Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
GEDIMINAS RUŠA
POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ ĮTAKOS PUSKIEČIŲ GELIFIKUOTŲ
EMULSIJŲ STABILUMUI IR MECHANINĖMS SAVYBĖMS TYRIMAS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė:
Doc., dr. Gailutė Drakšienė
KAUNAS, 2016
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU
Farmacijos fakulteto dekanas prof. Vitalis Briedis
2016 –.....–.....
POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ ĮTAKOS PUSKIEČIŲ GELIFIKUOTŲ
EMULSIJŲ STABILUMUI IR MECHANINĖMS SAVYBĖMS TYRIMAS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė:
Doc., dr. Gailutė Drakšienė
Recenzentas Darbą atliko
…………………………. Magistrantas
Gediminas Ruša
2016-….-…. 2016-….-….
KAUNAS, 2016
3
TURINYS
SANTRAUKA ........................................................................................................................... 5
SUMMARY ............................................................................................................................... 6
SANTRUMPOS ......................................................................................................................... 8
SĄVOKOS ................................................................................................................................. 9
ĮVADAS ................................................................................................................................... 10
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI .................................................................................... 11
1. LITERATŪROS APŽVALGA ............................................................................................ 13
1.1. Gelifikuota emulsija ....................................................................................... 13
1.2. Gelifikuotos emulsijos sudėties parinkimas ................................................... 15
1.3. Gelifikuotos emulsijos gamyba ...................................................................... 18
1.4. Poliakrilo rūgštis ............................................................................................. 18
1.4.1. Karbomerai 19
1.4.2. Polimerinis emulsiklis Pemulen™ TR-1 20
1.4.3. Karbopoliai 20
1.4.4. Carbopol® Ultrez polimerai 20
1.4.5. Carbopol® Ultrez 20 21
1.4.6. Carbopol® Ultrez 10 21
2. TYRIMŲ OBJEKTAS ......................................................................................................... 22
2.1. Tyrime naudotos medžiagos ........................................................................... 22
2.2. Tyrime naudota aparatūra ............................................................................... 22
3. TYRIMŲ METODOLOGIJA .............................................................................................. 23
3.1. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tiesioginis gamybos
metodas ................................................................................................................................ 23
3.2. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tipo nustatymas
............................................................................................................................................. 24
4
3.3. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais fizikinio stabilumo
tyrimas pagreitinto sendinimo metodu ................................................................................ 24
3.4. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais pH reikšmės
nustatymas ........................................................................................................................... 24
3.5. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais vizkozimetrinis
klampos tyrimas ................................................................................................................... 25
3.6. Pukiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais centrifugavimas
............................................................................................................................................. 25
3.7. Puskiečių gelifikuotų su poliakrilo rūgšties polimerais šildymo-šaldymo ciklo metodo
tyrimas ................................................................................................................................. 25
3.8. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tekstūros analizė
............................................................................................................................................. 25
3.9. Statistinė analizė ............................................................................................. 26
4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS .................................................................................. 26
4.1. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėčių sudarymas ir
gamyba................................................................................................................................. 26
4.2. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais juslinių savybių ir
emulsijos tipo vertinimas ..................................................................................................... 29
4.3. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais stabilumo tyrimas
centrifūgavimo metodu ........................................................................................................ 31
4.4. Pukiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais pH reikšmės vertinimas
laiko atžvilgiu ...................................................................................................................... 32
4.5. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais klampos vertinimas
............................................................................................................................................. 36
4.6. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais stabilumo tyrimas
šildymo-šaldymo ciklo metodu ........................................................................................... 41
4.7. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tekstūros profilio
analizė tekstūros analizatoriumi .......................................................................................... 42
5. IŠVADOS ............................................................................................................................ 47
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS .................................................................................. 49
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS ............................................................................................... 51
5
SANTRAUKA
G. Rušos magistro baigiamasis darbas „Poliakrilo rūgšties polimerų įtakos puskiečių
gelifikuotų emulsijų stabilumui ir mechaninėms savybėms tyrimas“. Mokslinė vadovė doc., dr. G.
Drakšienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Farmacijos fakulteto,
Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra. Kaunas, 2016.
Tyrimo tikslas- Pagaminti stabilias gelifikuotas emulsijas (emulgelius) naudojant poliakrilo
rūgšties polimerus. Nustatyti poliakrilo rūgšties polimerų įtaką gelifikuotų emulsijų satbilumui ir
mechaninėms savybėms.
Uždaviniai: Remiantis mokslinės literatūros analize pagaminti gelifikuotas emulsijas su
skirtingais poliakrilo rūgšties polimerais ir jų koncentracijomis. Nustatyti gelifikuotos emulsijos
juslines savybes, emulsijos tipą, jų kitimą laiko atžvilgiu. Įvertinti emulgelių kinetinį ir agregatinį
stabilumą. Įvertinti temperatūros įtaką emulgelių stabilumui. Įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų ir
jų koncentracijų įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui ir mechaninėms savybėms.
Metodika: Gelifikuotų emulsijų stabilumas vertintas atliekant fizikinius stabilumo tyrimus:
juslinių savybių analizė, centrifūgavimas, vizkozimetrinis klampos tyrimas, pH reikšmės nustatymas,
šildymo-šaldymo ciklas, termostatavimas. Siekiant įvertinti emulgelių stabilumą laiko atžvilgiu,
tyrimai atlikti trijų laikotarpių atkarpomis: pagaminus, po 1 mėn ir po 3 mėn. Mechaninės savybės
vertintos tekstūros analizatoriumi.
Rezultatai: Vertinant pagamintų gelifikuotų emulsijų stabilumą nustatyta, kad didesniu
stabilumu pasižymi emulgeliai pagaminti su Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimeru. Su
šiuo polimeru pagamintos gelifikuotos emulsijos, laikytos tiek kambario temperatūroje, tiek
termostate, visą tyrimo laikotarpį išliko stabilesnės kitų emulsijų atžvilgiu. Taip pat nustatyta, jog
gelifikuotų emulsijų stabilumui įtakos turi poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija- stabilesnės
gelifikuotos emulsijos gautos su didenia koncentracija poliakrilo rūgšties polimerų. Vertinant
gelifikuotų emulsijų mechanines savybes, nustatyta, jog didėjant poliakrilo rūgšties polimerų
koncentracijai, didėja ir mechaninių savybių rodmenys (klampos indeksas, konsistencija, tvirtumas,
kohezija). Nustatyta, jog emulgeliai pagaminti su Carbopol® Ultrez 10 pasižymi klampos indeksu,
kietesne konsistensija, didesniu tvirtumu, nei emulgeliai pagaminti su Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo
rūgšties polimeru. Taip pat nustatyta, jog gelinės fazės įvedimas į emulsiją pagerina juslines savybes.
Išvados: Atsižvelgiant į gautus tyrimo rezultatus, nustatyta, kad optimaliausios gelifikuotų
emulsijų laikymo salygos: 25±2°C. Subalansuotomis fizikinėmis ir mechaninėmis savybėmis
pasižymėjo gelifikuota emulsija, pagaminta su 1% Carbopol® Ultrez 20 ir 0,4% Pemulen™ TR-1.
6
SUMMARY
G. Rušos Polyacrylic acid polymers influence to semi-hard gellified emulsions stability and
mechanical properties analysis, master's thesis. Supervisor doc., dr. Gailutė Drakšienė; Lithuanian
University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Department of Drug
Technology and Social Pharmacy. Kaunas, 2016.
The aim of survey- to produce stable gellified emulsions (emulgels) using polyacrylic acid
polymers. Assess polyacrylic acid polymers influence to gellified emulsions stability and mechanical
properties.
Tasks: Based on the analysis of scientific literature to prepare gellified emulsions with
different polyacrylic acid polymers and it concentrations. Evaluate gelified emulsion type,
organoleptic characteristics and it changes during time. Evaluate emulgels kinetic and aggregate
stability. Evaluate temperature impact on emulgels stability. Evaluate polyacrylic acid and it
concentration impact on gelified emulsion stability amd mechanical properties.
Methods: Gelified emulsion stability was assessed by physical stability testing: organoleptic
characteristics analysis, centrifugation, viscosimetric study, pH value setting, cooling-heating cycle,
temperature control. In order to evaluate emulgels stability over time, periods of three test repeated
segment: production of emulgels, after 1 month and after 3 month. Mechanical properties was
evaluated using texture analyser.
Results: During the evaluation of gelified emulsions found that emulgels made with
Carbopol® Ultrez 10 have better stability than emulgels made with Carbopol® Ultrez 20. Three
gelified emulsions kept in room temperature and two emulgels kept in thermostat viscosity remain
stable all research period. Also found polyacrylic acid polymers concentration have impact on gelified
emulsions stability- more stable emulgels are made with bigger concentration of Carbopol® Ultrez
10/20 and Pemulen™ TR-1. During evaluation of mechanical emulgels properties, found that bigger
concentration of polyacrylic acid polymers affects bigger mechanical properties results. Found out that
emulgels made with Carbopol® Ultrez 10 had bigger mechanical properties results than emulgels
made with Carbopol® Ultrez 20. Additionally found out that incorporation of gel into emulsion
improves it organoleptic properties.
Conclusions: In a view of the results of the research, optimal emulgels storing: (25±2°C).
Balanced gelified emulsion composition with good stability and balanced mechanical properties is
made with 1% Carbopol® Ultrez 20 and 0,4% Pemulen™ TR-1.
7
Padėka
Dėkoju Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Vaistų technologijos
ir Socialinės farmacijos katedrai ir savo darbo vadovei Doc., dr. Gailutei Drakšienei už suteiktas
darbo sąlygas ir pagalbą atliekant farmacijos magistro baigiamąjį darbą „Poliakrilo rūgšties polimerų
įtakos puskiečių gelifikuotų emulsijų stabilumui ir mechaninėms savybėms tyrimas“.
8
SANTRUMPOS
ang.- angliškai
%- procentai
t.- temperatūra
°C- laipsniai pagal Celcijų
g- gramai
s- sekundė
min.- minutė
mėn.- mėnuo
µm- mikrometrai
mm- milimetrai
ml- mililitrai
emulgelis- gelifikuota emulsija
a/v- aliejus vandenyje tipo emulsija
v/a- vanduo aliejuje tipo emulsija
t.t- taip toliau
t.y- tai yra
pvz.- pavyzdžiui
pH – vandenilio jonų koncentracijos matas
Pa*s – paspaskaliai per sekudę
pav – paveikslas
rpm – (angl. revolutions per minute) apsisukimai per minutę
9
SĄVOKOS
Gelifikuota emulsija- kai gelis ir emulsija naudojami kombinuotoje farmacinėje formoje. Tokia forma
vadinama gelifikuota emulsija arba emulgeliu
Gelis- tai kryžmai sujungtų polimerų tinklas disperguotas skystyje.
Emulsija- dviejų nesimaišančių skysčių dispersinė sistema.
Poliakrilo rūgšties polimeras- tai bendrinis pavadinimas naudojamas apibūdinti sintetiniams didelės
molekulinės masės akrilo rūgšties polimerams.
Gelifikuojanti medžiaga- gelifikuojanti medžiaga padidina preparato klampumą ir stabilumą, jos
naudojamos gelinio pagrindo formavimui.
Emulsiklis- medžiaga, kuri padeda susidaryti dviejų nesimaišančių tarpusavyje skysčių emulsijai ir ją
stabilizuoja.
Klampos indeksas- rodo klampos pokytį didėjant temperatūrai.
Konsistensija- klampaus skysčio, plastiškos arba tamprios klampios medžiagos slankumas, tepumas;
tirštumo, kietumo laipsnis.
10
ĮVADAS
Oda dėl savo didelio paviršiaus ploto nuo seno laikyta perspektyviu vaisto dozavimo būdu.
[54] Dėl šios priežasties sukurta daugybė išorinio naudojimo vaistų ir jų formų, tačiau jų gamintojai
vis susiduria su stabilumo problema, kuriai spręsti naudojamos įvairios pagalbinės medžiagos ir
technologijos.
Viena tokių technologijų yra emulsijos ir gelio sujungimas į vieną sistemą, taip sukuriant
gelifikuotą emulsiją arba emulgelį. [17] Gauti emulgeliai geriau toleruojami ir mėgstami tarp pacientų,
nei kitos išorinio naudojimo vaistų formos, bei pasižymi didesniu stabilumu. [20]
Emulsijos ir gelio sujungimui reikalingos pagalbinės emulsifikuojančios ir gelifikuojančios
medžiagos. Šiuo metu rinkoje populiarūs ir plačiai tam tikslui naudojami poliakrilo rūgšties polimerai.
Vieni tokių yra Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® Ultrez 20 ir Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties
polimemerai. Jie garantuoja gerą veikliųjų medžiagų atpalaidavimą ir produkto stabilumą, pasižymi
greita, ekonomiška ir nesudėtinga gamybos technologija ir geromis juslinėmis savybėmis.
Dėl plataus naudojimo ir puikių Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® Ultrez 20 ir Pemulen™
TR-1 savybių su šiais poliakrilo rūgšties polimerais atlikta nemažai stabilumo ir juslinių savybių
tyrimų, tačiau nėra tyrimo kuriame bandyta derinti šiuos poliakrilo rūgšties polimerus viename
produkte. Todėl šiuo tyrimu bandyta nustatyti poliakrilo rūgšties polimerų, jų koncentracijos ir
derinimo viename produkte įtaką gelifikuotos emulsijos stabilumui, juslinėms ir mechaninėms
savybėms.
11
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas
Pagaminti stabilias puskietes gelifikuotas emulsijas (emulgelius) naudojant poliakrilo rūgšties
polimerus. Nustatyti poliakrilo rūgšties polimerų įtaką puskiečių gelifikuotų emulsijų stabilumui ir
mechaninėms savybėms.
Darbo uždaviniai
1. Remiantis mokslinės literatūros analize, parinkti puskiečių gelifikuotų emulsijų sudėtis ir pagaminti
puskietes gelifikuotas emulsijas su skirtingais poliakrilo rūgšties polimerais ir jų koncentracijomis
(Carbopol® Ultrez 10; Carbopol® Ultrez 20; (0,5% ir 1%) ir Pemulen™ TR-1 (0,2% ir 0,4%)).
2. Nustatyti puskiečių gelifikuotų emulsijų emulsijos tipą, juslines savybes, jų kitimą laiko atžvilgiu.
3. Įvertinti puskiečių gelifikuotų emulsijų kinetinį ir agregatinį stabilumą, atliekant centrifūgavimo
testą.
