Upload
others
View
6
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Liite I
Luettelo nimet, lääkemuoto (s), vahvuus (t) lääkkeen (s), reitti (s) hallinnon, myyntiluvan haltija (t) jäsenmaiden
1
Jäsenvaltion (ETA)
Myyntiluvan haltija (Kauppa) nimi Vahvuus lääkemuoto Antoreitti
Itävalta Defiante Farmaceutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal/Madeira, Portugal
Hydergin Fas 4,5 mg Filmtablettiten
4.5 mg (1:1:1) kalvopäällysteinen tablettiti
suun kautta
Itävalta Defiante Farmaceutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal/Madeira, Portugal
Hydergin 1 mg/ml Tropfen 1 mg/ml (1:1:1) tipat, liuos suun kautta
Itävalta Defiante Farmaceutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal/Madeira, Portugal
Hydergin 3 mg/ml Tropfen 3 mg/ml (1:1:1) tipat, liuos suun kautta
Itävalta Defiante Farmaceutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal/Madeira, Portugal
Hydergin 1 mg Tablettiten 1 mg (1:1:1) tabletti suun kautta
Itävalta Defiante Farmaceutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal/Madeira, Portugal
Hydergin 2 mg Tablettiten 2 mg (1:1:1) tabletti suun kautta
Itävalta Defiante Farmaceutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal/Madeira, Portugal
Hydergin SRO 6 mg Kapseln
6 mg (1:1:1) depottablettia kapseli, kova
suun kautta
Belgia Defiante Farmacêutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal, Portugal
Hydergine 1mg-ml oraaliliuos suun kautta
2
Jäsenvaltion (ETA)
Myyntiluvan haltija (Kauppa) nimi Vahvuus lääkemuoto Antoreitti
Belgia Defiante Farmacêutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal, Portugal
Hydergine 1,5 mg Tablettis suun kautta
Belgia Defiante Farmacêutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal, Portugal
Hydergine 4,5 mg Tablettis suun kautta
Belgia Defiante Farmacêutica S.A., Rua dos Ferreiros 260, 9000-082 Funchal, Portugal
Hydergine FAS 4,5 mg Gastro-resistant tabletti
suun kautta
Belgia Nycomed Belgia N.V. Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia
Ibexone 1,5 mg Tablettis suun kautta
Belgia Nycomed Belgia N.V. Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia
Ibexone 1mg-ml oraaliliuos suun kautta
Belgia Nycomed Belgia N.V. Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia
Ibexone 3mg-ml oraaliliuos suun kautta
Belgia Nycomed Belgia N.V. Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia
Ibexone 4,5 mg Tablettis suun kautta
Belgia Nycomed Belgia N.V. Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia
STOFILAN 1,5 mg Tablettis suun kautta
Belgia Nycomed Belgia N.V. Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia
STOFILAN 1mg-ml Tipat, liuos suun kautta
3
Jäsenvaltion (ETA)
Myyntiluvan haltija (Kauppa) nimi Vahvuus lääkemuoto Antoreitti
Belgia Nycomed Belgia N.V. Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia
STOFILAN FORTE 4,5 mg Tablettis suun kautta
Tšekki TEVA Czech Industries s.r.o. Ostravská 29 747 70 Opava-Komárov Czech Republic
SECATOXIN FORTE 2.5MG/ML Tipat, liuos suun kautta
Suomi Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergin 1,5 mg Tablettis suun kautta
Suomi Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergin 1 mg Tablettis suun kautta
Ranska THERICA 15, avenue Henry Dunant 27400 Louviers France
CAPERGYL 4,5 mg DOSE QUOTIDIENNE UNIQUE, capsule
4.5 mg pehmeä kapseli suun kautta
Ranska DEFIANTE FARMACEUTICA SA (PORTUGAL) Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
HYDERGINE 1 mg/ml, solution buvable en gouttes
1 mg/ml tipat, liuos suun kautta
Ranska DEFIANTE FARMACEUTICA SA (PORTUGAL) Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
HYDERGINE 4,5 mg DOSE QUOTIDIENNE UNIQUE, comprimé
4.5 mg tabletti suun kautta
4
Jäsenvaltion (ETA)
Myyntiluvan haltija (Kauppa) nimi Vahvuus lääkemuoto Antoreitti
Saksa Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergin 2 mg Tablettis suun kautta
Saksa Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergin 1 mg/ml Tipat suun kautta
Saksa Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergin 2 mg/ml Tipat suun kautta
Kreikka Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergine 1mg/ml Tipat suun kautta
Italia Defiante Farmaceutica sa Rua dos Ferreiros, 260 Funchal Madeira - Portugal
