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1
Linee guida
LINFOMI
Edizione 2014
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LINEE GUIDA LINFOMI
2
Coordinatore: Massimo Federico
Segretario Scientifico: Stefano Luminari
Estensori: Referee AIOM Stefano Molica
Monica Balzarotti,
Antonino Carbone,
Luca Castagna,
Graziella Pinotti,
Umberto Ricardi,
Michele Spina,
Lucilla Tedeschi
Referee SIE Augusto Federici
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LINEE GUIDA LINFOMI
3
Indice
1. Parte generale
................................................................................................................................
8 1.1 Epidemiologia dei linfomi
......................................................................................................
8 1.2 La diagnosi istopatologica
......................................................................................................
8
2. Linfomi diffusi a grandi cellule B
..............................................................................................
11
2.1 Epidemiologia
.......................................................................................................................
11
2.2 Classificazione istopatologica e Diagnosi Multidimensionale
............................................. 11
2.3 Stadiazione clinica
................................................................................................................
12
2.4 Suddivisione in gruppi prognostici
.......................................................................................
13
2.5 Trattamento dei DLBCL
.......................................................................................................
14
2.6 Definizione dei criteri di risposta
..........................................................................................
22
2.7 Follow-up
..............................................................................................................................
23
3. Linfomi follicolari
......................................................................................................................
28 3.1 Epidemiologia
.......................................................................................................................
28
3.2 Inquadramento diagnostico
...................................................................................................
28
3.3 Trattamento del linfoma follicolare
......................................................................................
31
3.4 Valutazione della risposta ai trattamenti
...............................................................................
40
3.5 Follow-up
..............................................................................................................................
40
3.6 Figure
....................................................................................................................................
42
4. Linfomi di Hodgkin
....................................................................................................................
47
4.1 Epidemiologia
.......................................................................................................................
47
4.2 Diagnosi
................................................................................................................................
47
4.3 Classificazione istopatologica
...............................................................................................
48
4.4 Stadiazione
............................................................................................................................
50
4.5 Indagini diagnostiche
............................................................................................................
51
4.6 Trattamento del linfoma di
Hodgkin.....................................................................................
52
4.7 Valutazione della risposta ai trattamenti - Ruolo della
PETinterim e PET finale ................ 60
4.8 Follow-up
..............................................................................................................................
61
4.9 Hodgkin e gravidanza
...........................................................................................................
62
4.10 Figure
..................................................................................................................................
64
5. Pazienti con infezione da HIV
....................................................................................................
68
5.1 HIV e linfoma di Hodgkin
....................................................................................................
68
5.2 HIV e linfoma non Hodgkin
.................................................................................................
68
5.3 Terapia di salvataggio
...........................................................................................................
69
6. Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
............................................................... 70
7. Bibliografia
.................................................................................................................................