4. Įvertinti temperatūros įtaką puskiečių gelifikuotų emulsijų stabilumui.
5. Įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų ir jų koncentracijų įtaką puskiečių gelifikuotų emulsijų
stabilumui.
6. Įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų ir jų koncentracijų įtaką puskiečių gelifikuotų emulsijų
mechaninėms savybėms.
Tyrimo objektas
Puskietės gelifikuotos emulsijos susidedančios iš aliejaus vandenyje tipo emulsijos,
emulsuotos PemulenTM TR-1 emulsikliu ir gelifikuotos Carbopol® Ultrez 10 arba Carbopol® Ultrez
20 poliakrilo rūgšties polimerais.
Tyrimo metodologija
• Puskiečių gelifikuotų emulsijų tiesioginis gamybos metodas
• Puskiečių gelifikuotų emulsijų emulsijos tipo nustatymas skiedimo metodu
• Puskiečių gelifikuotų emulsijų fizikinio stabilumo tyrimas pagreitinto sendinimo metodu
(30±2°C; 70 % dregmė)
• Puskiečių gelifikuotų emulsijų pH reikšmės nustatymas
• Puskiečių gelifikuotų emulsijų vizkozimetrinis klampos tyrimas (10 aps./min; L4 suklys)
• Puskiečių gelifikuotų emulsijų centrifūgavimas (5 min.; 7000 aps.; 25°C t.)
12
• Puskiečių gelifikuotų emulsijų šildymo-šaldymo ciklo tyrimo metodas (5 ciklai; -18°C ir
25±°C)
• Puskiečių gelifikuotų emulsijų tekstūros analizė
Darbo naujumas ir praktinė reikšmė
Šiuo metu poliakrilo rūgšties polimerai pusiau kietų formų gamyboje taikomi vis dažniau.
Gamintojai pateikia daug skirtingų rūšių ir savybių polimerų versijų, todėl, gaminant produktą, svarbu
atsižvelgti į jų fizines savybes ir suderinamumą su receptūroje naudojamomis medžiagomis. Tačiau
nepaisant didėjančio poliakrilo rūgšties polimerų populiarumo ir naudojimo, mažai tyrimų atlikta
panaudojant šių polimerų derinius viename produkte. Toks poliakrilo rūgšties polimerų derinimas gali
pasižymėti šiais privalumais: maža reikiama poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija, mažas
reikiamas pagalbinių medžiagų kiekis, paprasta, lengva bei greita gamyba, geras produkto stabilumas.
Šiuo darbu siekiama apžvelgti ir įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų derinimo galimybes,
praktiškumą ir kelių poliakrilo rugšties polimerų įtaką gelifikuotos emulsijos mechaninėms savybėms
ir stabilumui tam, kad ateityje, remiantis gautais duomenimis, būtų galima pasinaudoti kuriant naujas
receptūras su poliakrilo rūgšties polimerais.
13
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Gelifikuota emulsija
Kai gelis ir emulsija naudojami kombinuotoje farmacinėje formoje, tokia forma vadinama
gelifikuota emulsija arba emulgeliu. [14]
Emulsija
Emulsija tai skysčių sistema, kurioje skysčio lašeliai pasiskirstę kitame skystyje. [1]
Emulsijos gaunamos vieną skystą fazę disperguojant į kitą nesimaišančią skystą fazę naudojant
mechaninį maišymą. [2] Emulsijų trūkumas- jos nėra stabilios. Todėl emulsijose svarbu naudoti
emulsiklius ir stabilizatorius. Emulsikliai naudojami pagerinti stabilumui bei pagreitinti
emulsikacijai.[3]
Emulsijos turi platų panaudojimo spektrą. Jos plačiai naudojamos kosmetikos ir farmacijos
pramonėse, todėl šioms emulsijoms keliami įpatingi reikalavimai, kuriais reglamentuojama jų
konsistencija ir naudojamos žaliavos. [4]
Gelis
Gelis tai kryžmai sujungtų polimerų tinklas disperguotas skystyje. Jo savybės priklauso nuo
sudedamųjų dalių (skysčio ir polimerų) tarpusavio sąveikos. [9] Gelinę struktūrą sudaro ir išlaiko
skystos fazės suvaržymas trimate polimerine matrica, susidedančia iš sintetinių arba natūralių
polimerų. Ji susidaro dėl stiprių cheminių bei fizinių kryžminių jungčių. [10] Pusiau kietą gelių formą
sukelia šių jungčių susipynimas ir trinties sukeliamas klampumas. [11]
Remiantis fizikinėmis gelių savybėmis- jie gali būti apibūdinami, kaip minkšta, homogeniška
ar beveik homogeniška sistema, susidedanti iš dviejų ar daugiau komponentų, kurių vienas yra skystis.
[12] Geliai plačiai taikomi medicinos ir farmacijos srityse dėl gero suderinamumo su natūraliais kūno
audiniais. [13]
Geliai yra sąlyginai nauja vaistų dozavimo forma, turinti didelę vandeninę dalį, kuri pagerina
vaisto tirpumą ir palengvina vaisto migraciją transportinėje sistemoje. Dėl šių savybių geliai yra
pranašesni už tepalus ar kremus. [14] Tačiau, nepaisant visų privalumų, jie gali transportuoti tik
hidrofilinėmis savybėmis pasižyminčius vaistus, o tai siaurina gelių panaudojimo spektrą. [15]
Gelifikuota emulsija
Emulgeliai gaunami į vanduo-aliejuje arba aliejus-vandenyje tipo emulsijas pridedant
gelifikuojančių medžiagų. Todėl techniškai visos klasikinės emulsijos, turinčios gelifikuojančių
medžiagų, yra emulgeliai. [17] Šios medžiagos sumažina tarpfazinį ir paviršiaus įtempimą ir tuo pačiu
didina vandeninės dalies klampą. [15] Toks emulsijų ir gelių sujungimas padidina jų stabilumą ir iš
14
dalies pašalina dėl nestabilumo kylančius trūkumus, gelį ar emulsiją naudojant atskirai. [14] Sujungus
emulsiją su geliu sukuriama dviguba vaisto atpalaidavimo sistema, kurioje susidaręs kryžminis gelio
tinklas kontroliuoja vaisto atpalaidavimą. [18]
Gelifikuotos emulsijos yra stabilios ir puikiai tinka hidrofobinių arba vandenyje netirpių
vaistinių medžiagų transportui. Aliejus-vandenyje tipo emulgeliai farmacijos bei kosmetikos
pramonėje dažniausiai naudojami, kaip pagrindai vandenyje tirpiems vaistams, o vanduo-aliejuje tipo
pagrindai dažniausiai nudojami sausos odos gydyme ir minkštinime. [19] Emulgeliai geriau
toleruojami ir mėgstami pacientų, nei kitos išorinio naudojimo farmacinės formos, dėl emulgelių
teigiamų savybių gautų tiek iš emulsijų, tiek iš gelių. [20]
Emulgelių privalumai:
Hidrofobiniai vaistai lengvai įterpiami į gelius naudojant emulsijas (aliejus-vandenyje ar
vanduo-aliejuje). Daugelio hidrofobinių vaistų neįmanoma naudoti geliuose dėl prasto jų
tirpumo ir sukeliamų problemų atpalaiduojant vaistinę medžiagą. Šią problemą padeda išspręsti
gelifikuotos emulsijos, kuriose hidrofobinis vaistas yra aliejinėje fazėje, kuri yra disperguota
vandeninėje fazėje, o ši gelifikuota naudojant gelifikuojančias medžiagas. Tokia sistema turi
didesnį stabilumą ir geresnį vaisto atpalaidavimą, nei paprastas vaistinės medžiagos įterpimas į
gelį.
Geras stabilumas.
Didesnė talpa. Gelifikuotose emulsijose galima patalpinti didesnį kiekį vaistinės medžiagos,
išvengiant stuktūrinių pakitimų.
Paprasta gamyba. Emulgelių gamyba susideda iš paprastų technologinio proceso stadijų
nereikalaujančių sudėtingos aparatūros.
Kontroliuojamas vaistinės medžiagos atpalaidavimas.
Emulgeliai nepasižymi dideliu lipofiliškumu.
Netepūs.
Turi minkštinančių savybių.
Ilgesnis galiojimo laikas.
Tiksotropiniai.
Lengvai paskirstomi ant odos.
Malonios išvaizdos. [14; 15]
Nepaisant visų privalumų, emulgeliai turi keletą trūkumų, į kuriuos reikia atsižvelgti
gaminant farmacinį preparatą. Gelifikuotų emulsijų trūkumai:
Gali atsirasti odos pabėrimas, dėl paciento jautrumo emulgelyje esančiai vaistinei ir/ar
pagalbinei medžiagai.
15
Kai kurie vaistai sunkiai įveikia odos barjerą, dėl to sumažėja jų efektyvumas.
Alerginių reakcijų tikimybė.
Prasta makrodalelių absorbcija per odą.
Gamybos proceso metu gali susidaryti oro burbuliukai, kurie blogina preparato kokybę ir vaisto
pasisavinimą. [18; 21]
1.2. Gelifikuotos emulsijos sudėties parinkimas
Gaminant gelifikuotas emulsijas, reikia atkreipti dėmesį į šiuos veiksnius:
Preparatas turi būti netoksiškas, ne dirginti odos ir neužkimšti porų.
Gelifikuota emulsija turi būti kosmetiškai ir estetiškai patraukli.
Emulgelis turi pasižymėti geru fiziologiniu ir biologiniu suderinamumu. [14]
Standartinio emulgelio sudėtis:
Vandeninė fazė.
Aliejinė fazė.
Emulsikliai.
Gelifikuojančios medžiagos.
Skvarbą gerinančios medžiagos.
pH reikšmę reguliuojančios medžiagos. [22]
1. Vandeninė fazė
Vandeninė fazė sudaro vandeninę emulsijos dalį. Ji susideda iš hidrofilinių tirpiklių. [23]
2. Aliejinė fazė
Išoriškai naudojamoms emulsijoms dažnai naudojami augaliniai ar mineraliniai aliejai, vieni
arba derinyje su kietu ar minkštu parafinu. Aliejai emulgelyje atlieka vaisto transportinės sistemos
funkciją ir tuo pačiu gerina preparato juslines ir okluzines savybes. [23]
Nuo aliejų kilmės priklauso emulgelio juslinės, mechaninės ir farmacinės savybės, todėl,
renkantis aliejų, būtina atsižvelgti į jo tankumą, skvarbą ir stabilumą. Taip pat svarbu atsižvelgti ir į
aliejaus farmakologines savybes, kurios gali pagerinti farmacinio preparato charakteristikas ir
gydomąsias savybes. [18]
3. Emulsikliai
16
Emulsikliai gamybos metu naudojami tam, kad pagerintų aliejinės ir vandeninės fazių
emulsifikacijos procesą, [36] jie prailgina preparato fazių stabilumą nuo kelių dienų iki kelių metų.
[21; 24]
Emulsikliai veikia koncentruodamiesi skysčių paviršiuje ir taip sumažindami paviršiaus
įtemtį tarp nesimaišančių fazių. Kartais emulsikliai didina klampą, taip sumažindami lašelių agregaciją
ir išsisluoksniavimą.
Renkantis emulsiklį svarbu atsižvelgti ne tik į emulsikuojančias savybes, bet ir į emulgelio
naudojimo būdą, bei emulsiklio toksiškumą. Nors nėra patvirtinto emulsiklių sąrašo, kurie gali būti
vartojami farmacijos pramonėje, bet yra patvirtintas emulsiklių sąrašas, kuris nurodo galimus maisto
pramonės emulsiklius. Remiantis šiuo sąrašu, galima spręsti, jog sąraše esantys emulsikliai saugūs
naudoti farmacinėms reikmėms. [5]
Visus emulsiklius galima skirstyti į tris kategorijas: katijoniniai, anijoniniai ir nejoniniai.
Anijoniniai emulsikliai pasižymi dirginančiomis savybėmis, todėl negali būti vartojami į vidų.
Katijoniniai emulsikliai veikia toksiškai net mažomis koncentracijomis, todėl turėtų būti vartojami
atsargiai. Nejoniai emulsikliai iš visų trijų grupių yra mažiausiai dirginantys ir toksiški, todėl saugiausi
vartoti. [5]
4. Gelifikuojančios medžiagos
Gelių susidarymui reikalingi polimerai, t.y gelifikuojančios medžiagos [11] Jie suteikia
struktūrinį tinklą, kuris yra būtinas gelio gamyboje. Gelį formuojantys polimerai skirstomi į:
Natūralius polimerus
o Proteinus
Kolagenas
Želatina
o Polisacharidus
Agaras
Karagenanas
Tragakantas
Pektinas
Ksantanas
Gelano guma
Guaro guma
Kitos gumos
Chitozanas ir t.t.
Pusiau sintetinius polimerus
Celiuliozės dariniai
17
Sintetinius polimerus
Karbomerai
Poloksamerai
Neorganinius junginius
Aliuminio hidroksidas
Bentonitas
Mikrokristalinis silicio dioksidas
Moliai
Paviršinio aktyvumo medžiagas
Cetostearilo alkoholis
Brij-96 [16]
Gelifikuotos emulsijos gaunamos į dvinarę emulsiją pridedant gelifikuojančių medžiagų. [18]
Gelifikuojančios medžiagos naudojamos gelinio pagrindo formavimui, kurį įterpus į emulsiją
pagaminamas emulgelis. [21] Gelifikuojančios medžiagos padidina preparato klampumą ir stabilumą.
