Limfom Hodgkin

PREZENTARE DE CAZDr. Iulia SiminaCoordonator: Dr. Iurian Sorin Au colaborat: Dr. Stelian Banciu, Dr. Pantelie Nicolcescu, Clinica Chirurgie Pediatric Dr. Condela Maniu, Departament Radiologie, Clinica Pediatrie Sibiu Dr. Sorin Zaharie, Clinica Anatomie Patologic, Spital Clinic Urgen Institutul RaduSan Cluj-Napoca.

Clinica Pediatrie Sibiu

Date generale (1)C.C., sex masculin, 2 ani 6 luni, mediu rural; internare n Clinica Pediatrie Sibiu prin transfer din Spitalul Media, n scop diagnostic i terapeutic, n contextul unor formaiuni tumorale latero-cervicale. Antecedente heredo-colaterale: - genitori santoi, fr boli cronice n familie; neag contact TBC. Antecedente personale fiziologice: - Nscut la maternitatea Media, sarcin - evoluie fiziologic; - Vrst gestaional = 9 luni; fr suferin la natere, icter neo-natal 3 zile; - Alimentat natural 5 luni; diversificat la 5 luni corect, ablactare la 5 luni; n prezent alimentat la masa adultului; - rang: al- IV -lea copil; 1 frate i 2 surori - sntoi.

Date generale (2)Antecedente personale patologice:- Frecvente infecii de ci respiratorii tratate ambulator; - 1 internare la Spitalul Media cu 4 zile anterior transferului n Clinica Pediatrie Sibiu;- Fr rash cutanat n perioada premergtoare internrii.

Condiii de via:- 6 persoane / 2 camere; locuin insalubr; - Fr surs de ap curent;

- nclzire cu lemne. Schem vaccinare incomplet.Profilaxia rahitismului inconstant efectuat.

Istoricul boliiDebutul bolii cu 6 zile anterior internrii n Clinica

Pediatrie Sibiu cu apariia unei formaiuni tumorale la nivellatero-cervical bilateral i febr. S-a prezentat la Spitalul Media; dup 4 zile de spitalizare se transfer cazul n Clinica

Pediatrie Sibiu.

Examenul obiectiv la internare (1)Stare general medie; T = 37,10C, G = 10,9 Kg (sub - 2 DS), Talie = 80 cm (sub -2 DS);Facies necaracteristic;

Tegumente pigmentate constituional;Mucoase: sclere palide; Fanere: pediculoz scalp; esut celular subcutanat slab reprezentat; Sistem ganglionar: multiple adenopatii localizate laterocervical bilateral (predominant dreapta), subauricular i submandibular de consisten crescut, fr fluctuen, cu tendin la confluere n bloc adenopatic cu contur policiclic i dimensiuni 7 / 5 cm;

Aspect general

Adenopatie latero-cervical- vedere posterioar -

Bloc adenopatic latero-cervical - vedere frontal -

Bloc adenopatic latero-cervical dr. - vedere lateral -

Examenul obiectiv la internare (2)Aparat respirator: nr. respiraii = 30/min, murmur vezicular nasprit, fr raluri, nu tuete;Ap. cardio-vascular: AV =108/ min, zgomote cardiace ritmice, extremiti calde; Ap. digestiv: faringe congestionat, papil duct Stenon aspect normal bilateral, ficat cu marginea inferioar palpabil la 1 - 2

cm sub rebordul costal n inspir, splina nepalpabil;Ap. uro-genital: testiculi de dimensiuni normale, miciuni spontane, rinichi nepalpabili, Giordano negativ (-) bilateral;

Sistem nervos: fr redoare de ceaf, mastoide de aspectnormal, an retroauricular pstrat; otoscopic: membran timpanic de aspect normal.