72
Allegato: Tabelle GRADE evidence profile
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4
Abbreviazioni
aaIPI Indice Prognostico Internazionale aggiustato per et
ABC Activated B-cell like
ABVD doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina
ADCC citotossicit anticorpo mediata
B2M 2 microglobulina BEAC carmustina, etoposide, citarabina,
ciclofosfamide
BEACOPP bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide,
vincristina, procarbazina, prednisone
BEAM carmustina, etoposide, citarabina, melphalan
BL Linfoma di Burkitt
B-LLC leucemia linfatica cronica a cellule B
BMI coinvolgimento midollare
CLL/SLL Leucemia Linfatica cronica/ Linfoma a piccoli
linfociti
CHOP ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone
CMV citomegalovirus
COP ciclofosfamide, vincristina, prednisone
CS stadio clinico
CT chemioterapia
CTX ciclofosfamide
CVP ciclofosfamide, vincristina, prednisone
DLBCL Linfomi diffusi a grandi cellule B
DHAP desametasone, cisplatino, Ara-C, prednisone
DFS tempo libero da malattia
EBV Virus Epstein-Barr
ECG elettrocardiogramma
EFS sopravvivenza libera da eventi
EMA antigene di membrana epiteliale
EORTC European Organisation for Research and Treatment of
Cancer
ESHAP etoposide, metilprednisolone, Ara-C, cisplatino,
prednisone
FC fludarabina, ciclofosfamide
FDG [18
F] fluorodesossiglucosio
FF2F tempo libero da secondo fallimento
FFP tempo libero da progressione
FFS sopravvivenza libera da fallimento
FFTF tempo libero da fallimento del trattamento
FN fludarabina, mitoxantrone
FND fludarabina, mitoxantrone, desametasone
GBC Germinal centre B-cell like
GHSG German Hodgkin Study Group
GVHD Graft-versus-host disease
Hb emoglobina
HBV virus epatite B
HBC virus epatite C
HCT-CI hematopoietic cell tranplantation-comorbidity index
HDC/HDT chemioterapia ad alte dosi/ Terapia ad alte dosi
HIV sindrome da immunodeficienza acquisita
HPF High power field
IAP Accademia Internazionale di Patologia
ICE ifosfamide, carboplatino, etoposide
IEV ifosfamide, epirubicina, vepesid
IFN interferone
IGEV ifosfamide, gemcitabina, vinorelbina
IPI Indice Prognostico Internazionale
IPS Score Prognostico Internazionale
ISH Ibridazione in situ
LCA antigene comune leucocitario
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5
LDH Lattato deidrogenasi
LF Linfoma follicolare
LH Linfoma di Hodgkin
LNH Linfoma non Hodgkin
LoDLIN Longest diameter of the largest involved node
LPL Linfoma linfoplasmacitico
MAC CONDIZIONAMENTO mieloablativo
MCL Linfoma mantellare
MDC Mezzo di contrasto
MINE Mitoxantrone, Ifosfamide, Etoposide
MOPP Mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisone
MS Malattia stabile
MZL Linfoma marginale
NRM Mortalit non correlata a ricaduta
ORL Otorinolaringoiatra
OS Sopravvivenza globale
PBL Linfoma plasmablastico
PCR Reazione polimerasica a catena
PEL Effusione linfoma tosa primaria
PET Tomoscintigrafia globale corporeaad emissione di
positroni
PFS Sopravvivenza libera da progressione
PG Progressione
PS Performance status
QOL Qualit della vita
RC Remissione completa
RP Remissione parziale
R-CHOP Rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e
prednisone
R-CVP Rituximab, ciclofosfamide, vincristina, prednisone
R-CODOX-M/IVAC Rituximab, ciclofosfamide, vincristina,
doxorubicina, metotrexate, ifosfamide, etoposide,
citarabina
REAL Revised European-American Lymphoma
R-FCM Rituximab, fludarabina, ciclofosfamide, mitoxantrone
R-FM Rituximab, fludarabina, mitoxantrone
R-FND Rituximab, fludarabina, mitoxantrone, desametasone
RFS Tempo libero da recidiva
R-HyperCVAD Rituximab, ciclofosfamide, vincristina,
doxorubicina, desametasone
RIC Condizionamento ad intensit ridotta
R-IF, RT-IF Radioterapia Involved Field
RIT Radioimmunoterapia
R-MCP Rituximab, mitoxantrone, clorambucile, prednisolone
RMN Risonanza magnetica nucleare
RT Radioterapia
SCT Trapianto cellule staminali
sIPI IPI alla recidiva o progressione
SPD Somma dei prodotti dei diametri
STANFORD V Mecloretamina, doxorubicina, vinblastina,
vincristina, bleomicina, etoposide, prednisone
TAC, TC Tomografia (assiale) computerizzata
TB Tumor burden
TBI Irradiazione total body
TRM Mortalit correlata al trattamento
UNL Limite normale superiore
VEBEP Vinorelbina, endoxan, bleomicina, epirubicina,
prednisone
VES Velocit di eritrosedimentazione
WHO World Health Organization
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6
Come leggere le raccomandazioni *
Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle.