[24]
Gelifikuojančios medžiagos išbrinksta vandeninėje fazėje ir suformuoja drebučius
primenančią struktūrą. Renkantis gelifikuojančias medžiagas, reikia atkreipti dėmesį į jų jautrumą pH
reikšmei, temperatūrai, suderinamumui su anijonais ir katijonais. [18; 25; 21]
5. Skvarbą gerinančios medžiagos
Skvarbą gerinančios medžiagos- tai medžiagos pagerinančios vaisto skvarbą pro odą. [21] Jos
koreguoja odos barjerinę funkciją, suskystinant lipidinius kanalus tarp korneocitų, pakeičia vaisto
paskirstymą odos sluoksniuose. [25]
1. lentelė. Skvarbą gerinančios medžiagos [23]
Skvarbą gerinanti
medžiaga Kiekis Dozavimo forma
Oleino rūgštis 1% Emulgelis
Lecitinas 5% Gelis
Karbamidas 10% Gelis
Gvazdikų aliejus 8% Emulgelis
Mentolis 5% Emulgelis
18
6. pH reikšmę reguliuojančios medžiagos
Naudojant kai kurias gelifikuojančias medžiagas reikia pridėti „neutralizatorių“ arba pH
reikšmę reguliuojančių medžiagų tam, kad suformuoti gelį ar emulsiją. [26]
1.3. Gelifikuotos emulsijos gamyba
Pirma technologinio proceso stadija emulgelio gamyboje yra emulsijos paruošimas. Ji gali
būti vanduo/aliejuje arba aliejus/vandenyje tipo. [23] Vaistinė medžiaga gali būti įterpta tiek į
vandeninę, tiek į aliejinę fazę, priklausomai nuo vaistinės medžiagos tirpumo. Antroji stadija yra gelio
paruošimas- gelifikuojančią medžiagą brinkinant hidrofilinėje fazėje. Trečioji stadija- emulsija
maišoma su geliu, kol gaunamas homogeniškas produktas. [21]
1 pav. Emulgelio gamybos struktūrinė schema [25]
1.4. Poliakrilo rūgštis
Akrilo rūgštis, tai organinis junginys, nesočioji karboksilo rūgštis turinti vieną karboksilo
grupę ir dvigubą jungtį prie trečiojo anglies atomo (C3), taip pat tiesiogiai prie karbonilo anglies
prijungtą vinilo grupę. Akrilo rūgšties formulė- CH2=CHCOOH, o sisteminis pavadinimas- 2-propeno
rūgštis. Akrilo rūgštis ypatinga tuo, kad turi dvi funkcines grupes reikalingas polimerizacijos procesui
įvykti. [27; 28]
Aliejinė fazė Vandeninė fazė
Emulsifikacija
A/V arba V/A emulsija
Gelinės fazės įterpimas
Gelifikuota emulsija
19
Akrilo rūgšties polimerizacija įvyksta dėl šviesos, karščio, metalų, rūgščių, aminų ar šarmų
poveikio. [29]
2 pav. Poliakrilo rūgšties monomeras (akrilinė rūgštis) [30]
Poliakrilo rūgštis (poliakrilo rūgšties polimeras) yra bendrinis pavadinimas naudojamas
apibūdinti sintetiniams didelės molekulinės masės akrilo rūgšties polimerams. Šie polimerai gali būti
homogeniniai arba kryžmai susijungę su kitais polimerais- tokiais, kaip sukrozės etileno eteriu. Jų
bendra savybė yra ta, kad visi turi akrilinės rūgšties monomerą.
Vandeniniuose tirpaluose, kai pH reikšmė neutrali, šalutinės grandinės praranda protonus, dėl
to grandinės įgauna neigiamą krūvį. Sausa poliakrilo rūgštis yra baltų miltelių pavidalo ir geba
absorbuoti daug didesnį kiekį vandens, nei sveria pati. Dėl šios savybės ji plačiai naudojama namų
apyvokos ir asmeninės higienos produktuose, taip pat kaip tirštinanti, emulsifuojanti ar suspenduojanti
medžiaga farmacijos pramonėje. [31]
Farmacijos pramonėje naudojami polimeriniai geliai gaunami sudarant kryžmines jungtis tarp
polimerinių grandinių. Jos gaunamos formuojant kovalentinius ryšius (cheminis kryžminimas) arba ne-
kovalantinius ryšius (fizikinis kryžminimas) [32]. Tokios laisvos kryžminės struktūros medžiagos,
lengvai brinkstančios vandenyje ar kitame tirpiklyje dažnai naudojamos sudaryti gelio struktūrą
sudarančias medžiagas. Tokie geliai dažniausiai gaminami naudojant polimerizacijos mechanizmus,
kurių metu monomerai sujungiami į ilgas grandines naudojantis jų dvigubuoju ryšiu. [33]
1.4.1. Karbomerai
Komercinis poliakrilo rūgšties polimero pavadinimas yra karbomeras. Jo molekulinė masė yra
tarp 2 x 106 – 30 x 106, vandeninės dispersijos pH reikšmė priklausomai nuo polimero rūšies yra nuo
2,8 iki 3,2 (silpnai rūgštinė). Sausame būvyje karbomero grandinės yra spiralės formos, tačiau
kontaktuojant su tirpikliu jos lėtai išsivynioja ir tirpiklio klampa didėja. [34]
20
1.4.2. Polimerinis emulsiklis Pemulen™ TR-1
PemulenTM TR-1 yra universalus polimerinis emulsiklis, galintis emulsifikuoti iki 30%
aliejinės fazės. [6] PemulenTM TR-1 polimeras yra kryžminėmis jungtimis sujungtas poliakrilo rūgšties
ir hidrofobinės metilakrilato grandinės darinys. [7] Jis gali būti naudojamas ir kaip pirminis emulsiklis,
ir kaip klampą didinti medžiaga. Jo lipofilinė dalis adsorbuojasi aliejaus ir vandens sąlytyje, o
hidrofilinė PemulenTM TR-1 dalis bringsta vandenyje, taip apie aliejaus lašelius formuojasi gelinis
tinklas. [8]
1.4.3. Karbopoliai
Karbopoliai susidaro iš karbomerų. Jie sudaryti iš ilgos akrilo rūgšties esterio grandinės ir
polietilenglikolio. Šie polimerai yra anijoniniai ir jiems reikia neutralizacijos gelifikacijos procesui
sukelti. Gelifikacijos proceso aktyvacijai galima naudoti organinius aminus pvz. trietilaminą.
Šie polimerai kosmetikos pramonėje naudojami apie keturiasdešimt metų ir yra plačiai paplitę
gelių, kremų ar losjonų gamyboje. Karbopoliai taip pat taikomi, kaip vaistų transportinės medžiagos
gydomųjų preparatų gamyboje. [35]
Karbopolinių gelių privalumai:
Didelis klampumas naudojant mažas koncentracijas
Platus klampumo intervalas
Bioadhezinės savybės
Geras termo stabilumas
Priimtini vartotojui
Geros juslinės savybės [36]
1.4.4. Carbopol® Ultrez polimerai
Carbopol® (poliakrilo rūgšties polimerai) plačiai naudojami farmacijos ir kosmetikos
pramonėse įvairiems tikslams, tokiems kaip emulsifikacija, stabilizacija, reologinė produktų kontrolė .
Dėl savo plataus pritaikymo spektro (tirštikliai, emulsikliai, suspenduojančios medžiagos)
Carbopol® polimerai dažnai naudojami daugelyje mokslinių tyrimų. [37]
Carbopol® akrilo rugšties polimerai yra netirpūs vandenyje. Jie tampa standžiais geliais, kai į
vandeninę terpę įterpiamas neutralizatorius. [38] Polimerai yra hidrofiliški, glaustai susisukę, lengvai
21
rūgštiniai, balti sausi milteliai, kurių dalelių dydis apie 0,2 µm. Jų neutralizuota forma pasižymi didele
klampa, dėl šios savybės jie plačiai naudojami vaistų formose. [37]
1.4.5. Carbopol® Ultrez 20
Carbopol® Ultrez 20 (C10-30 Alkilakrilato krospolimeras) yra savaime drėgstantis,
reologiškai modifikuotas polimeras. Jis naudojamas kaip gelifikuojanti, stabilizuojanti ir
suspenduojanti medžiaga. Carbopol® Ultrez 20 suderinamas su elektrolitais ir/ar paviršinio aktyvumo
medžiagomis. [39]
Carbopol® Ultrez 20 privalumai:
Polimeras yra savaime greitai drėgstantis.
Stabilizuoja preparatus turinčius paviršinio aktyvumo medžiagų.
Stabilizuoja ir suspenduoja netirpias medžiagas.
Preparatams suteikia vidutinę ar didelę klampą.
Geliai pasižymi aukštu skaidrumu.
Efektyvus, lengvai naudojamas ir sąlyginai pigus preparatas. [39]
1.4.6. Carbopol® Ultrez 10
Carbopol® Ultrez 10 yra savaime drėgstantis kryžminėmis jungtimis sujungtas poliakrilo
rūgšties polimeras naudojamas, kaip gelifikuojanti medžiaga ar reologinis modifikatorius. [40]
Carbopol® Ultrez 10 privalumai:
Produktams suteikia didelę klampą.
Pasižymi didele suspenduojamaja galia.
Savaime drėgstantis.
Geliai pasižymi dideliu skaidrumu. [40]
22
2. TYRIMŲ OBJEKTAS
Puskietės gelifikuotos emulsijos susidedančios iš aliejaus vandenyje tipo emulsijos, emulsuotos
PemulenTM TR-1 emulsikliu ir gelifikuotos Carbopol® Ultrez 10 arba Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo
rūgšties polimerais.
2.1. Tyrime naudotos medžiagos
PemulenTM TR-1 (Lubrizol Corporation, JAV).
Carbopol® Ultrez 10 (Lubrizol Corporation, JAV).
Carbopol® Ultrez 20 (Lubrizol Corporation, JAV).
Mentolis- (Sigma-Aldrich, JAV).
Alyvuogių aliejus (Henry lamotte GmbH, Vokietija).
α-tokoferolis (vitaminas E) (Carl Roth GmbH, Vokietija).
Propilen gliukolis (Sigma-Aldrich, JAV).
Natrio hidroksidas (Sigma-Aldrich, JAV).
Euxyl® PE 9010 (Schülke&Mayr GmbH, Vokietija).
Išgrynintas vanduo (Ph. Eur. 01/2008:0008).
2.2. Tyrime naudota aparatūra
Tekstūros analizatorius TA.XT.plus (Stable Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, Jungtinė
Karalystė)
pH metras WinLab Data Line pH-meter (WENK LabTec GmbH, Vokietija)
Vizkozimetras Fungilab ALPHA series (Fungilab, Ispanija).
Maišyklė IKA® EUROSTAR 200 digital (IKA®-Werke GmbH & Co. KG, Vokietija).
Klimatinė kamera Climacell MMM (Medcenter Einrichtugen GmBH, Vokietija).
Centrifūga Sigma 3-18 KS (Sigma Laborzentrifugen GmbH ,Vokietija).
Šaldytuvas LIEBHER Confort (Vokietija).
23
3. TYRIMŲ METODOLOGIJA
3.1. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tiesioginis
gamybos metodas
Puskietės gelifikuotos emulsijos gaminamos tiesioginiu masės metodu. Puskiečių gelifikuotų
emulsijų gamyba susideda iš šių stadijų:
A) Emulsinės fazės gamyba:
1) Emulsijos vandeninės fazės gamyba
2) Emulsijos aliejinės fazės gamyba
3) Aliejinės ir vandeninės fazės sujungimas
B) Gelinės fazės gamyba
C) Gelinės ir emulsinės fazių sujungimas
Emulsinės fazės gamyba:
1) Emulsinės vandeninės fazės gamybos metu reikiamas vandens kiekis supilamas į indą kartu
su reikiamu propilenglikolio kiekiu, išmaišoma, ant tirpiklio paviršiaus užbarstomas atitinkamas kiekis
Pemulen™ TR-1 ir Carbopol® Ultrez 10, paliekama stovėti iki Pemulen™ TR-1 ir Carbopol ® Ultrez
10 išbringsta.
2) Aliejinė fazė gaminama reikiamame kiekyje aliejaus ištirpinant mentolį ir pridedant
reikiamą kiekį vitamino E.
3) Aliejinė fazė su mentoliu ir vandeninė fazė su išbrinkusiu Pemulen™ TR-1 ir Carbopol®
Ultrez 10 supilamos į vieną indą ir maišomos 10 min. maišykle (IKA® EUROSTAR 200 digital).
Fazes sumaišius, dedamas reikiamas kiekis NaOH 18% tirpalo, emulsijos neutralizacijai, maišoma 5
min. kol pagaminama tinkamos klampos emulsija.
Gelinės fazės gamyba:
Į reikiamą vandens kiekį pilamas propilenglikolis, maišoma, ant tirpalo paviršiaus
užbarstomas reikiamas Carbopol® Ultrez 20 arba Carbopol® Ultrez 10 kiekis ir paliekama stovėti kol
milteliai išbrinks. Jiems išbrinkus, į mišinį, gelinės fazės neutralizacijai dedamas reikiamas NaOH
18% tirpalo, maišoma 5 min.
Gelinės ir emulsinės fazių sujungimas:
Emulsinė ir gelinė fazės maišomos kartu 5 min, po to dedamas konservantas Euxyl PE 9010
(0,5%) ir 3 minutes maišoma maišykle.
24
Pagamintas produktas perkeliamas į plastikines talpykles su dangteliais ir laikomas
atitinkamomis sąlygomis.
3.2. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tipo
nustatymas
Gelifikuotos emulsijos su poliakrilo rūgštes polimerais emulsijos tipo nustatymas atliekamas
skiedimo metodu: lašas emulsijos užlašinamas ant lašo vandens. Stebimas šių lašų maišymasis- jei
gelifikuotos emulsijos lašas maišosi su vandeniu, tai reiškia, jog emulsijos dispersinė terpė yra vanduo-
a/v tipo emulsija, jei lašas nesimaišo, reiškia dispersinė terpė aliejus- v/a tipo emulsija.[41]
3.3. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais fizikinio
stabilumo tyrimas pagreitinto sendinimo metodu
Pagreitinto sendinimo tyrimas atliekamas remiantis ICH gairėmis ir rekomenduojamomis
sąlygomis.[52] Gelifikuotų emulsijų mėginiai dalinami į dvi dalis, kurių viena dalis laikoma kambario
temperatūroje, o kita patalpinta į klimatinę kamerą (Climacell MMM), kurioje palaikoma 30±2°C
temperatūra ir 70 % drėgmė. Mėginiai kameroje laikomi 3 mėnesius. Siekiant nustatyti jų stabilumą,
atliekami žemiau aprašyti klampos nustatymo, pH reikšmės matavimo ir centrifūgavimo, šildymo-
šaldymo testai. Testai atlikti pagaminimo dieną, po 1 mėn. ir po 3 mėn.
3.4. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais pH reikšmės
nustatymas
Tiriamųjų mėginių pH reikšmės nustatymas vykdytas pH-metru (WinLab Data Line pH-
meter). Gelifikuotos emulsijos mėginys išgrynintu vandeniu praskiedžiamas iki 5%, gautas mišinys
filtruojamas filtriniu popieriumi. Matavimas vyksta į tiriamąjį tirpalą merkiant pH-metro elektrodą ir
parodymus gaunant prietaiso ekrane. Po kiekvieno matavimo prietaiso elektrodas plaunamas
išgrynintu vandeniu. Bandinio pH reikšmė vertinama atlikus ne mažiau kaip 3 matavimus.