HYDERGINA 1,5 mg tabletti suun kautta
Italia Defiante Farmaceutica sa Rua dos Ferreiros, 260 Funchal Madeira - Portugal
HYDERGINA 1 mg/ml oraaliliuos suun kautta
Luxemburg Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergin 1 mg/ml Tipat suun kautta
5
Jäsenvaltion (ETA)
Myyntiluvan haltija (Kauppa) nimi Vahvuus lääkemuoto Antoreitti
Luxemburg Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergin 2 mg/ml Tipat suun kautta
Puola Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy FILOFARM ul. Pułaskiego 39 85-619 Bydgoszcz Poland
Dihydroergotoxinum Filofarm
1 mg/ml oraaliliuos suun kautta
Portugali Defiante Farmacêutica, S.A. PRT Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal - Madeira Portugal
Hydergine 1.5 mg tabletti suun kautta
Portugali Defiante Farmacêutica, S.A. PRT Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal - Madeira Portugal
Hydergine 4.5 mg tabletti suun kautta
Portugali Defiante Farmacêutica, S.A. PRT Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal - Madeira Portugal
Hydergine 1 mg/ml Tipat, liuos suun kautta
Portugali Defiante Farmacêutica, S.A. PRT Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal - Madeira Portugal
Hydergine 3 mg/ml Tipat, liuos suun kautta
6
Jäsenvaltion (ETA)
Myyntiluvan haltija (Kauppa) nimi Vahvuus lääkemuoto Antoreitti
Romania LEK PHARMACEUTICALS d.d. Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia
REDERGIN 1 mg/ml Tipat, liuos suun kautta
Slovakian tasavalta
Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, č. p. 305 747 70 Opava- Komárov Czech republic
SECATOXIN FORTE 2,5 mg / 1 ml Tipat, liuos suun kautta
Slovenia LEK farmacevtska družba d.d., Verovskova 57, SI-1526 Ljubljana, Slovenia
Redergin 1,5 mg tablettie 1,5 mg tabletti suun kautta
Slovenia LEK farmacevtska družba d.d., Verovskova 57, SI-1526 Ljubljana, Slovenia
Redergin 4,5 mg tablettie 4,5 mg tabletti suun kautta
Slovenia LEK farmacevtska družba d.d., Verovskova 57, SI-1526 Ljubljana, Slovenia
Redergin 1 mg/ ml peroralna raztopina
1 mg/ml oraaliliuos suun kautta
Espanja DEFIANTE FARMACEUTICA, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal PORTUGAL
HYDERGINA SOLUCIÓN GOTAS
1 mg/ml tipat, liuos suun kautta
Espanja DEFIANTE FARMACEUTICA, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal PORTUGAL
HYDERGINA 4,5 mg COMPRIMIDOS
4.5 mg tabletti suun kautta
7
Jäsenvaltion (ETA)
Myyntiluvan haltija (Kauppa) nimi Vahvuus lääkemuoto Antoreitti
Ruotsi Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260 9000-082 Funchal Portugal
Hydergin 1 mg Tablettis suun kautta
8
Liite II
Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle tai myyntilupien väliaikaiselle peruuttamiselle kunkin
valmisteen hyväksytyt käyttöaiheet huomioon ottaen
9
Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee dihydroergotoksiinia sisältäviä lääkevalmisteita (ks. liite I) Ranska käynnisti 18. tammikuuta 2012 direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn, joka
koski seuraavia torajyväjohdannaisia sisältäviä lääkevalmisteita: dihydroergokryptiini/kofeiini,
dihydroergokristiini, dihydroergotamiini, dihydroergotoksiini ja nisergoliini. Vuonna 2011 tehdyn
kansallisen lääketurvakatsauksen jälkeen tehtiin uusia spontaaneja ilmoituksia, joissa joidenkin näistä
valmisteista todettiin liittyvän vaikeisiin fibroosi- ja ergotismitapauksiin, ja Ranska katsoi, etteivät
vähäiset todisteet valmisteiden tehosta kumoa tätä turvallisuuteen liittyvää huolta.
Lääkevalmistekomiteaa pyydettiin siksi antamaan lausunto siitä, tulisiko torajyväjohdannaisia
sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvat säilyttää, tulisiko niitä muuttaa vai tulisiko ne peruuttaa
väliaikaisesti tai kokonaan seuraavien käyttöaiheiden osalta:
• vanhusten kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän
oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)
• ääreisvaltimotautiin liittyvän katkokävelyn liitännäishoito (ääreisvaltimotaudin vaihe II)
• Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito
• oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito
• verisuoniperäiset akuutit retinopatiat
• migreenipäänsäryn ehkäisy
• ortostaattinen hypotensio
• laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukainen hoito.