La riga dintestazione verde se sono state prodotte con
metodologia SIGN** oppure arancione se sono state prodotte con il
metodo GRADE*** (se presenti).
Qualit
dellevidenza SIGN (1)
Raccomandazione clinica (2)
Forza della
raccomandazione
clinica (3)
B
Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con
dolore di diversa etiologia, la somministrazione di
FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per
periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti
collaterali.
Positiva debole
(1) Qualit dellevidenza SIGN: PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE
Nellapproccio SIGN, la qualit dellevidenza viene indicata con
lettere (A;B;C;D). che sintetizzano i livelli di evidenza dei
singoli studi****. Ogni lettera indica la fiducia nellintero corpo
delle evidenze valutate che sostengono la raccomandazione; NON
riflettono sempre limportanza clinica della raccomandazione e NON
sono sinonimo della forza della raccomandazione clinica
Qualit dellevidenza SIGN
A
Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato
1++ e direttamente
applicabile alla popolazione target oppure.
Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in
studi valutati 1+ direttamente
applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per
direzione e dimensione
delleffetto
B
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati
applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e
dimensione delleffetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+
C
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati
applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e
dimensione delleffetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 2++
D
Evidenze di livello 3 o 4
Evidenze estrapolate da studi valutati 2+
(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA
Quando possibile, riprende il PICO del quesito (popolazione,
intervento, confronto, outcome); in alcuni casi
pu contenere delle specifiche per i sottogruppi indicate con il
simbolo . La raccomandazione clinica
deve esprimere limportanza clinica di un
intervento/procedura.
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7
(3) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
Viene graduata , in base allimportanza clinica, su 4
livelli:
Forza della
raccomandazione
clinica
Terminologia Significato
Positiva Forte
Tutti i pazienti devono
ricevere lintervento/procedura in oggetto.
Alla maggioranza dei pz. con le caratteristiche
definite nella raccomandazione deve essere offerto
lintervento a meno che vi siano controindicazioni
specifiche.
Positiva Debole
I pazienti dovrebbero ricevere
lintervento/procedura in oggetto.
Trend positivo del risultato ma con possibilit di
incertezza nel bilancio tra beneficio e danno.
Implica una discussione approfondita con il pz. In
modo che egli possa scegliere se sottoporsi o meno
allintervento/procedura tenendo conto dei propri
valori/preferenze.
Negativa Debole
I pazienti non dovrebbero
ricevere lintervento/procedura in oggetto.
Trend negativo del risultato ma con possibilit di
incertezza nel bilancio tra beneficio e danno.
Negativa Forte
Tutti i pazienti non devono
ricevere lintervento/procedura in oggetto.
Alla maggioranza dei pz con le caratteristiche
definite nella raccomandazione NON deve essere
offerto lintervento.
Note: * La descrizione complete delle metodologie applicate alle
LG AIOM reperibile sul sito www.aiom.it
** SIGN= Scottish Intercollagiate Guidelines Network
*** GRADE= Grading of Recommendations Assessment, Development
and Evaluation
****LIVELLI DI EVIDENZA dei singoli studi/opinioni:
La qualit delle evidenze tiene conto sia del disegno di studio
sia di come lo studio stato condotto: viene riportata nel
testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a
sostegno o contro uno specifico intervento. Sono presenti
solo per le evidenze che sostengono la raccomandazione clinica,
contribuiscono a generare il grado di
raccomandazione SIGN
1 Revisioni sistematiche e meta analisi di RCT o singoli RCT
1 ++ Rischio di bias molto basso.
1 + Rischio di bias basso.
1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non
sono affidabili.
2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi caso/controllo
o di coorte o singoli studi
caso/controllo o di coorte.
2 ++ Rischio di bias molto basso, probabilit molto bassa di
fattori confondenti, elevata probabilit
di relazione causale tra intervento e effetto.