25
3.5. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais vizkozimetrinis
klampos tyrimas
Vienodas tiriamų gelifikuotų emulsijų bandinių kiekis talpinamas į atitinkamo dydžio vienodų
parametrų labaratorines stiklinaites. Paimtų mėginių klampa vertinama rotaciniu viskozimetru
(Fungilab ALPHA series) esant 10 apsisukimų per minutę greičiui kambario temperatūroje. Klampos
matavimui parinkas L4 suklys.
3.6. Pukiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais centrifugavimas
Į vienodus 2 ml tūrio mėgintuvėlius talpinamas vienodas tiramųjų gelifikuotų emulsijų kiekis.
Bandiniai dedami į centrifūgą (Sigma 3-18 KS) ir centrifūguojama 5 minutes 7000 apsisukimų greičiu
25°C temperatūroje. Pirminis sistemos stabilumo vertinimas atliekamas vizualiai vertinant kinetinį ir
agregatinį stabilumą. Tyrimas atliekamas su šviežiai pagamintais mėginiais ir su mėginiais, laikytais 1
mėn. ir 3 mėn. Taip pat su termostate (30±2°C) laikytais mėginiais.
3.7. Puskiečių gelifikuotų su poliakrilo rūgšties polimerais šildymo-šaldymo ciklo
metodo tyrimas
Į vienodo tūrio (2 ml) mėgintuvėlius dedamas vienodas tiriamųjų emulgelių kiekis.
Kiekvienos gelifikuotos emulsijos tiriama po tris mėginius. Visi mėginiai dedami į šaldiklį, kurio
temperatūra -18°C ir laikomi parą laiko. Po paros mėginiai išimami ir paliekami stovėti kambario
temperatūroje 24 valandas. Sistemos stabilumas vertinamas vizualiai- vertinant kinetinį ir agregatinį
stabilumą. Ciklas kartojamas 5 kartus.
3.8. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tekstūros
analizė
Gelifikuotų emulsijų mėginiai analizuojami tekstūros analizatoriumi TA.XT.plus (Stable
Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, Jungtinė Karalystė). Tyriamųjų mėginių pavyzdžiai dedami į
vienodos talpos (50ml) ir dydžio plastikinius indelius, jie statomi ant specialios įrenginio platformos.
26
Prie specialaus strypelio, esančio ant aparato, prisukama organinio stiklo plokštelė (30mm skersmens),
kuri parinkta pagal tyrimui naudojamo indelio matmenis. [42]
Duomenų kaupimui ir apdorojimui skirtoje programoje (Exponent Stable Micro systems
V6.1.5), parenkama tiriamųjų mėginių rūšis: „kosmetika ir odos priežiūros produktai“ (angl. Cosmetic
and skin care), tada parenkamas išstūmimo (angl. Back extrusion) testas. Jo metu gaunama jėgos-laiko
kreivė, nustatomas mėginio tvirtumas, išmatuojant maksimalią jėgą (g) tiriamojo pavyzdžio
suspaudimo metu. Taip pat, apskaičiuojama mėginio konsistensija (g*s). Iš atgalinio ištraukimo metu
gautos kreivės, nustatoma bandinio kohezija (g) ir apskaičiuojamas klampos indeksas (g*sec). [51]
Nustačius ir suvedus likusius reikiamus parametrus (įsiskverbimo gylis, grafikų ir lentelių
sudarymo reikalavimai) prietaisui duodama komanda pradėti testą. Jo metu strypelis su plokštele
nusileidžia 20mm žemyn į tiriamąjį mėginį (nusileidimo greitis 1mm/s; mėginių temperatūra-25±2°C)
ir tokiu pačiu greičiu pakyla į viršų. Viso proceso metu kompiuterinėje programoje braižomas grafikas
ir fiksuojami tyrimo rezultatai, kurie, pabaigus testą, pateikiami duomenų lentelėse. Kiekvienas
meginys matuotas 3 kartus ir jam nustatyta vidutinė parametro reikšmė. [42]
3.9. Statistinė analizė
Gauti duomenys apdoroti „Miscrosoft® Office Execl 2010“ (Microsoft®, JAV) kompiuterine
programa ir „SPSS 17“ („IBM“, JAV) statistiniu paketu.
4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
4.1. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėčių
sudarymas ir gamyba
Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėtyje naudotų
medžiagų parinkimas ir paskirtis
Gelifikuotų emulsijų gamyboje naudotos medžiagos parinktos literatūros analizės metodu
(išskyrus alyvuogių aliejų). Gamyboje naudotų medžiagų paskirtis ir savybės aprašomos žemiau
pateiktame sąraše.
Alyvuogių aliejus naudojamas, kaip lipofilinė emulsinės sistemos fazė, kurioje tirpinamos
aliejuose tirpios vaistinės veikliosios medžiagos [43]. Alyvuogių aliejus parinktas atlikus
mentolio tirpimo testą.
27
Vanduo naudojamas, hidrofilinės emulsijos fazės ir gelinės fazės gamyboje. [43]
Vitaminas E (ʆ-tokoferolis) naudojamas, kaip antioksidantas. [44]
Propilenglikolis- drėkiklis. Kosmetikoje naudojamas, kaip odą drėkinanti medžiaga [45]
Pemulen™ TR-1- tai didelės molekulinės masės polimerinis emulsiklis. Jis naudojamas
gaminant a/v tipo emulsijas ir yra suderinamas su daugeliu aliejų. [45]
Carbopol® Ultrez polimerai tai universalūs reologiniai modifikatoriai, naudojami įvairių
asmens higienos ir kosmetikos priemonių gamyboje. [46; 47]
Euxyl® Pe 9010 yra skystas konservantas, turintis platų, subalansuotą priešgrybelinį ir
antibakterinį poveikį. [48]
Natrio hidroksido 18% tirpalas- pH reikšmę reguliuojanti medžiaga, naudojama poliakrilo
rūgšties polimerų neutralizacijai. [26]
Mentolis veikia antiseptiškai, šaldančiai ir kaip vietinis anestetikas. [49]
Gelifikuotos emulsijos su poliakrilo rūgšties polimerais aliejinės fazės parinkimas
Aliejinės fazės parinkimui buvo atliktas vizualinis mentolo tirpumo testas. Šio testo tikslas
buvo parinkti optimaliausią aliejų gelifikuotai emulsijai gaminti. 1 g mentolio dedamas į 10 g aliejaus,
mišinys maišomas ir stebimas laikas, per kurį mentolio kristalai vizualiai pilnai ištirpsta. Gauti
rezultatai peteikiami 2 lentelėje.
2 Lentelė. Mentolio tirpimo laikas
Aliejus Mentolio tirpimo laikas (min.)
Skystas parafinas 29
Alyvuogių aliejus 13,5
Saulėgražų aliejus 14
Migdolų aliejus 14,5
Iš 2 lentelėje pateiktų duomenų matome, kad ilgiausiai mentolis tirpo skystame parafine (29
min.) , o greičiausiai ištirpo alyvuogių aliejuje (13,5 min.). Remiantis šiais rezultatais, kaip lipofilinė
fazė buvo parinktas alyvuogių aliejus.
28
Gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėtys :
3 lentelė. Gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėtys.
Medžiaga Gelifikuotos emulsijos kodas;
Medžiagos kiekis (%)
N5T2 N5T4 N1T2 N1T4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4 KT2 KT4
Gelinė fazė
Carbopol® Ultrez
10/20 0.5 0.5 1 1 0.5 0.5 1 1 - -
Propilenglikolis 5 5 5 5 5 5 5 5 - -
Išgrynintas vanduo 37.1 36.9 36.6 36.4 37.1 36.9 36.6 36.4 - -
Natrio hidroksidas
18% q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s - -
Vandeninė fazė
Pemulen TR-1 0.2 0.4 0.2 0.4 0.2 0.4 0.2 0.4 0.2 0.4
Carbopol® Ultrez 10 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
Propilenglikolis 2 2 2 2 2 2 2 2 5 5
Išgrynintas vanduo 43 43 43 43 43 43 43 43 82.6 82.4
Natrio hidroksidas
18% q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Aliejinė fazė
Aliejus 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Vitaminas E 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
Mentolis 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Euxyl® PE 9010 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
N-gelifikuota emulsija gelifikuota su Carbopol® Ultrez 20; S- gelifikuota emulsija gelifikuota
su Carbopol® Ultrez 10; K- kontrolinė emulsija be gelifikuojančios fazės, 5 ir 1- nurodo Carbopol®
Ultrez polimero koncentraciją gelifikuojančioje fazėje (0,5% ir 1%); 2 ir 4- nurodo Pemulen™ TR-1
koncentraciją (0,2% ir 0,4%); (-)- nurodo, kad sudėtyje ši medžiaga nenaudota.
29
4.2. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais juslinių
savybių ir emulsijos tipo vertinimas
5 lentelė. Gelifikuotų emulsijų juslinių savybių ir emulsijos tipo vertinimas
Gelifikuotos emulsijos
kodas
Gelifikuotų emulsijų juslinės savybės H
om
og
eniš
ku
mas
Ko
nsi
sten
sija
Kv
apas
Sp
alv
a
Eu
muls
ijo
s ti
pas
Ho
mo
gen
išku
mas
Ko
nsi
sten
sija
Kv
apas
Sp
alv
a
Em
uls
ijo
s ti
pas
Ho
mo
gen
išku
mas
Ko
nsi
sten
sija
Kv
apas
Sp
alv
a
Em
uls
ijo
s ti
pas
Pagaminus Po 1 mėn. Po 3 mėn
Kambario temperatūroje (25±2°C) laikomos gelifikuotos emulsijos
N5T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
N5T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
N1T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
N1T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
S5T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
S5T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
S1T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
S1T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
KT2 + + + + a/v + + + + a/v # + + + a/v
KT4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
Klimatinėje kameroje (30±2°C) laikomos gelifikuotos emulsijos
N5T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
N5T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
N1T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
N1T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
S5T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
S5T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
S1T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
S1T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
KT2 + + + + a/v + + + + a/v # # + + a/v
KT4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v
Gelifikuota emulsija atitinka (+), neatitinka (-), iškeltus juslinių savybių reikalavimus,
nurodytus 6 lentelėje; (#)- pokytis nežymus, mėginys nepakankamai informatyvus, todėl tyrimas
tęsiamas toliau;
(a/v)- aliejus vandenyje gelifikuotos emulsijos tipas
(v/a)- vanduo aliejuje gelifikuotos emulsijos tipas
30
6 lentelė. Juslinių savybių apibūdinimas
Juslinės savybės Juslinės savybės apibūdinimas
Homogeniškumas Gelifikuota emulsija vienalytė, nepastebėta jokių fazių atsiskyrimo
požymių
Konsistensija Pusiau kieto pavidalo
Kvapas Stiprus, specifinis mentolio kvapas
Spalva Sodri balta spalva, be jokių pašalinių atspalvių
Gelifikuotų emulsijų, laikytų, tiek kambario temperatūroje (25±2°C), tiek klimatinėje
kameroje (30±2°C) stabilumui nustatyti, buvo įvertintos juslinės savybės ir emulsijos tipas. Emulsijos
tipas ir juslinės savybės vertintos trimis laiko periodais (pagaminus, po 1 mėn. ir po 3 mėn.). Tyrimo
rezultatai pateikiami 5 lentelėje, vertinimo kriterijai pateikiami 6 lentelėje. Savybių vertinimas atliktas
vizualiai, atidžiai apžiūrint kiekvieną mėginį, emulsijos tipas vertintas skiedimo metodu.
Kontrolinių emulsijų juslinių savybių vertinimas. Vertinant kontrolinių emulsijų juslines
savybes, nustatyta, kad kambario temperatūroje laikomame mėginyje (KT2), kurio sudėtyje buvo 0,2%
Pemulen™ TR-1 trečią laikymo mėnesį atsirado homogeniškumo kitimo požymiai, tačiau šie požymiai
buvo nepakankamai ryškūs.
Termostate laikomose kontrolinėse emulsijose taip pat atsirado neryškių nestabilumo
požymių trečiojo mėnesio metu. Kotrolinėje emulsijoje (KT2), kurios sudėtyje buvo 0,2% Pemulen™
TR-1 emulsiklio, buvo matomi nežymūs homogeniškumo ir konsitensijos kitimo požymiai. Tai galima
paaiškinti tuo, kad ši emulsija turėjo mažiausą poliakrilo rūgšties polimerų koncentraciją lyginant su
kitais bandymams naudotais mėginiais.
Vertinant kontrolinių emulsijų emulsijos tipą, visą tyrimo laikotarpį, nepastebėtą, jokių
emulsijos tipo pokyčių, tiek mėginiuose, laikytuose kambario temperatūroje (25±2°C), tiek
mėginiuose, laikytuose klimatinėje kameroje (30±2°C).
Gelifikuotų emulsijų su Carbopol® Ultrez 20 juslinių savybių vertinimas. Tyrimu
nustatyta, kad skirtinga gelifikuojančios medžiagos (Carbopol® Ultrez 20) koncentracija (0,5% ir 1%)
neturėjo įtakos gelifikuotos emulsijos stabilumui, mėginius laikant tiek kambario temperatūroje
(25±2°C), tiek klimatinėje kameroje (30±2°C). Taip pat nepastebėta jokių skirtumų tarp mėginių su
skirtingomis emulsiklio Pemulen™ TR-1 koncentracijomis (0,2% ir 0,4%). Visi mėginiai išsaugojo
juslines savybes, jie išliko nepakitę visą tyrimo laikotarpį.
Vertinant emulsijos tipą, tyrimo metu nepastebėta jokių pokyčių tiek mėginiuose, laikytuose
kambario temperatūroje(25±2°C), tiek mėginiuose laikytuose klimatinėje kameroje (30±2°C).
Gelifikuotų emulsijų su Carbopol® Ultrez 10 juslinių savybių vertinimas. Tyrimu
nustatyta, kad tiek kambario (25±2°C), tiek termostato (30±2°C) sąlygomis laikytose gelifikuotose
emulsijose neatsirado jokių juslinių savybių pokyčių. Visos gelifikuotos emulsijos atitiko iškeltus
31
reikalavimus visą tyrimo laikotarpį. Emulgelių stabilumui įtakos neturėjo, nei skirtingos Carbopol®
Ultrez 10 koncentracijos (0,5% ir 1%), nei skirtinga emulsiklio Pemulen™ TR-1 koncentracija (0,02%
ir 0,4%).