Dihydroergotoksiinimesilaatti on torajyväalkaloidi, josta käytetään myös nimiä ko-dergokriinimesilaatti
ja ergoloidimesylaatti. Se koostuu dihydroergokorniinimesilaatista, dihydroergokristiinimesilaatista ja
dihydroergokryptiinimesilaatista, joita kaikkia on yhtä paljon. Dihydroergotoksiinin ja muiden
ergoloidien ensisijaista vaikutusmekanismia ei vielä tunneta. Se on dopaminergisten ja serotonergisten
reseptoreiden agonisti ja alfa-adrenoreseptorien antagonisti. Dihydroergotoksiini vaikuttaa synaptisen
välittäjäaineen pitoisuuksiin ja lisää veren virtausta aivoihin. Viimeksi mainittua pidettiin aikanaan
ensisijaisena tapana, jolla dihydroergotoksiini aiheuttaa kliinisiä vaikutuksia.
Dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöaiheet, joita tämä menettely koskee ja jotka
on hyväksytty vähintään yhdessä jäsenvaltiossa, ovat seuraavat (sanamuoto voi vaihdella
valmisteittain):
• vanhusten kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän
oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)
• Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito
• oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito
• migreenipäänsäryn ehkäisy
• laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukainen hoito.
Dementia ja dementiaan liittyvät käyttöaiheet sekä migreenin akuutti hoito eivät kuulu tämän
menettelyn piiriin.
10
Myyntiluvan haltijat toimittivat kaikki kliinisistä ja havainnoivista tutkimuksista saatavilla olevat tiedot
tehosta, mukaan lukien alkuperäisen myyntiluvan myöntämisen jälkeen saataville tulleet tiedot.
Myyntiluvan haltijat toimittivat myös omat yleiskatsauksensa ja kriittiset yhteenvedot kaikista
sidekudosreaktioita (sydänfibroosi, johon saattaa liittyä keuhkovaltimohypertensio, keuhko-,
keuhkopussi-, peritoneaali- ja retroperitoneaalifibroosi jne.) ja ergotismia koskevista spontaaneista
ilmoituksista, jotka liittyivät niiden torajyväjohdannaisia sisältäviin lääkevalmisteisiin. .
Mahdollisuuksien mukaan toimitettiin myös katsaus kaikista muista fibroosiriskin arvioinnin kannalta
merkittävistä tiedoista (kirjallisuustiedoista, prekliinisistä ja muista kliinisistä tiedoista, kuten
epidemiologisista tutkimuksista).
Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki saatavilla olevat tiedot dihydroergotoksiinin turvallisuudesta ja
tehosta.
Kliininen teho Myyntiluvan haltija toimitti tietoja tehosta käyttöaiheessa ”vanhusten kroonisten patologisten
kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta
Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” seuraavien kognitiivisiin toimintoihin vaikuttavien
sairauksien osalta: aivoverenkierron heikkeneminen ja valtimokovettumatauti, aivoverenkierron
vajaatoiminta ja aivohalvaus, muut ikääntymiseen tai vanhuuteen liittyvän toimintakyvyn
heikkenemisen syyt, primaarinen ja muu määrittämätön toimintakyvyn heikkeneminen sekä
orgaaninen aivo-oireyhtymä. Myyntiluvan haltija toimitti useita kliinisen tehon tutkimuksiin liittyviä
artikkeleita, kaksi arviota (The Medical Letter 1974, Mc Donald 1979) ja yhden Cochrane-katsauksen
(2009). Cochrane-katsaus ei ole oleellinen arvioinnin kannalta, sillä siinä keskitytään dementiaan ja
dementian kaltaisiin oireisiin.
Kliinisiä tietoja koskevat julkaisut ovat vanhoja (vuosilta 1971–1995). Suurin osa artikkeleista ei ollut
huomionarvoisia (julkaisuja ei ollut jätetty tarkastettavaksi, tutkimukset olivat avoimia, niitä ei ollut
lumekontrolloitu ja/tai dihydroergotoksiinimesilaattia käytettiin laskimonsisäisesti).
Myyntiluvan haltija ehdotti arvioinnin aikana, että käyttöaihe rajattaisiin muotoon ”vanhusten
kroonisen kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta Alzheimerin
tautia ja muita dementian tyyppejä)”. Tämän rajoitetun käyttöaiheen tueksi esitettiin 19 kliinistä
tutkimusta, joihin osallistui heterogeenisia potilasryhmiä, mutta osassa näistä tutkimuksissa ei
ilmennyt merkitseviä vaikutuksia dihydroergotoksiinin. Toisissa tutkimuksissa merkitsevää parannusta
ilmeni vain tehon arviointiin käytetyn asteikon tietyissä kohdissa. Näiden tietojen perusteella ei voida
päätellä tehoa esimerkiksi siksi, että keskeyttäneiden määrä oli suuri, kriteereitä arvioitiin epäselvästi
tai subjektiivisesti ja potilaiden määrä oli pieni.
Kognitiivisten toimintojen heikentymän alkuperän diagnosointi ja määritys ovat haastavia tehtäviä
nykylääketieteelle. Nykyisillä potilaan arviointityökaluilla on vaikea erottaa toisistaan lievä ja
keskivaikea kognitiivisten toimintojen heikentymä sekä varhaisvaiheen Alzheimer tai muu dementia.