Diagnostic de etap1. Adenopatie latero-cervical2. Faringit acut

3. Pediculoz scalp4. Retard staturo-ponderal

5. Anemie clinic

Investigaii (1)Pe plan hematologic: Hb = 11,9 g%, Ht = 36,1%, VEM = 68,8 fl, CHEM = 33 g%, Tr. = 345.000/mm3, L = 10.370/mm3 (Ly=37%, Gr. = 38,6%, Eo = 12,3%, Ba = 0,2%).Bilan marial: sideremie = 4,6 g% (VN = 6 29 g%), feritin = 26 ng/ml (VN = 7 140);

Aspiratul osteo-medular (efectuat n ziua a-10-a de internare): MO cu celularitate bogat, heterogen, reprezentat de toate seriile celulare, n toate stadiile de maturare. Uor deficit de factor de maturaie (acid folic, vitamina B12). Eozinofilie reactiv. Nu s-au gsit celule atipice.

Aspirat osteo-medular; x 40

Mielocite gigante

Metamielocit gigant

Aspirat osteo-medular; x 100

Mielocite gigante

PMN neutrofil hipersegmentat

Investigaii (2)Bilan inflamator: VSH = 77 mm/h; prot. C reactiv= 20,9 mg/l Bilan hepatic: TGO = 18,4 U/l, TGP = 22,3 U/l. Bilan renal: uree = 16 mg%, creatinin = 0,31 mg%, acid uric = 3,1 mg%; examen de urin n limite normale. Amilazemie = 84,3 U/l; LDH = 525 U/l. Glicemie = 91,4 mg%.

Ionograma sangvin: Na+ = 138 mmol/l; K+ = 4,9; Ca2+ = 1,2;Bilan imunologic: Imunograma IgA, IgG i IgM val. normale; AAN abseni; Fct. reumatoid absent; Complement C3 val. normale.

Bilan tiroidian: FT3 i TSH limite normale. Examen coproparazitologic: negativ.

Bilan infecios: Infecii virale: Test HIV negativ;

Investigaii (3)

Ac. heterofili mononucleoz infecioas - abseni;Ac. IgM i IgG anti-Epstein-Barr (VCA) - abseni; Ac. IgM anti-Citomegalvirus - abseni;

Infecii bacteriene:Serologie lues: VDRL negativ; TPHA negativ; IDR la 2U PPD negativ; cicatrice vaccinal 4 mm;

Ac. IgM anti-Brucella abseni; Ac. IgG anti-Brucella abseni;Serologie Tularemie nu s-a putut efectua. Infestaii parazitare:

Ac. IgM anti-Toxoplasma gondii abseni.

Investigaii (4)Echografie abdominal (Dr. Condela Maniu): ficat i splin cu ecostructur omogen i dimensiuni n limite normale. Fr adenopatii n spaiul inter-aorto-cav, n hilul hepatic sau splenic.

Echografie pri moi (Dr. Condela Maniu): multiple mase ganglionare conglomerate de dimensiuni variabile.Echocardiografie (Dr. Viorela Cotrl): SIV, SIA intacte, CA nchis, fr patologie valvular, caviti cardiace de dimensiuni normale pentru vrst. Lichid pericardic n limite normale. Artere coronare de calibru normal. Concluzie: cord fr modificri patologice. Radiografie toracic: Aspect radiologic pulmonar n limite normale; fr adenopatii mediastinale.

Radiografia cardio-pulmonar

Interstiiu pulmonar accentuat. Fr adenopatii mediastinale

Diagnostic diferenial (1)Formaiuni tumorale latero-cervicale

Cauze Posttraumatice medicamente

Vasculite

Cauze infecioase

Patologie tumoral

Diagnostic diferenial (2)Formaiuni tumorale latero-cervicale hematom latero-cervical;

Post fibroza post-traumatica a Cauze Cauze infecioase Vasculite traumatice medicamente muschiului sterno-cleido-mastoidian Se exclud anamnestic;

Patologie tumoral

Fr markeri de traumatism cervical recent.


Cauze Cauze Post-Secundar administrrii de infecioase Vasculite traumatice medicamente Fenitoin sau Hidralazina

Patologie tumoral

Se exclude anamnestic.