Vertinant gelifikuotų emulsijų su Carbopol® Ultrez 10 emulsijos tipo kitimą, pokyčių
nenustatyta jokiame mėginyje. Visos gelifikuotos emulsijos su Carbopol® Ultrez 10 visą tyrimų
laikotarpį išliko stabilios ir jų emulsijos tipas nepakito, nepriklausomai nuo laikymo sąlygų.
Apibendrinant tyrimo rezultatus galima teigti, kad visi mėginiai išsaugojo pradinį emulsijos
tipą ir išliko nepakitę visą tyrimų laikotarpį, nepriklausomai nuo laikymo sąlygų. Vertinant juslines
savybes, galima teigti, kad geriausiomis juslinėmis savybėmis visą tyrimo laikotarpį pasižymėjo
gelifikuotos emulsijos, lyginant su kontrolinėmis emulsijomis. Remiantis šiais rezultatais, galima
teigti, kad mėginių stabilumas priklauso nuo emulsiklio koncentracijos ir gelinės fazės pridėjimo.
4.3. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais stabilumo
tyrimas centrifūgavimo metodu
Centrifūgavimo testo metu buvo vertinamas kinetinis ir agregatinis mėginių stabilumas.
Centrifūguoti vienodi kiekiai mėginių. Gauti rezultatai pavaizduoti 5 lentelėje.
5 lentelė. Gelifikuotų emulsijų centrifūgavimo rezultatai laiko atžvilgiu (n=3)
Gelifikuotos
emulsijos
kodas
Laikymo sąlygos
Kambario temperatūra (25±2°C) Termostatas
Pagaminus Po 1 mėn. Po 3 mėn Pagaminus Po 1 mėn. Po 3 mėn
N5T2 + + + + + +
N5T4 + + + + + +
N1T2 + + + + + +
N1T4 + + + + + +
S5T2 + + + + + +
S5T4 + + + + + +
S1T2 + + + + + +
S1T4 + + + + + +
KT2 + + + + + #
KT4 + + + + + +
(+)- Gelifikuota emulsija po centrifūgavimo išliko stabili
(-)-Po centrifūgavimo užfiksuotas agregatinis ar kinetinis nestabilumas
(#)- pokytis nežymus, mėginys nepakankamai informatyvus, todėl mėginio tyrimas tęsiamas.
32
Gelifikuotų emulsijų centrifūgavimas- tai pagreitintas stabilumo įrodymo testas, kurio metu
emulgeliai paveikiami didele išscentrine jėga. Centrifūgavimo testo metodu buvo vizualiai stebima, ar
mėginiuose neatsirado kremėjimo, fazių atsiskyrimo ar agregatinio nestabilumo požymių. Gauti
duomenys pateikiami 5 lentelėje.
Iš 5 lentelėje pateiktų duomenų matoma, kad visos gelifikuotos emulsijos, nepriklausomai
nuo to ar jos laikomos kambario temeratūroje (25±2°C), ar klimatinėje kameroje (30±2°C), per visą
tyrimo laikotarpį (pagaminimo metu, po 1 mėn. ir po 3 mėn.) centrifūgavimo testo metu išliko
stabilios. Nestabilumas nepasireiškė nei gelifikuotose emulsijose pagamintose su Carbopol® Ultrez
20, nei su Carbopol® Ultrez 10. Ryškūs nestabilumo požymiai nepastebėti ir kontrolinėse emulsijose,
pagamintose be gelinės fazės. Nežymių nestabilumo požymių buvo nustatyta tik kontrolinėje
emulsijoje (KT2), turinčioje 0,2% Pemulen™ TR-1 emulsiklio ir laikytoje klimatinėje kameroje
(30±2°C), tačiau šie pokyčiai buvo nežymūs.
Apibedrinant tyrimo rezultatus galima teigti, jog visos gelifikuotos emulsijos, pagamintos su
skirtingomis gelifikuojančiomis medžiagomis ir jų koncentracijomis, laiko atžvilgiu išliko stabilios ir
agregatinio ar kinetinio nestabilumo požymių neturėjo, tačiau centrifūgavimo testo metu- pirmoje
kontrolinėje emulsijoje (KT2) pasireiškė neryškūs fazių atsiskyrimo požymiai.
4.4. Pukiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais pH reikšmės
vertinimas laiko atžvilgiu
Gelifikuotos emulsijos buvo pagamintos pH reikšmės ribose nuo 6,5 pH iki 7,5 pH. Visos
pagamintos gelifikuotos emulsijos reikalavimus atitiko ir buvo tinkamos tolimesniems tyrimams
atlikti.
PH reikšmės tyrimais siekta įvertinti skirtingų poliakrilo rūgšties polimerų (Carbipol® Ultrez
20 ir Carbopol® Ultrez 10) ir jų koncentracijų įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui laiko atžvilgiu.
Mėginiai laikyti tiek kambario temperatūroje (25±2°C), tiek klimatinėje kameroje (30±2°C). PH
reikšmės matuotos trijų laikotarpių atkarpomis (šviežiai pagamintų mėginių, po 1 mėn. ir po 3 mėn.).
Gauti rezultatai pateikiami 3-6 pav.
33
3 pav. pH reikšmės pokytis mėginiuose su Carbopol® Ultrez 20, laikytuose kambario
temperatūroje (25±2°C) (n=3)
Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų su Carbopol® Ultrez 20, laikytų kambario
temperatūroje (25±2°C), pH reikšmės vertinimas laiko atžvilgiu. Gauti tyrimo rezultatai pateikiami
3 pav. Per visą tyrimo laikotarpį kontrolinių emulsijų (KT2 ir KT4) pH reikšmė kito nežymiai, abiejų
kontrolinių emulsijų (KT2, KT4) pH reikšmė sumažėjo 0,28% (atitinkamai nuo 7,26 iki 7,24 ir nuo
7,13 iki 7,11). Šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05). Vertinant Pemulen™ TR-1 ir
Carbopol® Ultrez 20 derinimo įtaką gelifikuotų emulsijų pH reikšmei nustatyta, kad visų gelifikuotų
emulsijų (N5T2, N5T4, N1T2, N1T4) pH reikšmės pokyčiai buvo neryškūs ir statistiškai nereikšmingi
(p>0,05) atitinkamai: 0,14%, 0,28%, 0,42% ir 0,29%. Tai galėjo lemti geras Carbopol® Ultrez 20 ir
Pemulen™ TR- suderinamumas, taip pat suderinamumas su emulsijoje esančiomis medžiagomis.
5.00
6.00
7.00
8.00
KT2 KT4 N5T2 N5T4 N1T2 N1T4
Kontrolė Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1%
pH
re
ikšm
ė k
amb
ario
t. (
25
±2°C
) pagaminimo metu
po 1 mėn.
po 3 mėn.
34
4 pav. pH reikšmės pokytis mėginiuose su Carbopol® Ultrez 10, laikytuose kambario
temperatūroje (25±2°C) (n=3)
Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų naudojant Carbopol® Ultrez 10 polimerą ir
laikytų kambario temperatūroje (25±2°C), pH reikšmės vertinimas. Tyrimo rezultatai pateikiami 4
pav. Per visą tyrimo laikotarpį kontrolinių emulsijų (KT2 ir KT4) pH reikšmė kito nežymiai, jų pH
reikšmės skirtumas nėra statistiškai reikšmingas. Tyrimo laikotarpiu nepastebėta jokių ryškių skirtumų
tarp gelifikuotų emulsijų, pagamintų naudojant skirtingas poliakrilo rūgšties polimerų koncentracijas.
Visų gelifikuotų emulsijų (S5T2, S5T4, S1T2, S1T4) pH reikšmė kito nežymiai. Emulgelių, pagamintų
su 0,5% Carbopol® Ultrez 10 S5T2, pH reikšmė kito 0,28%, S5T4- 0,14% (nuo 7,06 iki 7,05).
Emulgelių, kurių sudėtyje buvo 1% Carbopol® Ultrez 20 S1T2, pH reikšmė nukrito 0,14% , S1T4
galutinė pH reikšmė nekito. Visi šie pokyčiai nebuvo statistiškai reikšmingi (p>0,05). Tam įtakos
galėjo turėti geros Carbopol® Ultrez 10 fizinės savybės ir jo suderinamumas su gelifikuotoje
emulsijoje esančiomis medžiagomis.
5.00
6.00
7.00
8.00
KT2 KT4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4
Kontrolė Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1%
pH
re
ikšm
ė k
amb
ario
t. (
25
±2°C
)
pagaminimo metu
po 1 mėn.
po 3 mėn.
35
5 pav. pH reikšmės pokytis mėginiuose su Carbopol® Ultrez 20, laikytuose termostate
(30±2°C) (n=3)
Puskiečių gelifikuotų emulsijų, gelifikuotų Carbopol® Ultrez 20 ir laikytų klimatinėje
kameroje (30±2°C), pH reikšmės vertinimas. Tyrimo rezultatai pateikiami 5 pav. Per visą tyrimų
laikotarpį kontrolinių emulsijų (KT2 ir KT4) pH reikšmės praktiškai nekito: kontrolinės emulsijos
(KT2) pH reikšmė sumažėjo 0,41% (nuo 7,26 iki 7,23), kontrolinės emulsijos (KT4) pH reikšmė
sumažėjo 0,42% (nuo 7,13 iki 7,10), šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi (p>0,05). Vertinant
Carbopol® Ultrez 20 ir Pemulen™ TR-1 derinimo įtaką, pH reikšmės statistiškai reikšmingų pokyčių
nenustatyta visuose mėginiuose. Gelifikuotų emulsijų N5T2, N5T4, N1T2 ir N1T4 pH pokytis
nežymus, atitinkamai: 0,27%; 0,57%; 0,14%; 0,29%. Todėl galima teigti, kad gelifikuotų emulsijų,
pagamintų su skirtingomis Carbopol® Ultrez 20 bei Pemulen™ TR-1 koncentracijomis, temperatūros
įtakoje kito statistiškai nereikšmingai. Tai gali lemti geras Carbopol® Ultrez 20 su Pemulen™ TR-1
suderinamumas su gelifikuotoje emulsijoje esančiomis medžiagomis, bei jų atsparumas temperatūros
poveikiui.
5.00
6.00
7.00
8.00
KT2 KT4 N5T2 N5T4 N1T2 N1T4
Kontrolė Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1%
pH
re
ikšm
ė t
erm
ost
ate
(3
0±2
°C)
pagaminimo metu
po 1 mėn.
po 3 mėn.
36
6 pav. pH reikšmės pokytis mėginiuose su Carbopol® Ultrez 10, laikytuose termostate
(30±2°C) (n=3)
Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų naudojantis Carbopol® Ultrez 10 ir laikytų
termostate (30±2°C), pH reikšmės vertinimas. Gauti tyrimo rezultatai pateikiami 6 pav. Per visą
tyrimo laikotarpį kontrolinių emulsijų pH reikšmė statistiškai reikšmingai nepakito. Gelifikuotų
emulsijų tiek su 0,5%, tiek su 1% Carbopol® Ultrez 10 koncentracijomis pH reikšmė kito nežymiai:
S5T2 pH reikšmė sumažėjo 0,69% (nuo 7,27 iki 7,22); S5T4 pH reikšmė sumažėjo 0,28% (nuo 7,06
iki 7,04); (S1T2) pH reikšmė sumažėjo 0,14% (nuo 7,21 iki 7,20), o gelifikuotos emulsijos (S1T4)
galutinė pH reikšmė liko nepakitusi pirminės pH reikšmės atžvilgiu (7,04) visų gelifikuotų emulsijų
pH reikšmės skirtumai statistiškai nereikšmingi (p>0,05). Remiantis gautais duomenimis, galima teigti,
kad gelifikuotos emulsijos pagamintos su Carbopol® Ultrez 10 išlieka stabilios laiko atžvilgiu ir
temperatūrinėje įtakoje. Tai gali lemti gera Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero
tolerencija temperatūros poveikiui.
4.5. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais klampos
vertinimas
Siekiant įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų, bei jų koncentracijos įtaką gelifikuotų emulsijų
stabilumui laiko atžvilgiu, buvo išmatuota kontrolinių emulsijų ir visų emulgelių, laikomų kambario
temperatūros sąlygomis (25±2°C) ir termostato sąlygomis (30±2°C) klampa ir atliktas jų palyginimas.
Klampa matuota trijų laikotarpių intervalais (pagaminus, po 1 mėn. ir po 3 mėn.). Gauti rezultatai
pateikiami 7, 8, 9, 10 pav.
5.00
5.50
6.00
6.50
7.00
7.50
8.00
KT2 KT4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4
Kontrolė Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1%
pH
re
ikšm
ė t
erm
ost
ate
(3
0±2
°C)
pagaminimo metu
po 1 mėn.
po 3 mėn.
37
7 pav. Kambario temperatūroje (25±2°C) laikomų puskiečių gelifikuotų emulsijų su
Carbopol® Ultrez 20 klampos pokytis laiko atžvilgiu (n=3).
(*)- p<0,05 (KT2), pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (**)- p<0,05 (KT4) pagaminimo metu vs
po 3 mėn.; (***)- p<0,05 (N5T2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (#)- p<0,05 (N5T4) pagaminimo
metu vs po 3 mėn.
Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų su Carbopol® Ultrez 20 ir laikomų kambario
temperatūroje (25±2°C), klampos vertinimas laiko atžvilgiu. Gauti tyrimo rezultatai pateikti 7 pav.
Statistiškai reikšmingi (p<0,05) klampos pokyčiai (14% ir 13%) laiko atžvilgiu nustatyti abiejose
konrolinėse emulsijose (KT2; KT4) po 3 mėnesių. Taip pat statistiškai reikšmingi klampos pokyčiai
(12% ir 11%) po 3 mėnesių užfiksuoti gelifikuotose emulsijose (N5T2; N5T4), pagamintose su 0,5%
Carbopol® Ultrez 20 koncentracija. Statistiškai reikšmingų (p<0,05) klampos pokyčių visą tyrimo
laikotarpį neužfiksuota gelifikuotose emulsijose (N1T2; N1T4) sudėtyje turėjusiose 1% Carbopol®
Ultrez 20. Vertinant Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties polimerų koncentracijos įtaką
gelifikuotos emulsijos klampai nustatyta, kad didėjant polimero koncentracijai nuo 0,5% iki 1%
stebimi mažesni klampos pokyčiai. Klampa mėginiuose N5T2 ir N5T4 visą tyrimo laikotarpį kito 12%
ir 11%, kai tuo tarpu mėginiuose N1T2 ir N1T4 kito 9% ir 7%. Todėl galima daryti išvadą, kad
emulgeliai (N1T2; N1T4) kurių sudėtyje yra didesnė (1%) Carbopol® Ultrez 20 koncentracija, yra
stabilesni, nei gelifikuotos emulsijos, sudėtyje turinčios perpus mažesnę (0,5%) šio polimero
koncentraciją. Taip pat šios gelifikuotos emulsijos (N1T2; N1T4) yra stabilesnės kontrolinių emulsijų
(KT2; KT4), sudėtyje neturinčių gelifikuojančios fazės, atžvilgiu.