Tällaisissa tapauksissa dihydroergotoksiinin käyttö voi viivästyttää asianmukaisen dementiahoidon
aloittamista.
11
Lääkevalmistekomitea pani merkille, että vaikutusta tutkimuksiin osallistuneisiin potilaisiin, joilla oli
erilaisia oireita tai oletettu diagnoosi, arvioitiin lähinnä subjektiivisilla asteikoilla ja että havaitut oireet
olivat hyvin heterogeenisia, eri tutkimusten tulokset eivät olleet johdonmukaisia eivätkä pitkäaikaiset
tiedot tue sitä, että dihydroergotoksiini olisi tehokkaampaa kuin lumelääke. Siksi lääkevalmistekomitea
katsoo, että dihydroergotoksiinin tehosta ei voida tehdä päätelmiä käyttöaiheessa ”vanhusten
kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän oireenmukainen
liitännäishoito (lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” tai muissa
käyttöaiheissa.
Lisäksi tieteellinen neuvoa-antava ryhmä kokoontui lääkevalmistekomitean pyynnöstä joulukuussa
2012, ja ryhmän asiantuntijat keskustelivat kliinisen asiantuntemuksensa pohjalta siitä, onko tällä
valmisteella vaikutusta vanhusten kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen
toimintojen heikentymän oireenmukaisessa hoidossa (lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita
dementian tyyppejä). Ryhmä korosti sitä, että nimetty käyttöaihe ei ole enää kliinisessä käytössä ja
että kliinisestä näkökulmasta katsottuna ei ole mitään näyttöä siitä, että kyseiselle vaikuttavalle
aineelle olisi tarvetta vanhusten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän hoidossa.
Käyttöaiheen ”Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito” osalta lääkevalmistekomitea totesi, että
myyntiluvan haltijan esittämä käyttöaihe on ääreisverisuonien sairaus ja että dihydroergotoksiinin
käyttö Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoitona on hyväksytty joissakin jäsenvaltioissa osana
yleisempää käyttöaihetta (ääreisverisuonien sairaudessa). Suun kautta annettavaa
dihydroergotoksiinia arvioitiin kuitenkin esitetyissä tutkimuksissa seuraavassa hyvin heterogeenisessa
ryhmässä verisuonisairauksia: ääreis- ja aivoverenkierron vajaatoiminta, krooninen varikoottinen
ekseema, säärihaavat, suonikohjut, laskimoiden vajaatoiminta, aivoverisuonivauriot, pinnallinen
laskimontukkotulehdus ja laskimontukkotulehduksen jälkeiset oireyhtymät. Näiden tutkimusten
metodologinen laatu oli heikko. Tutkimukset olivat kontrolloimattomia ja avoimia, eikä tehon
ensisijaista päätetapahtumaa ollut määritetty tarkasti. Tästä syystä lääkevalmistekomitea ei voinut
tehdä näiden tutkimusten tulosten perusteella tieteellisiä johtopäätöksiä dihydroergotoksiinin hyödyistä
ääreisverisuonien sairauden hoidossa, joten johtopäätöstä ei voitu myöskään tehdä Raynaud'n
oireyhtymän liitännäishoidosta.
Käyttöaiheesta ”oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden
liitännäishoito” toimitettiin seitsemän kliinistä tutkimusta. Kaikissa näissä vanhoissa tutkimuksissa oli
metodologisia puutteita. Niistä viisi oli kontrolloimattomia ja avoimia tutkimuksia, joissa tehon
ensisijaista päätetapahtumaa ei ollut määritetty tarkasti ja joihin osallistuneilla potilailla oli erilaisia
silmäsairauksia. Myyntiluvan haltijan kuvaaman kahden vertailevan tutkimuksen (Orma 1958 ja
Vannas 1958) metodologinen laatu oli huono eikä täsmällisestä tutkimusasetelmasta ja testattujen
ryhmien satunnaistamisesta ole saatavissa tietoa. Lisäksi kumpaankin tutkimukseen osallistui pieni
määrä potilaita (n = 48 ja n = 62) ja kumpikin tutkimus oli lyhytaikainen (1–5 kuukautta ja 8
kuukautta), eikä lyhyttä kestoa pidetä soveltuvana hitaasti etenevien sairauksien tuloksen arviointiin.
Lääkevalmistekomitea katsoi toimitetun aineiston perusteella, että valmisteen tehosta ei voida tehdä
päätelmiä tutkimusten merkittävien metodologisten puutteiden vuoksi.
12
Käyttöaiheen ”migreenipäänsäryn ehkäisy” osalta kahdessa julkaisussa kuvataan kaksoissokkoutettu,
aktiivinen ei-lumekontrolloitu tutkimus dihydroergokryptiinin vaikutuksesta (kolmasosa
dihydroergotoksiinista on dihydroergokryptiiniä) propranololiin ja flunaritsiiniin verrattuna. Vaikka
propranololi ja flunaritsiini ovat päteväksi todettuja migreenin ehkäisijöitä, dihydroergotoksiinin tehoa
migreenin ehkäisyssä ei voida päätellä lumeryhmän puutteen vuoksi.