Cauze Cauze Post- Sindromul limfo-mucocutanat Vasculite (boala Kawasaki) infecioase traumatice medicamente

Patologie tumoral

Pacientul nu a prezentat: Clinic - rash cutanat, congestie conjunctival, edeme ale minilor cu descuamri tegumentare; Paraclinic trombocitoz.


Infecii Cauze Postbacteriene traumatice medicamente

Infecii virale Vasculite

Cauze infecioase

Infestaii Patologie parazitare / tumoral inf. fungice

Cauze infecioase

Tuberculoza (IDR la 2U PPD-negativ, fr modif.Infecii bacterieneRx. pulmonare, fr sdr. impregnare bacilar,Infestaii anchet Infecii parazitare epidemiologic negativ); virale

Luesul (VDRL, TPHA-negativ);

/ inf. fungice

Tularemia (absena lez. ulcerative la locul deinoculare i a bolii diareice);

Boala zgrieturii de pisic (istoric negativ); Bruceloza (serologie-negativ).

Cauze infecioase

bacteriene

Infestaii Infecii Infecii Adenoviroza(fr conjunctivit / keratoconjunctivit de acompaniament); parazitare Infecia cu Herpes simplex (absena leziunilor caracteristice);inf. / fungice

virale

Mononucleoza infecioas (serologie negativ);

Boala citomegalic (serologie negativ); Rubeola (absena rash-ului caracteristic i adenopatiilor occipitale); Infecia HIV (serologie negativ);

Parotidita epidemic (fr context epidemiologic, amilazemia n limitenormale).

Cauze infecioase

(fr simptomatologie respiratorie i Infestaii Infecii Histoplasmoza Infecii parazitare adenopatii mediastinale; afeciune descris la imunodedprimai) / bacteriene virale inf. fungice

Sporotricoza (absena artritei i modificrilor pulmonare); Candidoza generalizat (asociat pacienilor cuimunodeficiene primare i secundare);

Coccidioidomicoza (afectare pulmonar la pacieniiimunodeprimai);

Toxoplasmoza (serologie negativ).

Diagnostic diferenial (6)Sindrom adenomegalic

Cauze Postcongenitale traumatice medicamente Chist branhial/tireoglos; Teratoame cervicale; Limfangiom chistic; Tumori vasculare (hemangiom);

Tumori

Tumori benigne Vasculite Lipoame;

Tumori Cauze Patologie infecioase maligne tumoral

Tumori gland salivar; Tumori gland tiroid (h. tiroidienivalori normale);

Sunt prezente de la natere

Examen clinic nesugestiv

Patologie tumoral

Tumori congenitale

Leucemiile; Tumori Tumori benigne maligne Limfoame (Hodgkin, non-Hodgkin); Histiocitoza X / histiocitoze maligne; Metastaze.

Leucemiile Clinic: Fr hepato-splenomegalie. Paraclinic: HLG: absena pancitopeniei; AOM: fr celule atipice.

Leucemiile Puin probabile, dar Limfoame (Hodgkin, non-Hodgkin); nu se pot exclude Histiocitoza X / histiocitoze maligne Metastaze probabil acest diagnostic ? De ce puin LDH n limite normale;

?

AOM fr celule atipice; Echografia abd: fr ganglioni interaorto-cav; Rgf. pulm: fr adenopatii mediastinale.

De ce posibil acest diagnostic ? Eozinofilie; Doar n stadiile avansate MO i ficatul sunt interesate;

Localizare posterior de m. sternocleido-mastoidian; Cretere rapid n volum (>3 cm); Ganglioni nedureroi.

Leucemiile

Limfoame maligneNu se pot exclude la Histiocitoza X / histiocitoze maligne caz, necesit biopsie Metastaze

?

Criterii CONTRA: ionograma sg. - valori normale; fr rash cutanat; fr hepato-splenomegalie.