2 + Rischio di bias basso, bassa probabilit presenza fattori di
confondimento, moderata probabilit
di relazione causale tra intervento e effetto.
2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non
sono affidabili, esiste un elevato rischio che
la relazione intervento/effetto non sia causale.
3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di
casi.
4 Expert opinion.
Le informazioni complete relative al processo GRADE sono
riportate nel capitolo successivo a quello delle
FIGURE.
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8
1. Parte generale
1.1 Epidemiologia dei linfomi
I Linfomi maligni rappresentano il quinto tipo di tumore per
frequenza nel mondo occidentale, con una
incidenza pari a circa 19-20 casi per 100.000 abitanti.
Lincidenza dei linfomi ampiamente influenzata da fattori
geografici, razziali e temporali ed superiore nei paesi
industrializzati, nei soggetti di sesso maschile e di razza
bianca.
Dopo una fase epidemica che nei paesi occidentali ha portato ad
un incremento dei casi di linfoma del 50%
circa dagli anni 70 agli anni 90, numerosi studi concordano sul
fatto che lincidenza delle malattie linfoproliferative si sia
attualmente stabilizzata o registri solo incrementi minori.
Le cause del notevole incremento del passato sono sicuramente da
ascrivere al miglioramento diagnostico, e,
almeno in alcune realt, alla pandemia di infezione da HIV
registrata negli anni 80. In Italia si stima che ogni anno vengano
diagnosticati circa 16.000 nuovi casi di linfoma con un incremento
annuo pari
all 1,3% [1]. Recentemente anche gli studi epidemiologici sulle
malattie linfoproliferative stanno acquisendo la filosofia
dei sistemi classificativi REAL/WHO che considerano i linfomi
come un insieme di entit clinico-biologiche
distinte. Leffetto che anche dal punto di vista epidemiologico
stata documentata ampia variabilit tra i diversi tipi di linfoma.
Accanto ai linfomi follicolari e ai linfomi a grandi cellule, per i
quali descritto un
incremento di incidenza di circa 1,5%, infatti riportata una
riduzione dei casi di CLL del 2% circa [2].
Nonostante i soggetti di razza bianca registrino incidenza
superiore per la maggior parte dei linfomi, altre
malattie linfoproliferative come i linfomi a cellule T sono pi
frequenti nella razza nera. Nei soggetti di razza
asiatica infine si registrano meno casi di CLL/SLL e di linfoma
di Hodgkin [2].
1.2 La diagnosi istopatologica
La biopsia linfonodale da considerarsi il gold standard nella
diagnosi di linfoma. La diagnosi di linfoma infatti, usualmente
posta su sezioni istologiche ottenute da campioni linfonodali
escissi chirurgicamente.
Quando non si apprezzano linfonodi superficiali patologici,
lagobiopsia con ago grosso (Tru-cut) eco/TAC guidata unalternativa
valida alla chirurgia diagnostica. Il campione bioptico
utilizzabile per unampia gamma di indagini, dalla istopatologia
convenzionale, agli accertamenti immunoistochimici, agli studi di
citometria a flusso e di genetica molecolare. A differenza
dellaspirazione con ago sottile (fine-needle), lagobiopsia con
ago grosso (Tru-cut) eco/TAC guidata ha il vantaggio di fornire un
campione istologico anzich uno striscio citologico.
La procedura con agobiopsia eco/TAC guidata anche un metodo
efficace per accertare ripresa di malattia o
progressione di malattia in pazienti con diagnosi di linfoma gi
stabilita in precedenza [3].
Una corretta diagnostica dei linfomi maligni fondata
sullappropriato trattamento del tessuto da esaminare,
sullistituzione di una refertazione standardizzata,
sullapplicazione di principi classificativi moderni e sulle
definizioni di requisiti minimi.