Lisäksi tieteellinen neuvoa-antava ryhmä kokoontui lääkevalmistekomitean pyynnöstä joulukuussa
2012, ja ryhmän asiantuntijat keskustelivat kliinisen asiantuntemuksensa pohjalta siitä, onko tällä
aineella merkitystä migreenipäänsäryn ehkäisyssä. Ryhmä katsoi kliinisen kokemuksen perusteella,
että kyseisestä vaikuttavasta aineesta ei ole hyötyä minkään erityispotilasryhmän migreenipäänsäryn
ehkäisyssä. Näin ollen ryhmä katsoi, ettei ole olemassa selkeästi määritettävää potilasryhmää, jonka
vaste tavanomaiseen migreenin estohoitoon olisi riittämätön ja jolla näin ollen olisi hoidollinen tarve
tälle kyseiselle lääkeaineelle vaihtoehtoisena tai viimesijaisena hoitokeinona.
Käyttöaiheen ”laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukainen hoito” tueksi ei toimitettu
tietoja, joten lääkevalmistekomitea ei voinut tehdä päätelmiä tehosta tässä käyttöaiheessa.
Kliininen turvallisuus Torajyväjohdannaiset voivat tunnetusti aiheuttaa fibroosia ja etenkin sydänläppäfibroosia. Fibroosin ja
serotoninergisen reseptorin torajyväjohdannaisiin perustuvan aktivaation (etenkin 5-HT2B-reseptorien)
välistä suhdetta on kuvattu laajalti kirjallisuudessa. 5-HT2B-reseptorien agonistina toimiminen saa
aikaan proliferatiivisen vasteen, ja kyseistä reseptoria ilmentävät solut saavat aikaan mitoosia ja
säikeiden muodostumista. Serotoninergisten reseptorien vaihteleva yhtymistaipumus eri
torajyväjohdannaisten kanssa sekä käytetyt terapeuttiset annokset saattavat selittää
sidekudosreaktioita koskevien ilmoitusten määrissä havaitut erot. Vaikka siis on farmakologisesti
erittäin todennäköistä, että 5-HT2B-reseptorien agonistina toimivat torajyväjohdannaiset voivat
aiheuttaa ”serotonergisen” läppävian, joka muistuttaa syöpäkasvainten tai muiden kudosten
fibroottisten leesioiden aiheuttamaa läppävikaa, on muistettava, että osa torajyväjohdannaisista ei ole
5-HT2B-reseptorin agonisteja. Tästä syystä ei voida sulkea pois muita mekanismeja, kuten fibroosia,
mikä viittaa siihen, että fibroosin ja 5-HT2A- ja 5-HT1B-reseptorien agonismin välillä on syy-yhteys sekä
todennäköisesti myös mahdollinen vaikutus serotoniinin kuljettajaan.
Ilmoitettuja fibroositapauksia (n = 9) koskevia tietoja on liian vähän, jotta niistä voitaisiin tehdä
pitäviä päätelmiä, mutta dihydroergotoksiinin kykyä aiheuttaa vatsakalvontakaisen, keuhkojen ja
sydämen alueen paikallisia fibroottisia reaktioita ei voida sulkea pois torajyväjohdannaisten
vaikutusmekanismin vuoksi ja siksi, että joissakin arvioiduissa tapauksissa ei paljastunut muuta
etiologiaa. Lisäksi kolme tapausta yhdeksästä ilmoitettiin vuonna 2011 tehdyn Ranskan
lääkevalvontatutkimuksen aikana, mikä osoittaa, että nykyiset riskiä vähentävät toimenpiteet eivät
riitä estämään fibroottisten reaktioiden riskiä.
Dihydroergotoksiini sisältää dihydroergokryptiiniä ja dihydroergokristiiniä, joiden katsotaan myös
liittyvän fibroottisten reaktioiden syntyyn.
13
Näiden tietojen ja farmakologisen todennäköisyyden perusteella dihydroergotoksiinin katsotaan
liittyvän fibroottisiin reaktioihin. On myös tarpeen korostaa, että tällaiset haittavaikutukset ovat
vakavia ja voivat johtaa kuolemaan ja että hyväksyttyjen käyttöaiheiden mukainen pitkäaikaiskäyttö
suurentaa potilaiden riskiä saada fibroottinen sairaus.
