L I M F O M U LL I M F O M U LH O D G K I NH O D G K I N

DEFINIŢIEDEFINIŢIE

Boala Hodgkin este un limfom malign, caracterizat prin coexistenţa a 2 tipuri de leziuni histopatologice:

- celulele maligne specifice Sternberg-Reed;

- proliferare inflamatorie granulomatoasă, cu participarea limfocitelor, histiocitelor, monocitelor, plasmocitelor, granulocitelor.

EPIDEMIOLOGIEEPIDEMIOLOGIE

• Aproximativ 15-20% din cazuri apar în copilărie.

• Boala Hodgkin reprezintă 25-60% din totalul limfoamelor maligne.

• Vârstele cele mai afectate sunt cuprinse între 5-6 ani şi 10-15 ani.

• Boala apare preferenţial la sexul masculin.

ETIOLOGIE

• Cauza BH rămâne încă neelucidată.Cauza BH rămâne încă neelucidată.

• Se apreciază că o serie de factori de mediu (infecţioşi cu Se apreciază că o serie de factori de mediu (infecţioşi cu precădere virusul Epstein-Barr), suprapuşi pe o precădere virusul Epstein-Barr), suprapuşi pe o predispoziţie genetică, pot determina proliferarea predispoziţie genetică, pot determina proliferarea autonomă şi necontrolată a bolii.autonomă şi necontrolată a bolii.

TABLOU CLINICTABLOU CLINIC

Debutul Debutul bolii bolii

• este insidios, cu o lungă perioadă asimptomaticăeste insidios, cu o lungă perioadă asimptomatică

• foarte rar acut. foarte rar acut.

• În momentul depistării afecţiunea este mult mai extinsă, decât În momentul depistării afecţiunea este mult mai extinsă, decât pare din punct de vedere clinic.pare din punct de vedere clinic.

Manifestările clinice obişnuiteManifestările clinice obişnuite sunt: sunt:ADENOPATIAADENOPATIA

• manifestare constantă, manifestare constantă, • iniţial este localizată şi asimetrică, cu tendinţă de extensie prin iniţial este localizată şi asimetrică, cu tendinţă de extensie prin antigenitate. antigenitate. • Ulterior devine bilaterală;Ulterior devine bilaterală;• determină aspectul de determină aspectul de ““gât proconsulargât proconsular””; ; • este nedureroasă, uneori cu senzaţie de durere după este nedureroasă, uneori cu senzaţie de durere după

ingestiaingestiade alcool;de alcool;• consistenţa variază de la fermă la elastică;consistenţa variază de la fermă la elastică;• localizată iniţial superficial, în jumătatea superioară alocalizată iniţial superficial, în jumătatea superioară acorpului: cervical, predominat stânga, axilar, supraclavicular,corpului: cervical, predominat stânga, axilar, supraclavicular,dar şiinghinal;dar şiinghinal;• localizare mediastinală şi cea abdominală sunt iniţiallocalizare mediastinală şi cea abdominală sunt iniţialasimptomatice, apoi realizează tablou clinic de compresiune asimptomatice, apoi realizează tablou clinic de compresiune

––mediastinală, cavă sau ocluzivă.mediastinală, cavă sau ocluzivă.

2. HEPATOSPLENOMEGALIA2. HEPATOSPLENOMEGALIA

• rar manifestă la debut.rar manifestă la debut.

Manifestări clinice mai rare:Manifestări clinice mai rare:

- atingere pleuro-pulmonarăatingere pleuro-pulmonară;;

- determinare timicădeterminare timică;;

- afectare cardiacăafectare cardiacă (tulburări de ritm, revărsate (tulburări de ritm, revărsate pericardice);pericardice);

- atingeri osoase, neurologice, digestiveatingeri osoase, neurologice, digestive (vărsături, (vărsături, diaree, hemoragie digestivă).diaree, hemoragie digestivă).