1.2.1 Trattamento dei campioni bioptici tissutali da
esaminare
Linee guida molto precise per il trattamento dei vari tessuti
interessati da un linfoma sono state fornite dal
Gruppo Italiano di Ematopatologia (GIE) [4] e sono reperibili
sul sito della Societ Italiana di Anatomia
Patologica e Citodiagnostica/Divisione Italiana
dellInternational Academy of Pathology (SIAPEC/IAP) allindirizzo
www.siapec.it [5]. In linea di principio, si consiglia linvio
immediato a fresco del campione bioptico al Patologo, affinch
questultimo possa procedere alla criopreservazione di una parte di
questo ed allottimale trattamento del restante.
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LINEE GUIDA LINFOMI
9
1.2.2 Istituzione di una refertazione standardizzata
Standardizzare la refertazione il mezzo ottimale per assicurare
che il referto patologico diagnostico includa
le informazioni necessarie per il trattamento del paziente,
laccertamento di fattori prognostici e predittivi, il grading, lo
staging, lanalisi degli outcome e i codici di registrazione
tumorale [6].
Le informazioni minime da includere nel referto diagnostico
finale sono:
A. le principali e pertinenti informazioni
clinico-anamnestiche;
B. la descrizione macroscopica;
C. le seguenti informazioni diagnostiche:
1. Tipo istologico. LAssociazione Italiana di Oncologia Medica
raccomanda luso della WHO Classification of Tumors of the
Hematopoietic and Lymphoid Tissues [7]. Lassegnazione di varianti
morfologiche o cliniche considerata opzionale per molti scopi
clinici. Se viene utilizzata una
classificazione alternativa, questa deve essere specificata
nella diagnosi.
2. Studi speciali ad es. immunoistochimica, studi di genetica
molecolare, virologici e citogenetici; la
diagnosi o il commento dovr contenere una frase che riguarda
questi studi e le loro implicazioni
diagnostiche.
1.2.3. Principi diagnostico-classificativi
I linfomi corrispondono a diverse distinte entit patologiche, la
cui diagnosi richiede la conoscenza dei
seguenti fattori:
- Morfologici; - Profili fenotipici; - Caratteristiche
molecolari e citogenetica; - Informazioni cliniche.
Tale assunto stato fatto proprio dalla WHO, che lo ha codificato
in due edizioni successive della WHO Classification of Tumours of
the Haematopoietic and Lymphoid Tissues, delle quali la pi recente
divenuta disponibile fra la fine del 2008 e linizio del 2009
[7].
Neoplasia in situ un concetto ben consolidato nei tumori
epiteliali. Solitamente questo il primo step nel processo di
accumulo di eventi genetici e molecolari che portano allo sviluppo
e alla progressione del
tumore. Negli ultimi anni, il concetto neoplasia in situ stato
trasferito anche nellambito dei linfomi. La Classificazione WHO del
2008 ha collocato il tema delle lesioni in situ tra i primi eventi
nell'evoluzione
della neoplasia linfoide [7]. In queste lesioni le cellule
neoplastiche sono localizzate "nella sede" che
occupata dalla controparte normale della cellula tumorale, senza
invasione delle strutture circostanti. I
linfomi in situ sono stati riconosciuti sia per il linfoma
follicolare che per il linfoma mantellare [7].
Per i linfomi HIV-associati si pu fare riferimento al recente
lavoro di Carbone e Colleghi (Carbone 2009)
[8].
I linfomi pi comuni che insorgono in presenza di
immunosoppressione associata ad HIV includono oggi il
linfoma di Burkitt (BL) e il linfoma B diffuso a grandi cellule
(DLBCL). interessante notare, tuttavia, che
linfomi che insorgono specificamente nei pazienti HIV positivi
comprendono leffusione linfomatosa primaria (PEL) (Linfoma delle
cavit sierose) e la sua variante solida, il linfoma KSHV-associato
correlato
con la malattia di Castleman, e il linfoma plasmablastico (PBL),
del cavo orale. La frequenza dei vari
sottotipi di linfomi HIV-associati la seguente: 50% per il
DLBCL, 40% per il BL, e 10% per tutti gli altri
sottotipi. Tra questi ultimi, sia il PEL che il PBL
rappresentano il 3% ciascuno.