Torajyvämyrkytyksestä ei tehty ilmoituksia, mutta lääkevalmistekomitea kyseenalaisti tietojen
keruumenetelmän (liiallisen suppeuden vuoksi ei saatu pitäviä tuloksia). Lääkevalmistekomitea totesi,
että torajyvämyrkytyksen lisäksi myös muita suositeltuja termejä liittyy ergotismioireisiin (parestesia,
formikaatio, kihelmöinti, suoliston iskemia / aivoverisuonten iskemia / perifeerinen iskemia / kielen
iskemia, angina pectoris, sepelvaltimotauti, rintakehän kipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu,
kylmyyden tunne, tromboosi, aivohalvaus, kuolio, nekroosi, verisuonten supistuminen / vasospasmi,
syanoosi, lihaskipu, lihaskrampit, raajakipu, huimaus, heikentynyt tunto, tunnottomuus, päänsärky,
sekavuus ja aistiharhat). Kirjallisuudessa on myös ilmoitettu useita tapauksia, joissa esiintyi
perifeerisen vasokonstriktion oireita.
Lääkevalmistekomitea arvioi myyntiluvan haltijan esittämiä riskiä vähentäviä toimia. Näitä olivat
reseptistatuksen muuttaminen, hoidon keston rajoittaminen tietyissä olosuhteissa, valmisteen vasta-
aiheisuus potilaille, joilla on aiemmin todettu fibroosi tai joilla on muu lääkitys, riskin esille ottavan
kirjeen lähettäminen suoraan terveydenhuollon ammattilaisille, lääkkeen määrääjille tarkoitettu
tarkistusluettelo sekä farmakologinen koeputkitutkimus 5-HT-alaryhmän reseptorien affiniteetista
valmisteelle. Vaikka jotkin ehdotetuista toimista voivat auttaa tunnistamaan potilaat, joilla on
ennestään fibroosi, olennainen samanaikainen lääkitys ja suurentunut riski, komitea huomautti, että
kyseiset toimet eivät kuitenkaan estä fibroosin ja torajyvämyrkytyksen kehittymistä joillekin potilaille
hoidon aikana.
Lääkevalmistekomitea katsoi, ettei mikään tilanne voi oikeuttaa potilaan altistamista fibroosin ja
torajyvämyrkytyksen riskille, kun otetaan huomioon valmisteen tehosta olevien tietojen vähäisyys.
Hyöty-riskisuhde
Lääkevalmistekomitea katsoi, että dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde
ei ole suotuisa direktiivin 2001/83/EY 116 artiklan mukaisesti vanhusten kroonisten patologisten
kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän oireenmukainen hoidossa (lukuun
ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä), Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoidossa,
oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoidossa,
migreenipäänsäryn ehkäisyssä sekä laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukaisessa
hoidossa.
Uudelleenarviointimenettely Kun lääkevalmistekomitean lausunto oli hyväksytty lääkevalmistekomitean kokouksessa kesäkuussa
2013, yksi menettelyyn liittyvä myyntiluvan haltija pyysi uudelleenarviointia. Uudelleenarviointi koski
dihydroergotoksiinin hyöty-riskisuhteen uudelleenarviointia myyntiluvan haltijan ehdottamassa
rajoitetussa käyttöaiheessa ”vanhusten kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito
(lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)”.
14
Lääkevalmistekomitea tarkasteli kaikkia saatavissa olevia tietoja, jotka tukivat dihydroergotoksiinin
hyötyjä ja turvallisuutta, ja punnitsi myyntiluvan haltijan ehdottamaa rajoitettua käyttöaihetta.
Lääkevalmistekomitea korosti, että ”krooninen kognitiivisten toimintojen heikentymä (lukuun
ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” ei ole yleisesti hyväksytty määritelmä
patologisesta sairaudesta, johon hoidolla pyritään vaikuttamaan.
Lääkevalmistekomitea toisti, että dihydroergotoksiinin tehon tueksi esitetyt tutkimukset on julkaistu
1970- ja 1980-luvulla, joten julkaisuharhan riski on olemassa, ja tutkimuksissa on useita puutteita.
Toimitetut tutkimukset ovat niin epäyhtenäisiä, ettei niistä voida tehdä pitäviä päätelmiä.
Lääkevalmistekomitea katsoi, etteivät nämä tutkimukset antaneet vankkaa näyttöä
dihydroergotoksiinin tehosta ehdotetussa kohderyhmässä. Huolestuttavaa on myös se, että nämä
tutkimukset on tehty useita vuosia sitten, sillä kliiniset tutkimusmenetelmät ovat kehittyneet ja
dementian sekä dementiaa edeltävien tilojen määritelmät ovat muuttuneet ajan myötä. Niinpä on
epäselvää, edustaako valittujen kliinisten tutkimusten tutkimusväestö ehdotettua käyttöaihetta.
Tutkimusväestön epäyhtenäisyyteen liittyy siis edelleen huolenaiheita. Lisäksi myönteisiä tuloksia
ilmoittavien mukaan edistystä tapahtuu heikentyneen kognitiivisen toimintakyvyn tärkeitä osa-alueita
kuvaavien asteikkojen eri parametreissa. Käytetyt asteikot perustuivat yleisesti subjektiiviseen
arviointiin virallisen testauksen sijasta. Näihin arviointityökaluihin kuuluvien osien tulokset vaihtelevat
suuresti eri tutkimuksissa, eikä mahdollisten vaikutusten suuruudesta tai niiden kliinisestä
merkittävyydestä voida tehdä yleisiä johtopäätöksiä.
