (A) binding protein2).

5. Epidermoliza bullosa simplex asociat cu distrofia muscular cu declanare trzie, AR, 8q24-qter, PLEC1 (plectin).

6. Miopatie relaionat cu Desmin -AD, 11q22, CRYAB (aB-crystallin) -AD, 2q35, DES (desmin)

7. Miopatie ascociat Desmin cu corpuri Mallory, AD, 1p36, SEPN1 (selenoprotein N 1).

8. Miopatie miofibrilar cu cardiomiopatie ventricular dreapt, AD,10q22, ? .

9. Miopatie cu contractur a ncheieturilor, oftalmoplegie i vacuole, AD, 17p13, MYHC2A (myosin heavy chain IIa).

10. Miopatie cu depozitare de miosin, AD, 14q12, MYH7(myosin heavy chain).

11. Miopatie cu autofagie excesiv, XR, Xq28, ? .

12. HiperCKemie, AD, 3p25, CAV3, (caveolin-3)

F. Sindroame miotonice

sunt descrise 6 forme cu specificitate genetic:

1.Distrofia miotonic (Steinert), AD, 19q13, DMPK (myotonin-protein kinase).

2.Distrofia miotonic de tip 2, AD, 3q21, ZNF9 (zinc finger protein 9).

3.Miotonia dominant (Thomsen), AD,

4.Miotonia recesiv (Becker), AR,

5.Rippling muscle disease -AD, 1q41, ? -AD, 3p25, CAV3( caveolin-3).

6.Sindromul Schwartz-Jampel, AR, 1p34-p36.1, HSPG2(perlecan).

7.Boala Brody, AR, 16p12, SERCA1 (sarcoplasmic reticulum Ca++ ATPase).

G. CANALO PATI

Sunt descrise urmtoarele forme de miopatii:

a) Canalul de clor

1.Miotonia dominan Thomsen, AD, 7q35, CLC-1(muscle chloride channel).

2.Miotonia recesiv Becker, AR, 7q35, CLC- 1(muscle chloride channel).

b) Canalul de sodiu

1. Paralizia periodic hipercalemic, AD, 17q23, SCN4A (sodium channel -subunit).

2. Paralizia periodic hipercalemic de tip 2, AD, 17q23, SCN4A (sodium channel - subunit).

3. Paramiotonia congenic, AD, 17q23, SCN4A(sodium channel -subunit).

4. Miotonia agravat de potasiu, AD, 17q23, SCN4A(sodium channel -subunit).

5.Sindromul QT lung (Sindromul Romano-Ward), AD, 3p21-p24, SCN5 (cardiac sodium channel - subunit)

c) Canalul de calciu

1. Paralizia hipocalemic de tip 1, AD, 1q31-q32, CACA1S (dihydropyridine receptor).

2. Ataxia cerebeloas paroxismal ereditar, AD, 19p13, CACNA1A.

3. Migren hemilpegic familial, AD, 19p13, CACNA1A (calcium channel)

4. Ataxia episodic de tip 2.

d) Canalul de potasiu

1. Paralizia periodic hipokalemic, tipul 3, AD, 11q13, KCNE3 (minimum potasium ion channel-rel