Criterii PRO: adenopatie masiv (vezi histiocitoza sinusal cu limfadenopatie masiv).

Leucemiile Limfoame maligne Histiocitoza X / histiocitoze maligne Metastaze

Fr simptomatologie corespunztor localizrii primare a tumorii.

Alte afeciuni

Colagenoze:- artrit idiopatic juvenil; - lupus eritematos sistemic.

Clinic: Absena rash-ului cutanat; Fr interesare articular. Paraclinic: Valori n limite normale ale C3; AAN abseni;

Imunoglobuline serice n limite normale

Evoluie i tratamentClinic: persistena sindromului adenomegalicBiopsie ganglionarVSH = 77 mm/1h. VSH = 68 mm/1h. pCr = 80 mg/l Prot. C reactiv = 20 mg/l Prot. C reactiv = 28 mg/l

Gentamicine Metronidazol Sulperasonezile

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

Biopsia ganglionar(echipa operatorie: Dr. Stelian Banciu, Dr. Pantelie Nicolcescu) Macroscopie: ganglion de 10/5 mm, culoare albicioas.

Microscopie: limfonodul cu arhitectur modificat, n cea mai mare parte cu tergerea arhitecturii foliculare, cu persistena unor centrii germinali cu contur neregulat, dezorganizai. Populaia celular este format din limfocite mici, limfocite reacionate, imunoblati (unii cu aspecte sternbergoide), plasmoblati, plasmocite, macrofage i zonal eozinofile. n unele zone exist o accentuare a fibrozei interstiiului cu prezena unor septuri care circumscriu noduli. Rata mitozelor n general redus.Diagnostic histopatologic: aspect de limfadenit reactiv cu hiperplazie limfoid difuz cu caractere atipice zonale. n prezena aspectelor sternbergoide, eozinofilelor i fibrozei, recomandm examen imunohistochimic pentru excluderea unei limfoproliferri de tipul limfomului Hodgkin.

Examen histo-patologic (1) (Dr. Sorin Zaharie)

Tendin la tergerea arhitecturii foliculare. HE, 40x

Examen histo-patologic (2)

Zone cu prezena de polimorfonucleare eozinofile, HE, 100 x.


Celul cu aspect Sternberg-like, HE, 100x


Celul cu aspect Sternberg-like, HE, 200x

Piesa ganglionar trimis pentru imuno-histochimie

Institutul RaduSan Cluj-NapocaColoraii imunohistochimice utilizate: CD30, CD15, CD20, CD3. Blocul examinat conine fragmente limfoganglionare cu un infiltrat interfolicular alctuit, n principal, din limfocite T reactive (CD3 pozitive) i eozinofile. Pe acest fond se identific cu uurin celulele de talie mare uni sau multinucleate, unele cu morfologie tipic Reed - Sternberg. Aceste celule prezint urmtorul profil imunohistochimic: CD30 pozitiv, CD20 negativ, LCA negativ. Coloraia pentru CD15 a fost necontributiv. Concluzie: Aspectul morfologic i profilul imunohistochimic corespund unui limfom Hodgkin form cu celularitate mixt.

Diagnostic pozitiv1. Limfom Hodgkin tip celularitate mixt stadiu IA.2. Retard staturo-ponderal. 3. Anemie carenial. 4. Rahitism sechelar.

Prognostic Stadiu IA prognostic favorabil. Tip histologic (celularitate mixt) i valoarea crescut VSH: prognostic rezervat.

Limfomul Hodgkin consideraii teoretice (1)Definiie: LH este un neoplasm al esutului limfoid caracterizatprin proliferarea monoclonal a dou tipuri de celule maligne (celula Reed/Sternberg i celula Hodgkin), alturi de proliferarea unor celule reactive (limfocite, plasmocite, histiocite, macrofage i eozinofile).

Inciden: LH poate apare la orice vrst (incidena maxim laadolescent) reprezentnd ~ 5% din malignitile copilului. Mai frecvent la sexul masculin.