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10
1.2.4. Requisiti minimi
Requisiti minimi in immunoistochimica
Si raccomanda di usare un algoritmo fenotipico basato sugli
anticorpi inclusi nel panello rappresentato nella
Figura a. Tale pannello offre un aiuto cruciale nel
riconoscimento diagnostico e nella classificazione precisa
della maggior parte dei linfomi a cellule B. Si ricorda tuttavia
che non sono rari i casi in cui si osservano
eccezioni ai fenotipi standard [9].
Figura a. Algoritmo immunofenotipico per la classificazione
delle principali neoplasie linfoidi a cellule B mature
Requisiti minimi in studi di genetica molecolare
Si raccomanda di ottenere informazioni diagnostiche sulla
clonalit dellinfiltrato linfoide (B o T cellulare) attraverso:
Lo studio dellespressione delle catene leggere K/ mediante ISH
(quando appropriato); Lo studio dei riarrangiamenti dei geni che
codificano per le immunoglobuline e/o il T-cell receptor
mediante PCR.
Requisiti minimi in studi virologici
Occorre almeno poter disporre di:
Definizione dellinfezione da Epstein-Barr virus mediante ISH;
Definizione dellinfezione da HHV8 mediante immunoistochimica.
Requisiti minimi in studi citogenetici
Allo stato attuale non previsti; obbligatorio servirsi di un
laboratorio di riferimento.
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LINEE GUIDA LINFOMI
11
2. Linfomi diffusi a grandi cellule B
2.1 Epidemiologia
I linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) rappresentano il
sottogruppo pi frequente di linfoma non
Hodgkin (LNH) pari a circa il 30% di tutti i LNH. Dai dati del
registro tumori di Modena [1] relativi al
periodo 1997-2003, per i DLBCL risulta unincidenza
standardizzata per et pari a 4.8 casi/100.000 persone/anno (dati
registro tumori 2000-2003, www.registro-tumori.it).
2.2 Classificazione istopatologica e Diagnosi
Multidimensionale
Dopo aver separato i nuovi sottotipi specifici di DLBCL, ne
rimane ancora un grande gruppo per il quale
mancano aspetti patologici utili a stratificare ulteriormente al
fine di predire la prognosi, la risposta alla
terapia, e in futuro la scelta stessa del trattamento. La
stratificazione in accordo ai profili di espressione
genica, quale tipo GCB contro tipo ABC ha valore prognostico, ma
ad oggi non indica la terapia. Questa stratificazione replicata in
forma imperfetta dalla morfologia, dallimmunofenotipo o dallanalisi
citogenetica e pertanto non incorporata ufficialmente nella
classificazione ad uso pratico.
Nellambito del sottotipo GCB vanno oggi aggiunte le forme non
classificabili con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfomi
di Burkitt (BL) , o B-UNC/BL/DLBCL. Queste forme hanno tipicamente
un
cariotipo complesso mostrando tanto la doppia traslocazione bcl2
e C-MYC, e sono pertanto chiamate
double hit, e presentano dal punto di vista clinico una prognosi
significativamente pi infausta rispetto agli altri DLBCL.