Lääkevalmistekomitea katsoi edellä mainitun perusteella, että toimitetut tutkimukset eivät osoita, että
dihydroergotoksiinilla olisi kliinisesti merkittävää vaikutusta kognitiivisten toimintojen heikentymästä
kärsiviin potilaisiin.
Lääkevalmistekomitea totesi, että myyntiluvan haltijan ilmoittamien dihydroergotoksiiniin liittyvien
haittavaikutusten (retroperitoneaalisen fibroosin, keuhkofibroosin, sydämen läppävikojen ja
torajyvämyrkytyksen) esiintyvyys on pieni. Lääkevalmistekomitea pani kuitenkin merkille, että
myyntiluvan haltija toimitti tietoja ainoastaan omasta valmisteestaan (Hydergine) ja että aliraportointi
on todennäköistä. Lääkevalmistekomitea katsoi, että vaikka dihydroergotoksiiniin liittyvien fibroottisten
reaktioiden ja torajyvämyrkytyksen riski on pieni, se on kuitenkin todettu ja haittavaikutukset ovat
vakavia ja saattavat johtaa kuolemaan.
Lääkevalmistekomitea huomioi myyntiluvan haltijan esittämät riskejä vähentävät toimet.
Lääkevalmistekomitea toisti, ettei se katso myyntiluvan haltijan ehdottamien toimien vähentävän
fibroottisten reaktioiden ja torajyvämyrkytyksen riskiä tehokkaasti. Fibroottiset reaktiot on liitetty
torajyväjohdannaisten krooniseen käyttöön, ja vaikka ilmoitusaste on dihydroergotoksiinin osalta
matala, riski on niin vakava, ettei sitä voida sulkea pois varsinkaan, kun harkitaan dihydroergotoksiinin
mahdollista käyttöä laajan potilasjoukon pitkäaikaishoidossa.
Lääkevalmistekomitea kutsui tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän koolle toistamiseen 16. lokakuuta
2013. Tieteellistä neuvoa antava ryhmä päätti yksimielisesti, että kognitiivisen toimintakyvyn
heikentyminen ilman dementiaa (CIND) ei ole erillinen kliininen kokonaisuus, diagnostiset kriteerit ja
määritelmät ovat muuttuneet ajan myötä eikä sanamuoto vastaa nykyistä kliinisesti määritettyä
ryhmää. Ryhmä katsoi myös, että myyntiluvan haltijan esittämän näytön laatu oli heikko. Tieteellisen
neuvoa-antavan ryhmän mielestä ei ole etukäteen pois suljettua, että lääke voisi olla nykykriteerien
15
mukaan tehokas tarkkaan määritetyssä potilaiden alaryhmässä, mutta tätä seikkaa ei voida määritellä
toimitettujen tietojen perusteella, sillä potilasryhmä ja tutkimuksen tulosparametrit ovat hyvin
epäyhtenäisiä. Yleisesti ottaen dementian ennakkovaiheissa tutkitun lääkkeen on osoitetusti
parannettava kognitiivisia toimintoja ja viivästytettävä dementian etenemistä. Tieteellinen neuvoa-
antava ryhmä ei ollut samaa mieltä myyntiluvan haltijan ehdottamasta käyttöaiheesta ja
kohderyhmien määritelmistä.
Lääkevalmistekomitea katsoi edellä mainittujen seikkojen perusteella, että dihydroergotoksiinihoitoon
liittyy harvinaisten mutta vakavien fibroottisten reaktioiden ja torajyvämyrkytyksen riski. Komitea
katsoo, että dihydroergotoksiinin kliinisesti merkitsevästä tehosta ehdotetussa käyttöaiheessa
”vanhusten kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta
Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” on hyvin vähän näyttöä. Niinpä osoitettu näyttö
potilaille koituvasta hyödystä ei ole ehdotetussa käyttöaiheessa suurempi kuin edellä mainittu riski.
Komitea ei pitänyt ehdotettuja riskiä vähentäviä toimia tehokkaina myyntiluvan haltijan ehdottamaan
laajaan käyttöaiheeseen liittyvän kahden tärkeän reaktion (fibroosin ja torajyvämyrkytyksen) osalta.
Niinpä komitea katsoi, että dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde on
epäsuotuisa käyttöaiheessa ”vanhusten kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito
(lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)”.
Perusteet myyntilupien peruuttamiselle / myyntilupien ehtojen muuttamiselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: • Lääkevalmistekomitea aloitti torajyväjohdannaisia sisältävien lääkevalmisteiden tiettyjä
käyttöaiheita koskevan menettelyn direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisesti.