3.3. În stadiile avansate (III şi IV) pot apărea În stadiile avansate (III şi IV) pot apărea manifestări manifestări generale:generale:

- febră neinfecţioasă, rezistentă la antibiotice;febră neinfecţioasă, rezistentă la antibiotice;

- transpiraţii profuze, nocturne, în jumătatea transpiraţii profuze, nocturne, în jumătatea superioară a corpului;superioară a corpului;

- scădere ponderală cu peste 10% din greutate, scădere ponderală cu peste 10% din greutate, fără o cauză evidentă;fără o cauză evidentă;

- prurit.prurit.

PARACLINICPARACLINICExamenul sângelui:Examenul sângelui:

- anemie normocromă sau hipocromă;anemie normocromă sau hipocromă;

- eozinofilie, bazofilie, limfopenie;eozinofilie, bazofilie, limfopenie;

- monocitoză.monocitoză.

Examene biologice:Examene biologice:

- VSH accelerat; (indice de evoluţie);VSH accelerat; (indice de evoluţie);

- fibrinogen crescut;fibrinogen crescut;

- hipoalbuminemie, hipoalbuminemie, α2-globulina crescutα2-globulina crescută;ă;

- Fe seric scăzut;Fe seric scăzut;

- cupremie crescută; cupremie crescută; indici deindici de

- ceruloplasmina crescută; ceruloplasmina crescută; activitate a boliiactivitate a bolii

- FAL crescută.FAL crescută.

Pentru stadializarea BH sunt necesare explorări imagistice (Rx, ultrasonografie, TC, RMN, scintigrafie.

Prin examinarea fragmentului prelevat chirurgical, se stabileşte tipul histopatologic de boală.

Au fost stabilite 4 tipuri de BH:

- tipul I: predominat limfocitar;

- tipul II: cu scleroză nodulară, apare la aproximativ 50% dintre bolnavi;

- tipul III: cu celularitate mixtă;

- tipul IV: forma reticulară, cu depleţie limfocitară.

(Lukes)

Celula Reed-SternbergCelula Reed-Sternberg

Celula RS si varianteleCelula RS si variantele

Cel. “popcorn”Cel. lacunaracel. RS clasica

(celularitate mixta (scleroza nodulara) (cu predominanta limfocitara)

DIAGNOSTIC POZITIV

Este stabilit de examenul histopatologic al biopsiei.

Diagnosticul de certitudine este completat de stadializarea clinică, în funcţie de extinderea bolii.

• Stadiul I – localizat- interesarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ extralimfatic (Ie).

• Stadiul II – regional - afectarea cuprinde două sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului (II) sau un organ extralimfatic şi una sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului (IIe).

Stadiul III – diseminat-

• sunt afectate regiuni ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (III), care pot fi însoţite de

• interesarea localizată a unui organ extralimfatic (IIIe) sau a splinei (IIIs) sau a ambelor (IIIse).

• Afectarea structurilor abdomenului superior se notează cu III 1, iar a celor din abdomenul inferior cu III 2.

Stadiul IV – generalizat- afectare difuză sau diseminată a uneia sau mai multor regiuni extralimfatice cu sau fără interesare ganglionară.

(Ann Arbor 1971)(Ann Arbor 1971)

Toate stadiile sunt împărţite în A sau B pentru a indica absenţa sau prezenţa semnelor generale: • febră continuă peste 38 grade în absenţa unei cauze evidente,• transpiraţii profuze nocturne, • scădere în greutate mai mult de 10% în ultimele 6 luni.

Stadializarea histologică este elementul final al bilanţului terapeutic. Ea indică organele afectate, conform unei codificări internaţionale: N-ganglion, H-ficat, S-splină, L-plămân, M-măduvă, O-os.

Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV

A: absenta simptomelor B B: simptome B prezente: febra, transpiratii > nocturne, scadere ponderala

Stadializarea limfomuluiStadializarea limfomului

DIAGNOSTIC DIFERENŢIALDIAGNOSTIC DIFERENŢIAL- adenopatii localizate:

- TBC ganglionară, - adenite nespecifice, - boala ghearelor de pisică, - metastaze ganglionare;

- adenopatii generalizate: - TBC miliară, - lues, bruceloză, - mononucleoză infecţioasă, - boli de colagen, -leucemii;

- sindroame febrile prelungite: TBC, septicemie, infecţii urinare, ORL;-Hepato-splenomegalii infecţioase, congestive, metabolice sau tumorale.

Factorii de prognostic nefavorabiliFactorii de prognostic nefavorabili

Stadiul avansatStadiul avansat (lIIB and IV) (lIIB and IV) Simptome B Simptome B Boala bulkyBoala bulky Invazia extranodalaInvazia extranodala: ficat, splina, maduva osoasa: ficat, splina, maduva osoasa VarstaVarsta > 40 ani > 40 ani VSH ↑VSH ↑ (>30 in prezenta simptomelor B sau >70 in absenta (>30 in prezenta simptomelor B sau >70 in absenta

lor)lor) Albumina serica scazutaAlbumina serica scazuta HistologieHistologie

Nefavorabil:Nefavorabil: LH cu celularitate mixta si LH cu depletie LH cu celularitate mixta si LH cu depletie limfocitaralimfocitara

Favorabil:Favorabil: LH cu predominanta limfocitara si LH cu scleroza LH cu predominanta limfocitara si LH cu scleroza nodularanodulara

TRATAMENTTRATAMENT

BH este considerată potenţial vindecabilă.

Obiectivul terapiei constă în eradicarea bolii în stadiile iniţiale şi a unei remisiuni complete prelungite, în stadiile III şi IV.

Principiile tratamentului sunt:- instituire cât mai precoce;- caracter intensiv;- efectuare în centre specializate cu aport multidisciplinar (chirurg, onco-hematolog, radioterapeut, chimioterapeut)- dispensarizare clinico-biologică.

1. Tratament chirurgical1. Tratament chirurgical

Este indicat în caz de:Este indicat în caz de: adenopatie superficială unică;adenopatie superficială unică; splenectomie profilactică;splenectomie profilactică; splenectomie curativă;splenectomie curativă; fenomene compresive la nivelul organelor fenomene compresive la nivelul organelor vitale – măduvă, trahee, vena cavă superioară.vitale – măduvă, trahee, vena cavă superioară.

2. Radioterapia2. Radioterapia- se bazează pe radiosensibilitatea celulelor maligne;se bazează pe radiosensibilitatea celulelor maligne;

- este utilizată în formele loco-regionale de boală;este utilizată în formele loco-regionale de boală;

- se folosesc energii înalte în scop de se folosesc energii înalte în scop de eradicareeradicare, în stadiile I, II, IIIA, şi , în stadiile I, II, IIIA, şi paleativpaleativ în stadiile IIIB şi IV; în stadiile IIIB şi IV;

- iradierea se face cu protecţia organelor indemne şi sub control iradierea se face cu protecţia organelor indemne şi sub control hematologic;hematologic;

-în funcţie de sediul şi extensia bolii iradierea se poate realizaîn funcţie de sediul şi extensia bolii iradierea se poate realiza

- ““în mantaîn manta””, cu protecţia inimii şi a plămânilor, , cu protecţia inimii şi a plămânilor,

- în în ““Y răsturY răsturnnatat””, cu protecţia ficatului, rinichiilor şi a organelor , cu protecţia ficatului, rinichiilor şi a organelor genitale sau prin genitale sau prin

-““iradiere ganglionară totalăiradiere ganglionară totală””. .

3. Chimi3. Chimioteoterapiarapia

• Se recomandă sub forma polichimioterapiei.

• Schemele moderne de tratament cuprind câte 4 principii medicamentoase.

• Tratamentul constă din 4-8 cicluri de polichimioterapie efectuate în funcţie de stadiul bolii, cu pauze de câte 2 săptămâni.