Etiopatogenie:- rolul virusului Epstein-Barr;

- rolul factorului genetic (HLA-A1, -B5, -B8); - rolul statusului imun (hipo -globulinemii, limfocitopenii, alterarea imunitii celulare, asocierea de deficiene imune congenitale sau ctigate).

Limfomul Hodgkin consideraii teoretice (2)

Tablou clinic:Debut : insidios Simptomatologie: simptome generale de boal- febr >38oC care dureaz de mai mult de 7 zile si fr cauza infecioas; - transpiraii profuze nocturne; - scdere ponderal > 10% din G. iniial n ultimele 6 luni.

Alte simptome:- prurit, sdr. de compresiune mediastinal, cav, medular, radicular.

Semne: - adenopatii de consisten crescut, mobile, nedureroase;- hepato-splenomegalie.

Manifestri paraneoplazice: AHAI.Modul de extindere: iniial pe cale limfatic (din aproape n aproape),ulterior pe cale hematogen.

Limfomul Hodgkin consideraii teoretice (3)Stadializare Ann-Arbor:Std. I: o reg. ggl. sau o structur limfoid; Std. II: 2 sau mai multe reg. ggl. sau structuri limfoide de aceeai parte a diafragmului; !!! Interesarea splinei echivaleaz cu interesarea unui grup ggl. (ex. IIs) Std. III: reg. ggl. sau structuri de ambele pri ale diafragmului: !! III1 = interesare abdominal superioar; III2 = interesare abdominal inferioar.

Std. IV: visceralizare prin diseminare hematogen.La stadiu se adaug: - grupa A (nu prezint semne generale) sau - grupa B (prezint semne generale). Semnele de evolutivitate biologic: VSH > 40 mm/h, Fibrinogen >500 mg%, L > 30.000/mm3, Ne > 8.000/mm3, glob. >2 g/dl, 2 glob.> 1 g/dl, Alb. < 3,5 g/dl). Dac sunt prezente se noteaz cu b.

Limfomul Hodgkin consideraii teoretice (4) Investigaii Examen hematologic periferic:- VSH, prot. C reactiv; - Bilan hepatic (TGO, TGP, FAS); - LDH valoarea corelabil cu mrimea tumorii; - Fosfataza acid; - Ac. uric; - Sideremia, feritina;

Ex. radiologice, radioizotopice i imagistice- Rgf. toracic; - Scintigrafia cu Tc; - Ecografia abdominal; - Ecografia de pri moi (latero-cervical); - Ex. CT; - PET Scan.

Limfomul Hodgkin consideraii teoretice (5)Investigaii Aspiratul osteo-medular:

- depisteaz extensia intramedular a bolii. Biopsia ganglionar: - bulversarea arhitecturii ggl. normale; - prezena de celule Reed-Stenberg sau celule Hodgkin; - populaie celular polimorf; Analiza imuno - histochimic: - analiza markerilor de suprafa CD20, CD45, CD15, CD30(Ki1). Celula RS nu este patognomonic pentru LH; a fost descris i n: - mononucleoza infecioas; - limfomul malign non-Hodgkin (LMNH); - boala gref contra gazd (GVHD); - rubeol; - pseudo-limfomul indus de fenitoin.

Limfomul Hodgkin consideraii teoretice (6) Clasificare histopatologic (1):1. LH cu predominan limfocitar (19%): - limfocite T mici, n plaje, rare celule RS; - localizare cervical nalt i inel Waldeyer; - mai frecvent la sexul masculin; - prognostic, n general, favorabil. LH cu scleroz nodular (50%): - fibroza inelar inconjurnd noduli limfoizi, celule RS n nr.variabil; - localizare mediastinal; - mai frecvent la sexul feminin; - prognostic relativ bun.

2.