Apibendrinant galima teigti, kad gelinė fazė, pagaminta naudojant Carbopol® Ultrez 20
poliakrilo rūgšties polimerą, padidina gelifikuotų emulsijų stabilumą, lyginant su kontrolinėmis
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
KT2 KT4 N5T2 N5T4 N1T2 N1T4
Kontrolė Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1%
Kla
mp
a (m
Pa*
s) K
amb
ario
t. (
25
±2°C
) Pagaminimo metu
Po 1 mėn.
Po 3 mėn.
* ** *** #
38
emulsijomis. Didėjant Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties koncentracijai gelinėje fazėje, didėja
gelifikuotos fazės klampa ir tankis. Todėl tiek išorinės, tiek vidinės fazių tankiai susivienodina taip
padidindami emulsijos stabilumą.
8 pav. Kambario temperatūroje (25±2°C) laikomų puskiečių gelifikuotų emulsijų su
Carbopol® Ultrez 10 klampos pokytis laiko atžvilgiu (n=3).
(*)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (**)-p<0,05 (KT4) pagaminimo metu vs po
3 mėn.; (***)-p<0,05 (S5T2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.
Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų su Carbopol® Ultrez 10 ir laikomų kambario
temperatūroje (25±2°C), klampos vertinimas laiko atžvilgiu. Tyrimo rezultatai pateikiami 8 pav.
Išmatavus mėginių klampą statistiškai reikšmingas (p<0,05) pagaminimo metu vs po 3 mėn. pokytis
pastebėtas abiejose kontrolinėse emulsijose (KT2; KT4) ir tik viename gelifikuotų emulsijų mėginyje
(S5T2). Todėl galima teigti, kad gelinės fazės, gelifikuotos su Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties
polimeru įvedimas į emulsiją padidina jos stabilumą suvienodindamas fazių klampą ir tankį.
Vertinant Carbopol® Ultrez 10 įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui, galima teigti, jog
didėjant jo koncentracijai, didėja ir emulgelio stabilumas, nes nei vienama mėginyje (S1T2; S1T4)
pagamintame, gelifikuojančioje fazėje naudojant 1% Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties
polimero, neužfiksuotas statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (8,7% ir 8%), kai tuo tarpu,
statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (11,5%) užfiksuotas mėginyje (S5T2) turinčiame
0,5% Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero gelinėje fazėje.
Vertinant Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties emulsiklio įtaką gelifikuotos emulsijos
stabilumui, galima teigti, kad didėjant jo koncentracijai, didėja ir emulgelio stabilumas. Tai įrodo, kad
statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (11,5%) užfiksuotas S5T2 mėginyje, sudėtyje
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
KT2 KT4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4
Kontrolė Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1%
Kla
mp
a (m
Pa*
s) K
amb
ario
t. (
25
±2°C
)Pagaminimo metu
Po 1 mėn.
Po 3 mėn.
* ** ***
39
turinčiame 0,2% šio polimero, o mėginyje (S5T4), turinčiame 0,4 % Pemulen™ TR-1 poliakrilo
rūgšties polimero koncentraciją, klampos pokytis (9%) buvo statistiškai nereikšmingas (p>0,05).
Apibendrinant galima teigti, kad gelifikuotos emulsijos sudėtyje didejant poliakrilo rugšties
polimerų (Carbopol® Ultrez 10 ir Pemulen™ TR-1) koncentracijai, didėja ir gelifikuotos emulsijos
stabilumas. Tai galima paaiškinti didėjančia emulgelių klampa.
9 pav. Klimatinėje kameroje (30±2°C) laikomų puskiečių gelifikuotų emulsijų su
Carbopol® Ultrez 20 klampos pokytis laiko atžvilgiu (n=3).
(*)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (#)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po
1 mėn.; (**)-p<0,05 (KT4) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (***)-p<0,05 (N5T2) pagaminimo metu vs
po 3 mėn.; (##)-p<0,05 (N5T4) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (###)-p<0,05 (N1T2) pagaminimo
metu vs po 3 mėn.;
Puskiečių gelifikuotų emulsijų, gelifikuotų Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties
polimerų ir laikytų klimatinėje kameroje (30±2°C), klampos pokyčio vertinimas. Tyrimo
rezultatai pateikiami 9 pav. Statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis pagaminimo metu vs po
3 mėn. užfiksuotas kontrolinėse emulsijose KT2 ir KT4 (21% ir 16,7%) bei gelifikuotų emulsijų
mėginiuose N5T2, N5T4, N1T2 (16,5%; 16%; 15%). Taip pat kontrolinėje emulsijoje KT2 užfiksuotas
statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (14%) pagaminimo metu vs po 1 mėn.
Vertinant Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties polimero įtaką gelifikuotų emulsijų
stabilumui laiko atžvilgiu, padidintos temperatūros sąlygomis, galima daryti išvadą, kad gelinės fazės
pridėjimas padidina emulsijos stabilumą temperatūros ir laiko atžvilgiu, taip pat, galima teigti, kad
didesnė Carbopol® Ultrez 20 koncentracija padidina gelifikuotos emulsijos stabilumą. Tai įrodo, kad
vienintelė gelifikuota emulsija, kurioje neužfiksuotas statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
KT2 KT4 N5T2 N5T4 N1T2 N1T4
Kontrolė Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1%
Kla
mp
a (m
Pa*
s) k
limat
inė
k. (
30
±2°C
) Pagaminimo metu
Po 1 mėn.
Po 3 mėn.
# * ** *** ## ###
40
pokytis (9,2%) yra N1T4 gelifikuota emulsija, sudėtyje turinti 1% Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo
rūgšties polimero naudoto gelifikuojančioje fazėje.
Vertinant Pemulen™ TR-1 įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui, galima teigti, jog didesnė jo
koncentracija lemia geresnį emulgelio stabilumą. Taip galima teigti, jog N1T4 emulgelis sudėtyje
turintis 0,4% Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties polimero, liko stabilus (klampos pokytis (9,2%)
p>0,05), kai tuo tarpu N1T2 emulgelyje, sudėtyje turinčiame 0,2% Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties
polimero koncentraciją, užfiksuotas statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (15%). Taip pat
Pemulen™ TR-1 įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui rodo kontrolinėje emulsijoje (KT2), sudėtyje
turėjusioje 0,2% Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties polimero, užfiksuotas statistiškai reikšmingas
(p<0,05) klampos pokytis pagaminimo metu vs po 1 mėn., kai, tuo tarpu, KT4 emulsijoje, sudėtyje
turėjusioje 0,4% Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties polimero, statistiškai reikšmingas (p<0,05)
klampos pokytis neužfiksuotas.
Apibendrinant galima teigti, jog gelinės fazės įvedimas į emulsiją padidina emulsijos
stabilumą temperatūros ir laiko atžvilgiu. Taip pat, galima teigti, jog didesnė Caropol® Ultrez 20 ir
Pemulen™ TR-1 koncentracija lemia didesnį gelifikuotų emulsijų stabilumą.
10 pav. Klimatinėje kameroje (30±2°C) laikomų puskiečių gelifikuotų emulsijų su
Carbopol® Ultrez 10 klampos pokytis laiko atžvilgiu (n=3).
(*)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (#)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po
1 mėn.; (**)-p<0,05 (KT4) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (***)-p<0,05 (S5T2) pagaminimo metu vs
po 3 mėn.; (##)-p<0,05 (S5T4) pagaminimo metu vs po 3 mėn.;
Puskiečių gelifikuotų emulsijų, gelifikuotų Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties
polimeru, laikytų klimatinėje kameroje (30±2°C), klampos pokyčio vertinimas. Gauti rezultai
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
KT2 KT4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4
Kontrolė Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1%
Kla
mp
a (m
Pa*
s) k
limat
inė
k. (
30
±2°C
) Pagaminimo metu
Po 1 mėn.
Po 3 mėn.
# * ** *** ##
41
pateikiami 10 pav. Statistiškai reikšmingi (p<0,05) klampos pokyčiai pagaminimo metu vs po 3 mėn.
užfiksuoti kontrolinėse emulsijose KT2 ir KT4 bei S5T2, S5T4 gelifikuotose emulsijose. Taip pat
kontrolinėje emulsijoje KT2 užfiksuotas statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (14%)
pagaminimo metu vs po 1 mėn.
Vertinant Carbopol® Ultrez 10 įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui, galima teigti, jog
gelinės fazės gelifikuotos Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimeru įvedimas padidina
emulsijų stabilumą temperatūros poveikiui. Taip pat galima teigti, kad mėginiai pagaminti sudėtyje
naudojant didesnę koncentraciją (1%) Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero, pasižymi
didesniu stabilumu, nei mėginiai kuriuose naudotas perpus mažesnis (0,5%) šio polimero kiekis. Tai
įrodo faktas, jog S1T2 ir S1T4 gelifikuotų emulsijų klampos matavimais nenustatyta statistiškai
reikšmingų (p<0,05) pokyčių (9,6% ir 9,1%), kai tuo tarpu S5T2 5 ir S5T4 emulgeliuose sudėtyje
turinčiuose 0,5% Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero koncentraciją, statistiškai
reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis, lyginant su pagaminimo nustatytas po 3 mėn. (13% ir 11,9%).
Apibendrinant galima teigti, jog didėjant Carbopol® Ultrez 10 koncentracijai, didėja ir
gelifikuotos emulsijos stabilumas laiko atžvilgiu, padidintos temperatūros sąlygomis, nes gelifikuotose
emulsijose (S1T2 ir S1T4) , sudėtyje turėjusiose 1% Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero
koncentraciją, klampos pokytis buvo mažesnis (9,6% ir 9,1%), nei emulgeliuose (S5T2 ir S5T4),
turėjusiose 0,5% Carbopol® Ultrez 10 koncentraciją (kalmpos pokytis 13% ir 11,9%). Tai galima
paaiškinti kartu su polimero kiekiu didėjančia gelifikuotos emulsijos klampa.
4.6. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais stabilumo
tyrimas šildymo-šaldymo ciklo metodu
Šildymo-šaldymo ciklas atliktas po 3 mėn. nuo gelifikuotų emulsijų pagaminimo, laikytų tiek
kambario temperatūroje, tiek termostate. Šildymo-šaldymo ciklo metu vertinta temperatūros
svyravimų įtaka ( nuo -18±2°C iki 25±2°C) gelifikuotų emulsijų stabilumui ir stebima ar neatsiranda
agregatinio ir kinetinio nestabilumo požymių. Rezultatai pateikiami 6 lentelėje.
42
6 lentelė. Mėginių šildymo-šaldymo ciklo tyrimo rezultai (n=3)
Gelifikuotos emulsijos
kodas
Laikymo sąlygos
Kambario t. ((25±2°C) Termostatas (30±2°C) 1
ciklas
2
ciklas
3
ciklas
4
ciklas
5
ciklas
1
ciklas
2
ciklas
3
ciklas
4
ciklas
5
ciklas
N5T2 + + + + + + + + + +
N5T4 + + + + + + + + + +
N1T2 + + + + + + + + + +
N1T4 + + + + + + + + + +
S5T2 + + + + + + + + + +
S5T4 + + + + + + + + + +
S1T2 + + + + + + + + + +
S1T4 + + + + + + + + + +
KT2 + + + + # + + + + #
KT4 + + + + + + + + + +
Gelifikuotoje emulsijoje po šildymo-šaldymo ciklo agregatinio ir kinetinio nestabilumo
požymių neužfiksuota (+).
Po šildymo-šaldymo ciklo užfiksuoti agregatinio ir/ar kinetino nestabilumo požymiai(-).
(#)- pokytis nežymus, mėginys nepakankamai informatyvus, todėl mėginio tyrimas tęsiamas.
Iš 6 lentelėje pateikiamų duomenų matoma, kad visos tyrime naudotos gelifikuotos emulsijos,
laikytos tiek kambario temperatūroje (25±2°C), tiek klimatinėje kameroje (30±2°C) išliko stabilios ir
nestabilumo požymių nenustatyta, nepriklausomai nuo sudėtyje naudotų gelifikuojančių medžiagų
(Capopol® Ultrez 20 ir Carbopol® Ultrez 10), jų koncentracijų (0,5% ir 1%) ar emulsiklio
(Pemulen™ TR-1) koncentracijos (0,2% ir 0,4%).
Tuo tarpu kontrolinėje emulsijoje (KT2) 5 šildymo-šaldymo ciklo metu pastebėta neryškių
nestabilumo požymių. Pokyčiai pastebėti tiek kambario (25±2°C) temperatūroje, tiek klimatinėje
kameroje (30±2°C) laikytuose mėginiuose.
Apibendrinant tyrimo rezultatus, galima teigti, kad gelinės fazės pridėjimas į emulsijas, taip
pat emulsiklio Pemulen™ TR-1 koncentracijos didinimas, padidina emulsinių sistemų stabilumą
temperatūriniams svyravimams.
4.7. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tekstūros
profilio analizė tekstūros analizatoriumi
Kuriant gelifikuotą emulsiją, patrauklią galutiniam vartotojui, svarbu atsižvelgti į jos
mechanines savybes ir išlaikyti balansą tarp emulgelio lipnumo ir tepumo. [51] Siekiant ištirti
sumodeliuotų receptūrų patrauklumą ir priimtinumą pacientui, buvo atliktas tekstūros analizės testas.
43
Jo metu tekstūros analizatoriumi tirta šviežiai pagamintų mėginių tvirtumas (angl. Firmness), klampos
indeksas (angl. Index of viscosity), kohezija (angl. Cohesiveness) ir konsistensija (angl. Consistency).