• Exemple: ABVD – doxorubicină+bleomycină+vinblastină+dacarbazină

COPP-COPP- ciclofosfamidă+vincristin+procarbazin+prednisonciclofosfamidă+vincristin+procarbazin+prednison

Se face în asociere cu radioterapia, reducându-se astfel Se face în asociere cu radioterapia, reducându-se astfel durata de la 1-2 ani la 6 luni.durata de la 1-2 ani la 6 luni.

Modalitatea cea mai modernă de tratament este însă Modalitatea cea mai modernă de tratament este însă trasnplantul medular autologtrasnplantul medular autolog..

EVOLUŢIE.PROGNOSTICEVOLUŢIE.PROGNOSTIC

Prognosticul pe termen lung depinde de gradul de Prognosticul pe termen lung depinde de gradul de extindere a bolii; este favorabil în formele localizate.extindere a bolii; este favorabil în formele localizate.

Pe parcursul evoluţiei bolii pot surveni recăderi şi Pe parcursul evoluţiei bolii pot surveni recăderi şi localizări noi (osoase, neurologice, cutanate, digestive), localizări noi (osoase, neurologice, cutanate, digestive), precum şi asocierea unui al doilea proces malign precum şi asocierea unui al doilea proces malign (leucemii, tumori solide).(leucemii, tumori solide).

Tratamentul resuteiTratamentul resutei Pt. trat. resutei se tine cont de:Pt. trat. resutei se tine cont de:- site-ul resutei- site-ul resutei (iradiata anterior?, nr. Regiuni, (iradiata anterior?, nr. Regiuni,

boala extranodala?, boala bulky? boala extranodala?, boala bulky? - Tratamentul anterior- Tratamentul anterior (RT exclusiv in trat. (RT exclusiv in trat.

primar→ PCT la resuta; tratament incomplet primar→ PCT la resuta; tratament incomplet →reluare PCT)→reluare PCT)

- Durata pana la resuta:- Durata pana la resuta:a) Resuta precoce : a) Resuta precoce : PCT salvage → transplant autolog de cel stem, cu PCT salvage → transplant autolog de cel stem, cu intentie curativaintentie curativab) Resuta tardiva:b) Resuta tardiva:PCT → transplant autolog de cel stem de PCT → transplant autolog de cel stem de consolidare, cu intentie curativaconsolidare, cu intentie curativa

PCT de SALVAGE PCT de SALVAGE

Regimuri fara AntraciclineRegimuri fara Antracicline ESHAP (etoposide, methylprednisolon, cytarabina ESHAP (etoposide, methylprednisolon, cytarabina

HD, cisplatin)HD, cisplatin) BEACOPP escalated (daca nu a facut) BEACOPP escalated (daca nu a facut) ICE (ifosfamida, carboplatin, etoposid) ICE (ifosfamida, carboplatin, etoposid) EIP (etoposid, ifosfamida, cisplatin) EIP (etoposid, ifosfamida, cisplatin) DHAP (dexamethason, HD cytarabine, cisplatin) DHAP (dexamethason, HD cytarabine, cisplatin) Regimuri cu Antracicline Regimuri cu Antracicline EVA (etoposid, vincristin, doxorubicin) EVA (etoposid, vincristin, doxorubicin) ASHAP (doxorubicin, cisplatin, HD cytarabin, and ASHAP (doxorubicin, cisplatin, HD cytarabin, and

methylprednisolon) methylprednisolon)

COMPLICAŢII PROPRIU-ZISE ALE BOLIICOMPLICAŢII PROPRIU-ZISE ALE BOLII

Cuprind complicaţii infecţioase – bacteriene, virale, Cuprind complicaţii infecţioase – bacteriene, virale, fungice, parazitare.fungice, parazitare.

Deficitul imun celular favorizează infecţii virale cu Deficitul imun celular favorizează infecţii virale cu virusul varicelei, herpes zoster, v. citomegalic.virusul varicelei, herpes zoster, v. citomegalic.