• Lääkevalmistekomitea otti huomioon myyntiluvan haltijoiden toimittamat tiedot ja perusteet sekä
tieteellisten neuvoa-antavien ryhmien päätelmät.
• Lääkevalmistekomitea totesi, että fibroottisten reaktioiden sekä torajyvämyrkytyksen ja
dihydroergotoksiinin välistä mahdollista syy-seuraussuhdetta ei voida sulkea pois. Saatavissa
olevat tiedot viittaavat siihen, että kyseinen syy-seuraussuhde on olemassa. Haittavaikutusten
vakavuutta ja mahdollista hengenvaarallisuutta korostetaan.
• Lääkevalmistekomitea pitää näyttöä dihydroergotoksiinin kliinisesti merkitsevästä tehosta
arvioinnin kohteena olevissa käyttöaiheissa sekä myyntiluvan haltijan uudelleenarvioinnissa
ehdottamassa käyttöaiheessa hyvin rajallisina, joten edellä kuvattu riski on näissä käyttöaiheissa
suurempi kuin potilaille mahdollisesti koituva hyöty.
• Komitea pysyy kannassaan dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhteesta:
− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen käyttöaiheessa ”vanhusten kroonisten patologisten
kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito (lukuun
ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)” tai myöhemmin ehdotetussa
käyttöaiheessa ”vanhusten kognitiivisten toimintojen heikentymän oireenmukainen hoito
(lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)”
− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoidossa
16
− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja
näkökentän häiriöiden liitännäishoidossa
− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen migreenipäänsäryn ehkäisyssä
− hyöty-riskisuhde ei ole myönteinen laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan
oireenmukaisessa hoidossa.
Tämän vuoksi komitea pitää voimassa 27. kesäkuuta 2013 antamansa lausunnon ja suosittelee
direktiivin 2001/83/EY 116 artiklan mukaisesti seuraavaa:
• Liitteessä I tarkoitettujen dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien ehtojen
muuttaminen sekä seuraavien käyttöaiheiden (sanamuoto voi vaihdella valmisteittain ja maittain)
ja niihin viittaavien kohtien poistaminen tuotetiedoista, kun muita käyttöaiheita on hyväksytty
osana myyntilupaa:
− vanhusten kroonisten patologisten kognitiivisten ja neurosensoristen toimintojen heikentymän
oireenmukainen hoito (lukuun ottamatta Alzheimerin tautia ja muita dementian tyyppejä)
− Raynaud'n oireyhtymän liitännäishoito
− oletettavasti verisuoniperäisten näön heikentymisen ja näkökentän häiriöiden liitännäishoito
− migreenipäänsäryn ehkäisy
− laskimoiden ja imusuoniston vajaatoiminnan oireenmukainen hoito.
• Liitteessä I tarkoitettujen dihydroergotoksiinia sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien
väliaikainen peruuttaminen, jos muita käyttöaiheita ei ole hyväksytty osana myyntilupaa. Jotta
peruutus voidaan kumota, myyntiluvan haltijoiden on määritettävä erityispotilasryhmä, jossa
lääkevalmisteen hyödyt ovat sen riskejä suuremmat.
17
Liite III
Muutokset tuotetietojen yhteenvetojen ja pakkausselosteiden soveltuviin kohtiin
18
A. Tuotetietojen yhteenveto
4.1 Hoidolliset merkinnät [alla olevat tällä hetkellä hyväksytyt merkinnät tulisi poistaa (merkintöjen tarkka sanamuoto saattaa vaihdella tuotekohtaisesti)]
• Kroonisen patologisen kognitiivisen ja neurosensorisen vajaatoiminnan oireiden hoito vanhuksilla (poislukien Alzheimerintauti ja muu dementia)
• Raynaud’n syndrooman avustava hoito
• Oletettavasti vaskulaarista alkuperää olevien näöntarkkuuden heikkenemisen ja näkökentän häiriöiden avustava hoito
• Migreenin estolääkitys
• Imusuoniston vajaatoiminnan oireiden hoito
Kaikki viittaukset yllä oleviin merkintöihin tulisi poistaa jäljellä olevista tuotetietojen yhteenvetojen soveltuvista kohdista. B. Pakkausseloste Kaikki viittaukset yllä oleviin merkintöihin tulisi poistaa jäljellä olevista pakkausselosteiden asiaankuuluvista kohdista.
19
Liite IV
Myyntiluvan peruutuksen kumoamisen ehdot
20
Myyntiluvan peruutuksen kumoamisen ehdot
Jäsenvaltioiden tai viitejäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on varmistettava, että
myyntiluvan haltijat täyttävät soveltuvin osin seuraavat ehdot:
Myyntiluvan haltijoiden on määritettävä erityispotilasryhmä, jossa valmisteen hyödyt ovat suurempia
kuin sen riskit.
21