Mėginių tvirtumas ir tepumas nurodo, kaip lengvai gelifikuota emulsija bus paskleidžiama ant odos
reikiamoje vietoje. Kohezija rodo mėginio lipnumą ir reikiamą jėgą tarpmolekuliniams ryšiams
suardyti. [50] Klampos indeksas nurodo klampos pokytį didėjant temperatūrai (didėjant klampos
indeksui, mažėja temperatūros įtaka klampai) [53] Gauti duomenys pateikiami 7 lentelėje ir 11, 12
pav.
7 lentelė. Mėginių tvirtumas ir klampos indeksas (n=3)
Gelifikuota emulsija Tvirtumas
(jėga g)
Klampos indeksas
(plotas g*s)
N5T2 222.60 488.83
N5T4 239.48 544.40
N1T2 263.18 614.30
N1T4 320.29 642.17
S5T2 279.32 514.32
S5T4 342.68 618.96
S1T2 353.66 700.38
S1T4 435.97 734.56
KT2 154.70 244.29
KT4 186.31 271.43
Gelifikuotų emulsijų tvirtumo ir klampos indekso rezultatų aptarimas. Tekstūros
analizatoriumi gauti rezultatai peteikiami 7 lentelėje.
Iš lentelėje pateiktų rezultatų matoma, kad gelifikuotos emulsijos, pagamintos su
gelifikuojančia medžiaga Carbopol® Ultrez 10 pasižymi didesniu tvirtumu (vidutinis tvirtumas 352 g),
nei gelifikuotos emulsijos, pagamintos naudojant Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties polimerą
(vidutinis tvirtumas 261 g). Gelifikuotos emulsijos, lyginant su kontrolinėmis emulsijomis be gelinės
fazės, pasižymi didesniu tvirtumu ir klampos indeksu. Iš visų tirtų mėginių kontrolinės emulsijos
(KT2; KT4) pasižymėjo mažiausiu tvirtumu ir klampos indeksu. Taip pat, tyrimu nustatyta
priklausomybė tarp poliakrilo rūgšties polimerų koncentracijos ir gelifikuotos emulsijos tvirtumo-
didėjant polimerų koncentracijai, didėja ir emulgelių tvirtumas.
Vertinant gelifikuotų emulsijų klampos indeksą, nustatyta, kad gelifikuotos emulsijos,
sudėtyje turinčios Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimerą, pasižymėjo didesniu klampos
indeksu, nei emulgeliai, pagaminti naudojant Carbopol® Ultrez 20 polimerą, tačiau mažiausias
klampos indeksas, iš visų tirtų mėginių, nustatytas kontrolinėse emulsijose KT2 ir KT4 (244,29 ir
271,93 atitinkamai) be gelinės fazės
44
Tyrimu nustatyta tiesioginė priklausomybė tarp klampos indekso ir poliakrilo rūgšties
polimerų koncentracijos gelifikuotose emulsijose- didėjant poliakrilo rūgšties polimerų koncentracijai,
didėja klampos indeksas.
Apibendrinant gautus tyrimo rezultatus galima teigti, kad didesnį tvirtumą ir klampos indeksą
gelifikuotai emulsijai suteikia Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimeras, o mažiausiu tvirtumu
pasižymi emulsijos sudėtyje neturinčios gelinės fazės. Taip pat galima teigti, jog tvirtumui ir klampos
indeksui įtakos turi poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija- didėjant koncenracijai, didėja tiek
gelifikuotos emulsijos tvirtumas, tiek klampos indeksas.
11 pav. Šviežiai pagamintų mėginių kohezija (lipnumas) (n=3)
Puskiečių gelifikuotų emulsijų kohezijos tyrimo rezultatų aptarimas. Tekstūros
analizatoriumi gauti šviežiai pagamintų emulsijų kohezijos tyrimo rezutatai pateikiami 11 pav.
Iš diagramoje pateiktų rezultatų nustatyta tiesioginė priklausomybė tarp poliakrilo rūgšties
polimerų koncentracijos ir gelifikuotos emulsijos lipnumo. Didesnę Carbopol® Ultrez 10/20 (1%) ar
Pemulen™ TR-1 (0,4%) poliakrilo rūgšties polimerų koncentraciją turinčios gelifikuotos emulsijos
pasižymėjo didesniu lipnumu, nei gelifikuotos emulsijos pagamintos, naudojant mažiau
gelifikuojančios (0,5%) ir emulsuojančios medžiagos (0,2%). Taip pat, iš gautų duomenų galima daryti
išvadą, kad gelifikuotos emulsijos pagamintos naudojant Carbopol® Ultrez 10 polimerą pasižymi
didesniu lipnumu (mažiausias nustatytas lipnumas- 206 jėga g, didžiausias- 319 jėga g), nei
gelifikuotos emulsijos pagamintos su Carbopol® Ultrez 20 polimeru (mažiausias nustatytas lipnumas-
119 jėga g, didžiausias- 244 jėga g).
Vertinant gelifikuotų emulsijų lipnumą kontrolinėse emulsijose nustatyta, kad kontrolinės
emulsijos pasižymi didesniu (KT2> N4T2; N5T4, N1T2; S5T2) lipnumu, nei gelifikuotos emulsijos.
0
50
100
150
200
250
300
350
N5T2 N5T4 N1T2 N1T4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4 KT2 KT4
Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1% Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1% Kontrolė
Kohezija g
45
Remiantis šiais duomenimis galima teigti, kad gelinės fazės įvedimas į emulsiją sumažina emulsijos
lipnumą.
Apibendrinant galima teigti, kad poliakrilo rūgšties polimero rūšis naudota gelifikuojančioje
fazėje turi įtakos galutinio produkto lipnumui. Mėginiai pagaminti su Carbopol® Ultrez 10 pasižymi
didesniu lipnumu, nei mėginiai pagaminti su Carbopol® Ultrez 20 polimeru. Taip pat gelifikuotos
emulsijos lipnumui įtakos turi ir poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija- mėginiai su didesne
Carbopol® Ultrez 10/20 ar Pemulen™ TR-1 koncentracija pasižymi didesniu lipnumu, nei analogiški
mėginiai su mažesnėmis šių polimerų koncentracijomis. Pabrėžtina, jog produkto lipnumui įtakos turi
ir pati gelinė fazė- kontrolinės emulsijos be gelinės fazės pasižymėjo didesniu lipnumu.
12 pav. Šviežiai pagamintų mėginių konsistensija (n=3)
Gelifikuotų emulsijų konsistensijos tyrimo rezultatų aptarimas. Tekstūros analizatoriumi
gauti šviežiai pagamintų gelifikuotų emulsijų tepumo tyrimo rezultatai pateikiami 12 pav.
Iš diagramoje pateiktų duomenų matoma, kad gelifikavimui naudotų poliakrilo rūgšties
polimerų koncentracija lemia gelifikuotos emulsijos tepumą. Didėjant polimerų koncentracijai- didėja
ir konsistensijos rodiklis. Taip pat matoma, kad gelinės fazės įvedimas turi įtakos konsistensijai-
kontrolinės emulsijos be gelinės fazės pasižymi didesniu konsistensijos rodikliu, nei N5T2; N5T4,
N1T2 ir S5T2 gelifikuotos emulsijos.
Vertinant poliakrilo rūgšties polimero rūšies įtaką gelifikuotų emulsijų konsistensijos
rodikliui, matoma, kad mėginiai pagaminti naudojant Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimerą
pasižymėjo didesniu konsistensijos rodikliu, nei mėginiai, pagaminti naudojant Carbopol® Ultrez 20
polimerą. Taip pat galima teigti, jog gelifikuotų emulsijų konsistensijai įtakos turi ir emulsikavimui
naudotas Pemulen™ TR-1. Mėginiai, kurių sudėtyje buvo naudota 0,4% šio polimero pasižymi dideniu
0.00
200.00
400.00
600.00
800.00
1000.00
1200.00
1400.00
1600.00
1800.00
2000.00
N5T2 N5T4 N1T2 N1T4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4 KT2 KT4
Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1% Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1% Kontrolė
Konsistensija g*s
46
konsistensijos rodikliu, nei analogiški mėginiai sudėtyje turintys 0,2% šio polimero. (N5T2 818 g <
N5T4 964 g; N1T2 1092 g < N1T4 1352 g; S5T2 206g < S5T4 229 g; S1T2 1457g < S1T4 1775g ).
Vertinant nuo konsistensijos rodiklio priklausančias juslines savybes, matoma, kad
maloniausia, lengvai kremine tekstūra pasižymi mėginiai turintys mažesnį konsistensijos rodiklį. Esant
didelei konsistensijai, gelifikuotos emulsijos sunkiai tepasi ir pasklinda ant odos, kai tuo tarpu,
mėginiai turėję mažesnį konsistensijos rodiklį, buvo malonūs vartoti ir tepti ant pageidaujamos vietos.
Apibendrinant galima teigti, kad gelifikuotų emulsijų konsistensijai ir tuo pačiu tepumui
įtakos turi poliakrilo rūgšties polimero rūšis (mėginiai pagaminti su Carbopol® Ultrez 20 pasižymėjo
mažesniu konsistensijos rodikliu) ir jo koncentracija (didėjant jų koncentracijai- didėja ir
konsistensijos rodiklis). Taip pat gelifikuotos emulsijos konsistensijai turi įtakos gelinės fazės
įterpimas. Todėl į visus šiuos aspektus svarbu atsižvelgti gaminant vartotojui patrauklų ir priimtiną
produktą.
47
5. IŠVADOS
1. Eksperimentinio tyrimo metu pagaminta 10 skirtingos sudėties puskiečių emulsijų (8
gelifikuotos emulsijos, 2 kontrolinės emulsijos), naudojant skirtingas gelifikuojančias
medžiagas (Carbopol® Ultrez 20 ir Carbopol® Ultrez 10) ir jų koncentracijas (0,5% ir1%), ir
emulsiklį Pemulen TR-1 (0,2% ir 0,4%).
2. Emulsijų tipo nustatymo tyrimu nustatyta, kad visi pagaminti puskiečių emulsijų mėginiai
buvo a/v tipo, mėginių tipas nesikeitė visą tyrimo laikotarpį, laikant mėginius tiek kambario
temperatūroje, tiek termostate.
3. Vertinant gelifikuotų emulsijų fizikinį stabilumą centrifūgavimo metodu, nustatyta, kad nei
vienoje gelifikuotoje emulsijoje, laikant kambario temperatūroje ir termostate, nepasireiškė
kinetinis ir agregatinis nestabilumas, kai tuo tarpu kontrolinėje emulsijoje (KT2) be gelinės
fazės nustatyti nestabilumo požymiai.
4. Vertinant pagamintų mėginių juslines savybes, nustatyta, kad emulgeliai, gelifikuoti su
Carbopol® Ultrez 20, tiek su Carbopol® Ultrez 10 išliko stabilūs visą tyrimo laikotarpį, kai
tuo tarpu kontrolinėje emulsijoje (KT2) be gelinės fazės atsirado homogeniškumo pokyčiai.
5. Vertinant pH reikšmės pokytį, nenustatyta jokių nestabilumo požymių tiek mėginiuose,
gelifikuotuose su Carbopol® Ultrez 10, tiek mėginiuose gelifikuotuose su Carbopol® Ultrez
20, tiek kontrolinėse emulsijose. Vertinant gelifikuotų emulsijų klampos pokytį, nustatyta,
kad emulgelių klampa priklauso nuo gelinės fazės, gelifikuojančios medžiagos tipo ir
koncentracijos, bei emulsifikuojančios medžiagos koncentracijos. Stabilesni mėginiai gauti
sudėtyje tūrėję daugiau gelifikuojančių ir emulsifikuojančių medžiagų. Taip pat nustatyta, jog
mėginiai, pagaminti su Carbopol® Ultrez 10, klampos atžvilgiu išliko stabilesni, nei mėginiai,
pagaminti su Carbopol® Ultrez 20. Vertinant Pemulen™ TR-1 koncentracijos įtaką
stabilumui klampos atžvilgiu, nustatyta, kad didesnė šio poliakrilo rūgšties polimero
koncentracija, lemia didesnį produkto stabilumą, nes mėginiai su didesnia jo koncentracija,
rodė mažesnį klampos pokytį.
6. Vertinant temperatūros įtaką puskiečių emulsijų stabilumui nustatyta, kad stabilesnės
emulsijos temperatūros įtakai buvo, pagamintos su Carbopol® Ultrez 10 polimeru. Šios
emulsijos pasižymėjo didesniu klampos indeksu ir mažesniu klampos pokyčiu, nei kiti tirti
mėginiai. Statistiškai reikšmingi klampos pokyčiai pasireiškė mežesniame termostate laikytų
mėginių kiekyje.
7. Tekstūros analizės tyrimu nustatyta, kad emulsijų mechaninės savybės (konsistensija,
tvirtumas, kohezija ir klampos indeksas ) priklauso nuo poliakrilo rūgšties polimerų tipo, jų
koncentracijos bei gelinės fazės. Emulgeliai, pagaminti su Carbopol® Ultrez 10 pasižymėjo
48
didesniu tvirtumu, kohezija, konsistensija ir klampos indeksu lyginant su emulgeliais,
pagamintais su Carbopol® Ultrez 20 polimeru bei kontrolinėmis emulsijomis. Didėjant
poliakrilo rūgšties polimero koncentracijai- konsistensijos, tvirtumo, kohezijos ir klampos
indekso rodmenys didėjo visuose emulgelių mėginiuose. Gelinės fazės įterpimas į emulsiją
pagerino mėginių juslines savybes. Iš visų tirtų mėginių, emulgeliai, pagaminti su Carbopol
Ultrez 20, pasižymėjo priimtiniausiomis juslinėmis savybėmis, jie lengvai tepėsi ant odos,
pasižymėjo mažu lipnumu ir lengvai kremine struktūra.
49
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Norint išgauti didesnį temperatūrinį emulsijos atsparumą- patartina įterpti gelinę fazę ir vartoti
didesnę poliakrilo rūgšties polimerų koncentraciją.
Rekomenduojama pagamintas gelifikuotas emulsijas laikyti kambario temperatūros sąlygomis
(25±2°C)
Norint išgauti malonesnias juslines savybes- patartina gelifikuotas emulsijas gaminti su Carbopol®
Ultrez 20 poliakrilo rūgšties polimeru.
Norint išgauti didžiausią emulsinį stabilumą, naudojant mažiausią poliakrilo rūgšties polimerų
kiekį, gelifikuojančiai fazei patartina rinktis Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimerą.