De temut sunt infecţiile fungice: candidoza, De temut sunt infecţiile fungice: candidoza, histoplasmoza, pneumocistoza (cu protozoare).histoplasmoza, pneumocistoza (cu protozoare).

Splenectomia este urmată în 2-10% din cazuri de Splenectomia este urmată în 2-10% din cazuri de septicemie cu pneumococ sau H. Influenzae.septicemie cu pneumococ sau H. Influenzae.

Alte complicaţii:Alte complicaţii:

- sindroame compresive – mediastinale;sindroame compresive – mediastinale;

- ocluzie intestinală;- ocluzie intestinală;

- edeme ale - edeme ale

membrelor. membrelor.

- insuficienţă medulară;insuficienţă medulară;

- boli autoimune.boli autoimune.

COMPLICAŢII IATROGENECOMPLICAŢII IATROGENE- ale radioterapiei;ale radioterapiei;

- ale citostaticelor;ale citostaticelor;

- ale corticoterapiei.ale corticoterapiei.

Cele mai semnificative sunt:Cele mai semnificative sunt:

- disfuncţii ale gonadelor;disfuncţii ale gonadelor;

- cardiomiopatii;cardiomiopatii;

- fibroza pulmonară;fibroza pulmonară;

- hipotiroidism.hipotiroidism.

Decesul survine cel mai des prin complicaţii terapeutice:

- infecţioase: pneumocistoză, herpes, micoze;

- aplazie medulară;

- decompensare funcţională viscerală.

LIMFOAME LIMFOAME MALIGNE NON-MALIGNE NON-

HODGKINHODGKIN

boli sistemice caracterizate prin proliferarea monoclonală a celulelor T sau B care începe la nivelul ţesutului limfatic unde generează o tumoră iar ulterior prin diseminare hematogenă infiltrează organele şi măduva.

caracteristice pentru LMNH ale copilului sunt: gradul mare de malignitate agresivitatea crescută răspunsul terapeutic mult mai bun decât la adult.

Clasificarea LMNH se face funcţie de morfologia celulelor şi gradul de risc.

EtiopatogeniaEtiologia LMNH nu se cunoaşte, pot fi implicate

Virusurile: Epstein Barr, HTLV, HIV, etc, Radiaţiile, Drogurile imunosupresoare, Insecticidele şi solvenţii organici, Unii factori ce acţionează asupra aparatului genetic.

.Există o serie de boli imunologice care favorizează apariţia LMNH (sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul Bloom, limfoproliferarea X-lincată, etc).

Diagnosticul LMNH stabilirea diagnosticului pozitiv de limfom malign şi precizarea stadiului de boală.se bazează pe tabloul clinic (prezenţa unei formaţiuni tumorale deobicei subdiafragmatice în limfomul de tip B sau a unei formaţiuni supradiafragmatice în limfomul T) obligatorii sunt: HL, biopsia tumorală cu examenul histochimic imunofenotipare pe lamă, puncţia medulară, examenul citogenetic, explorări radiologice şi echografice, explorări

biochimice.

Diagnosticul diferenţial:

Este obligatorie diferenţierea LMNH de: tumori solide (limfom Hodgkin, neuroblastom,

nefroblastom, sarcoame, etc) leucemiile acute precum adenopatiile de cauze non-maligne.

Esenţială rămâne însă precizarea tipului imunologic al limfomului (B sau T) deoarece terapia este diferită.

Tratamentul • strict adaptat funcţie de imunofenotip• pe prim plan se situează chimioterapia • se asociază radioterapie şi tratament chirurgical.

Evoluţie şi prognosticevoluţia LMNH este influenţată de dimensiunea tumorii iniţiale, de respectarea dozelor de citostatic şi a ritmului de

administrare, de eventualele complicaţii care apar pe parcurs.prognosticul a fost îmbunătăţit considerabil în ultimii ani, astfel că 70% din cazuri au sanse de vindecare.