Limfomul Hodgkin consideraii teoretice (7)Clasificare histopatologic (2):3. LH cu celularitate mixt (30%): - populaie celular polimorf, celule RS i Hodgkin n nr. crescut; - zone neregulate de necroz i fibroz; - prognostic nefavorabil. 4. LH cu depleie limfocitar (10%): - dispariia limfocitozei reactive, abunden de celule RS i celule Hodgkin; - fibroz difuz; - la ora actual se consider c majoritatea sunt, de fapt, LNH anaplazice CD30 pozitive; - stadii avansate la debut prognostic nefavorabil.

Limfomul Hodgkin consideraii teoretice (8) TratamentChimioterapia: - MOPP (Mustargen+Oncovin+Procarbazin+Prednison); - ABVD (Adriblastin+Bleomicin+Vinblastin+Dacarbazin); - COPP (Ciclofosfamid+Oncovin+Prednison+Procarbazin); - OPPA / OEPA (Oncovin + Procarbazin / Etoposid + Prednison + Adriamicin). Radioterapia (curativ sau paleativ): iradierea poate fi zonal,extins la ggl. adiaceni, ganglionar total (TLI), n manta sau n Y inversat.

Transplantul autolog de celule stem: n formele rezistente.

Pacientul a fost transferat la Clinica Pediatrie III Timioara, Clinica Hemato-Oncologie Pediatric

Protocol terapeutic utilizat: 2 cure OEPA + de 2 cure COPP; urmeaz alte 2 cure COPP

Evoluia a fost favorabil, cu remiterea complet a blocului adenopatic, pacient n remisie complet.

Complicaii1. Complicaii precoce:recdere (se impune transplantul de celule stem hematopoietice); infecii bacteriene, virale i /sau fungice n perioadele de aplazie medular post-chimioterapie; pneumonie de iradiere; toxicitate hematologic, cardiac i digestiv (enterit de iradiere);

2. Complicaii tardive:- dezvoltarea celei de a-2-a neoplazii, la 5-15 ani de la instalarea remisiei complete; tulburri endocrine i cardiace secundare toxicitii citostaticelor; fibroz pulmonar i miocardic; neuropatii periferice.

Particularitatea cazului

Vrsta mic a pacientului (incidena maxim la adolescent);

Serologia EBV negativ (infecia EBV se asociaz, de obicei, cu tipul histologic celularitate mixt).

De reinut ...1. Formaiuni ganglionare refractare la terapia antibioticcorelate cu valori crescute ale markerilor inflamatori sugereaz limfomul malign. 2. Virusul Epstein-Barr se asociaz, de obicei cu boala Hodgkin (legtur patogenic).

3. Eozinofilia posibil marker pentru limfom (celula RS secretIL5 ce va promova la nivelul MO producia de eozinofile). 4. Celula Reed-Sterberg nu este patognomonic bolii Hodgkin.

Bibliografie selectiv1. V. Popescu: Algoritm diagnostic, Editura Amaltea, 2000. 2. E. P. Ciofu, Tratat de Pediatrie, Editura Medical, 2001 Thomas RK, Re D, Wolf J, Diehl V. Part I: Hodgkin's lymphoma--molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Lancet Oncol. 2004;5(1):11-8 3. Re D, Kppers R, Diehl V. Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(26): 6379-86. 4. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin. 2006; 56(2): 106-30. 5. Keegan TH, Clarke CA, Chang ET, Shema SJ, Glaser SL. Disparities in survival after Hodgkin lymphoma: a population-based study. Cancer Causes Control., 2009. 6. Hjalgrim H, Smedby KE, Rostgaard K, et al. Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma. Cancer Res., 2007;67(5): 2382-8. 7. Mnard F, Besson C, Rinc P, et al. Hodgkin lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: a disorder strongly correlated with EpsteinBarr virus. Clin Infect Dis., 2008;47(4): 531-4. 8. Hentrich M, Maretta L, Chow KU, et al. Highly active antiretroviral therapy (HAART) improves survival in HIV-associated Hodgkin's disease: results of a multicenter study. Ann Oncol., 2006;17(6): 914-9

Documents

Limfom Hodgkin