Rekomenduojamos gelifikuotų emulsijos su poliakrilo rūgšties polimerais sudėtys pateikiamos 8
lentelėje.
50
8 lentelė. Rekomenduojamos puskietės gelifikuotos emulsijos sudėtys
Medžiaga Su Carbopol® Ultrez 20 Su Carbopol® Ultrez 10
Medžiagos kiekis (%)
Carbopol® Ultrez 1 1
Propilegliukolis 7 7
Išgrynintas vanduo 79.4 79.6
Pemulen™ TR-1 0.4 0.2
Carbopol® Ultrez 10 0.2 0.2
Euxyl® PE 9010 0.5 0.5
Vitaminas E 0.5 0.5
Mentolis 1 1
Aliejus 10 10
NaOH 18% q.s q.s
Rekomenduojamų puskiečių emulsijų parametrai
Klampa (mPa*s) 31636 30750
Klampos indeksas (g*s) 642.17 700.38
Tvirtumas (jėga g) 320.29 353.97
Kohezija
(jėga g) 244.56 261.68
Konsistensija (g*s) 1352.22 1457
51
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Stanislaw Slomkowski, José V. Alemán, Robert G. Gilbert, Michael Hess, Kazuyuki Horie,
Richard G. Jones, Przemyslaw Kubisa, Ingrid Meisel, Werner Mormann, Stanislaw Penczek,
and Robert F. T. Stepto. Terminology of polymers and polymerization processes in dispersed
systems (IUPAC Recommendations 2011). Pure Appl. Chem., Vol. 83, No. 12, pp. 2229–2259,
2011.
2. T G Mason, J N Wilking, K Meleson, C B Chang and S M Graves. Nanoemulsions: formation,
structure, and physical properties. J. Phys.: Condens. Matter 18 (2006) R635–R66
3. Mária Szűcs, Patrizia Vaghi, Giuseppina Sandri, M. Cristina Bonferoni, Carla M. Caramella,
Piroska Szabó-Révész, I. Erős. Thermoanalytical and microscopical investigation of the
microstructure of emulsions containing polymeric emulsifier. Journal of Thermal Analysis and
Calorimetry October 2008, Volume 94, Issue 1, pp 271-274
4. Marriott JF, Wilson KA, Langley CA, Belcher D. Pharmaceutical compounding and
dispensing. 2nd ed. London: Pharmaceutical Press; 2010. p. 131-152.
5. Mohammad T. Islam, Naı´r Rodrı´guez-Hornedo, Susan Ciotti, and Chrisita Ackermann.
Rheological Characterization of Topical Carbomer Gels Neutralized to Different pH
Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 7, July 2004
6. Pemulen™ TR-1 Polymeric Emulsifier [Žiūrėta: 2016-04-06] Prieiga per internetą:
https://www.lubrizol.com/PersonalCare/Products/Pemulen/PemulenTR-1.html
7. Mária Budai-Szűcs. Formulation and Investigation of Gel-Emulsions Containing Polymeric
Emulsifiers. Summary of PhD Thesis 2008
8. Carbopol® Ultrez 10 Polymer [Žiūrėta: 2016-04-06] Prieiga pre internetą:
https://www.lubrizol.com/PersonalCare/Products/Carbopol/CarbopolUltrez10.html
9. T. Tanaka; Gels Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, John Wiley & Sons, New
York, USA, 1987; vol. 7; pp. 179-221.
10. Shaik Arif Bhasha , Syed Abdul Khalid , S.Duraivel , Debjit Bhowmik , K.P.Samapth Kumar
Recent trends in usage of polymers in the formulation of dermatological gels ISSN: 2320 –
3471 (Internete) Shaik Arif basha et.al Indian Journal of Research in Pharmacy and
Biotechnology [Žiūrėta: 2015-05-27] Prieiga per internetą:
http://ijrpb.com/current%20issues/1/v1_is2/ijrpb%201(2)%203%20page%20161-168.pdf
11. Loyd V. Allen. Compounding gels; Secundum Artem VOLUME 4 NUMBER 5 Current &
Practical Compounding Information for the Pharmacist.
52
12. Samia Shalaby and Marwa Shukr. The Influence of the Type and Concentration of Alcohol on
the Rheological and Mucoadhesive Properties of Carpobol 940 Hydroalcoholic Gels. Pelagia
Research Library Der Pharmacia Sinica, 2011, 2 (6):161
13. B.D. Ranter , A.S. Hoffman. Synthetic hydrogels for biomedical application. In: Hydrogels for
Medical, Rectal, Applications. ACS, Symposium Series, 1976; No. ; 31, Andrade JD, (E.d.),
American Chemical Society, Washiungton, DC, pp. 1-36.
14. Sonaje Sumeet Purushottam, Gondkar Sheetal Bhaskarrao, Saudagar Ravindra Bhanudas.
Gelified emulsion: a new born formulation for topical delivery of hydrophobic drugs. World
jurnal of pharmacy and pharmaceutical sciences volume 3, Issue1, 2013, 233-251.
15. Rachit Khullar, Deepinder Kumar, Nimrata Seth, Seema Saini. Formulation and evaluation of
mefenamic acid emulgel for topical delivery; Saudi Pharmaceutical Journal, 2012, 20, 63–67
16. M. P. Singh, B. P. Nagori, N. R. Shaw, M. Tiwari, Bharat Jhanwar. Topical gel: a homogenous
preparation; International Journal Of Pharmaceutical Research And Bio-Science, 2013;
Volume 2(5):424-437 IJPRBS
17. V. Naga Sravan Kumar Varma , P.V. Maheshwari, M. Navya, Sharath Chandra Reddy, H.G.
Shivakumar, D.V. Gowda. Calcipotriol delivery into the skin as emulgel for effective
permeation; Saudi Pharmaceutical Journal, 2014, 22, 591–599
18. Ajazuddin, Amit Alexande , Ajita Khichariy, Saurabh Gupta, Ravish J. Patel, Tapan Kumar
Giri, Dulal Krishna Tripathi. Recent expansions in an emergent novel drug delivery
technology: Emulgel; Journal of Controlled Release 171, 2013, 122–132
19. Piyusha Deveda, Ankur Jain, Naveen Vyas, Hemant Khambete, Sanjay Jain. Gellified
Emulsion for Sustain Delivery of Itraconazole for Topical Fungal Diseases, International
Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Vol 2, Issue 1, 2010
20. Ankur Jain, Surya P Gautam, Yashwant Gupta, Hemant Khambete, Sanjay Jain Smriti.
Development and characterization of ketoconazole emulgel for topical drug delivery. Der
Pharmacia Sinica, 2010, 1 (3): 221-231
21. Arpan A Shah, Kamal Kamdar, Rushabh Shah, and Rajesh A. Keraliya, Kalol. Emulgel: A
Topical Preparation for Hydrophobic Drugs. PhTechMed Vol-2/Issue-5/Sept-Oct 2013
22. Kalpesh Chhotalal Ashara , Jalpa S. Paun , Moinuddin M. Soniwala , Jayant R. Chavada , Nitin
Merubhai Mori. Micro-emulsion based emulgel: a novel topical drug delivery system; Asian
Pac J Trop Dis 2014; 4(Suppl 1): S27-S32
23. K.P.Mohammed Haneefa1, Guru Prasad Mohanta, Chandini Nayar. Emulgel: An Advanced
Review. J. Pharm. Sci. & Res. Vol.5(12), 2013, 254 - 258
24. A. S. Panwar, N. Upadhyay, M. Bairagi, S. Gujar, G. N. Darwhekar, D. K. Jain. Emulgel: A
Review. Asian Journal of Pharmacy and Life Science Vol. 1 (3), July-Sept, 2011
53
25. Şeyda Akkuş Arslan, Tuba İnceçayir, Figen Tirnaksiz. In Vitro Comparison of O/W Type
Emulsion Gel and Liposome Gel for Cosmetic Application of Kinetin; FABAD J. Pharm. Sci.,
35, 35-44, 2010
26. Common Gelling Agents [žiūrėta: 2016-04-06] Prieiga per internetą:
http://pharmlabs.unc.edu/labs/gels/agents.htm
27. M. P. Singh, B. P. Nagori, N. R. Shaw, M. Tiwari, Bharat Jhanwar; Topical gel: a homogenous
preparation; International Journal Of Pharmaceutical Research And Bio-Science, 2013;
Volume 2(5):424-437 IJPRBS
28. METHYL ACRYLATE [žiūrėta 2015-06-01] Prieiga per internetą:
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/methyl_acrylate#section=Top
29. Sevas Educational Society [Žiūrėta: 2016-06-04] Prieiga per internetą:
http://www.sbioinformatics.com/design_thesis/Acrylic_Acid/Acrylic-2520acid_Pollution-
2520control&Safety.pdf
30. Poliakrilinės rūgšties paveiksliukas. [žiūrėta 2015-06-07] Prieiga per internetą:
http://en.wikipedia.org/wiki/Polyacrylic_acid#mediaviewer/File:Polyacrylic_acid.png
31. Poliakrilinės rūgšties charakteristika. [žiūrėta 2015-06-07] Prieiga per internetą:
http://www.toxipedia.org/display/toxipedia/Polyacrylic+Acid
32. Hägerström H. Polymer Gels as Pharmaceutical Dosage Forms. Cemprehensive Summaries of
Uppsla Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 2003
33. Jeannine E. Elliotta , Mara Macdonalda , Jun Niea , Christopher N. Bowmana. Structure and
swelling of poly(acrylic acid) hydrogels: effect of pH, ionic strength, and dilution on the
crosslinked polymer structure. Polymer 45, 2004, 1503–1510
34. Acrylic Acid [žiūrėta 2015-06-01] Prieiga per internetą:
http://www.worldofchemicals.com/chemicals/chemical-properties/acrylic-acid.html
35. Ikhwan Hadi Bin Suhaime, Minaketan Tripathy , Mohamed Salama Mohamed, Abu Bakar
Abdul Majeed. The Pharmaceutical Applications Of Carbomer. Tripathy/AJPSR volume 2
issue 2 , Feb 2012
36. Bahador Poorahmary Kermany. Carbopol Hydrogels For Topical Administration: Treatement
Of Wounds; Thesis for the degree master of pharmacy Drug Transport and Delivery Research
Group Department of Pharmacy Faculty of Health Sciences University of Tromsø 2010
37. Ghassan Zuhair Abdullah, Muthanna Fawzy Abdulkarim, Chitneni Mallikarjun, Elrashid Saleh
Mahdi, Mahiran Basri, Munavvar Abdul Sattar1 and Azmin Mohd Noor. Carbopol 934, 940
and Ultrez 10 as viscosity modifiers of palm olein esters based nano-scaled emulsion
containing ibuprofen. Pak J Pharm Sci. 2013 Jan;26(1):75-83.
54
38. M.J.C. Fresno, A.D. Ramı´rez, M.M. Jime´nez. Systematic study of the flow behaviour and
mechanical properties of Carbopol Ultrez 10 hydroalcoholic gels. European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 329–335
39. Carbopol® Ultrez 20 Polymer QUICK START GUIDE Lubrizol Advanced Materials, Inc. CP-
34 Edition: June 2, 2006
40. Carbopol® Ultrez 10 Polymer [žiūrėta:2016-04-06] prieiga pre internetą:
https://www.lubrizol.com/PersonalCare/Products/Carbopol/CarbopolUltrez10.html
41. Allen Jr. L. V. The art science and technology of pharmaceutical compounding. 3th ed,
Washington. American Pharmaceutical Association, 2008. p. 221 – 235
42. Laura Gilbert, Céline Picard∗, Géraldine Savary, Michel Grisel. Rheological and textural
characterization of cosmetic emulsions containing and synthetic polymers: relationships
between both data. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 421,2013, 150–163
43. Azhar Yaqoob Khan, Sushama Talegaonkar, Zeenat Iqbal, Farhan Jalees Ahmed and Roop
Krishan Khar. Multiple Emulsions: An Overview. Curr Drug Deliv. 2006 Oct; 3(4):429-43
44. Giedrė Kasparavičienė, Vitalis Briedis, Liudas Ivanauskas. Šaltalankių aliejaus technologijos
įtaka jo antioksidaciniam aktyvumui. Medicina (Kaunas) 2004; 40(8)
45. Public Health Statement Ethylene Glycol And Propylene Glycol Cas#: Ethylene Glycol 107-
21-1 Propylene Glycol 57-55-6, 1997
46. Carbopol® Ultrez 10 Polymer for Personal Care Applications (CTFA / INCI Name: Carbomer)
TECHNICAL DATA SHEET TDS-225 Edition: January, 2002
47. Carbopol® Ultrez 20 Polymer INCI Name: Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer
Quick Start Guide QUICK START GUIDE CP-34 Edition: June 2, 2006
48. euxyl® PE 9010 Preservative for cosmetics & toiletries [Žiūrėta: 2016-05-01] Prieiga per
internetą: http://www.schuelke.com/download/pdf/cint_lint_euxyl_PE_9010_prod.pdf
49. Nicoletta Galeottia , Lorenzo Di Cesare Mannellia , Gabriela Mazzantib , Alessandro
Bartolinia , Carla Ghelardinia. Menthol: a natural analgesic compound. Neuroscience Letters
322, 2002, 145–148
50. Giovana Calixto, Ana Carolina Yoshii, Hilris Rocha e Silva, Beatriz Stringhetti Ferreira Cury,
and Marlus Chorilli. Polyacrylic acid polymers hydrogels intended to topical drug delivery:
preparation and characterization. Pharm Dev Technol. 2015 Jun; 20(4):490-6
51. Flávia Chiva Carvalho, Giovana Calixto, Ilka Narita Hatakeyama, Gabriela Marielli Luz,
Maria Palmira Daflon Gremião, and Marlus Chorilli. Rheological, mechanical, and bioadhesive
behavior of hydrogels to optimize skin delivery systems. Drug Dev Ind Pharm. 2013 Nov;
39(11):1750-7
55
52. ICH Topic Q 1 A Stability Testing Guidelines: Stability Testing of New Drug Substnces and
Products, 2003
53. Pranab Ghosh , Tapan Das, Gobinda Karmakar and Moumita Das. Evaluation of acrylate-
sunflower oil copolymer as viscosity index improvers for lube oils. J. Chem. Pharm. Res.,
2011, 3(3):547-55
54. Compositions for topical delivery of drugs comprising a mixture of high and low HLB
surfactants and alkoxylated ether. US 5614178 A, 1992 [žiūrėta: 2016-03-05] Prieiga per
internetą: https://www.google.com/patents/US5614178