Classificazione WHO [7]:
VARIANTI
Varianti morfologiche comuni Centroblastico
Immunoblastico
Anaplastico Varianti morfologiche rare
SOTTOGRUPPI
Sottogruppi molecolari Germinal centre B-cell-like (GBC)
Activated B-cell like (ABC)
Inclassificabili DLBCL- Burkitt o double hit Sottogruppi
immunoistochimici
CD5-positive DLBCL
Germinal centre B-cell-like (GBC)
Non-germinal centre B-cell-like (non-GBC)
SOTTOTIPI/ENTITA Linfoma a grandi cellule B ricco in istiociti e
cellule T Linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del sistema
nervoso centrale Linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo
cutaneo, leg type Linfoma diffuso a grandi cellule B dellanziano
EBV positivo Altri linfomi a grandi cellule B
Linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino (timico)
Linfoma a grandi cellule B intravascolare
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LINEE GUIDA LINFOMI
12
Linfoma diffuso a grandi cellule B associato a infiammazione
cronica
Granulomatosi linfomatoide
Linfoma a grandi cellule B ALK-positivo
Linfoma plasmablastico
Linfoma a grandi cellule B in soggetti con malattia di Castleman
multicentrica associata a infezione KSHV
Linfoma delle cavit sierose (Primary effusion Lymphoma)
CASI BORDERLINE
Linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche
intermedie tra linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma di
Burkitt, o double hit . Il linfoma di Burkitt a istologia
intermedia o i DLBCL CD10+ con un indice di proliferazione >90%
con
o senza caratteristiche simili al linfoma di Burkitt possono
essere considerati per trattamenti pi
aggressivi come per il BURK-A. Per questi casi sarebbe
appropriatao valutare i riarrangiamenti di BCL2,
BCL6 e MYC.
Linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche
intermedie tra linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma di
Hodgkin classico, o gray zone lymphoma
DIAGNOSI MULTIDIMENSIONALE
Adeguata immunofenotipizzazione per stabilire la diagnosi
IHC panel: CD20, CD3, CD5, CD10,CD45, BCL2, BCL6, Ki67,
IRF4/MUM1 oppure
Analisi dei marker cellulari di superficie mediante citometria a
flusso: Kappa/Lamba, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20
UTILE IN DETERMINATE CIRCOSTANZE
Studi immunoistochimici addizionali per stabilire il sottotipo
di linfoma
IHC panel: CCND1, Kappa/Lambda, CD138, EBER-ISH, ALK, HHV8
Analisi molecolari per ricercare riarrangiamenti genici dei
recettori degli antigeni; riarrangiamenti CCND1, BCL2, BCL6, MYC
mediante FISH o IHC
Citogenetica o FISH: t(14;18); t(8;14).
2.3 Stadiazione clinica
La valutazione pre-trattamento di un paziente con nuova diagnosi
di DLBCL prevede le indagini elencate
nella Tabella 1, che permettono lidentificazione dello stadio di
malattia come definito dalla classificazione di Ann Arbor/Cotswold
[10].
Tabella 1. Indagini pre-trattamento per un paziente con nuova
diagnosi di DLBCL (segue)
* v paragrafo 2.4
ESAME INDICAZIONE NOTE
Anamnesi ed esame obiettivo Obbligatori
Emocromo e chimica clinica inclusi LDH
e sierodiagnosi per HBV, HCV, HIV Obbligatori
Biopsia osteomidollare monolaterale
dalla cresta iliaca posteriore Obbligatoria
Rx torace standard in 2 proiezioni Obbligatoria
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LINEE GUIDA LINFOMI
13
ESAME INDICAZIONE NOTE
TC collo torace addome-pelvi con MDC Obbligatoria RMN in caso di
intolleranza/
controindicazione al MDC
PET total body Altamente raccomandata
Valutazione ORL Altamente raccomandata
ECG + visita cardiologica Obbligatori
Ecocardiogramma o MUGA scan per
valutazione della frazione di eiezione Obbligatorio
TC/RMN cerebrale, scintigrafia
scheletrica, ecografia testicolare, studio
radiologico e/o endoscopico del tratto
gastroenterico
Situazioni particolari In base alla sede di insorgenza
Esame citologico chimico-fisico del
liquido cefalo-rachidiano
Obbligatorio
in situazioni particolari
Presentazioni a rischio di
diffusione meningea: SNC,
testicolo, regioni
paravertebrali/vertebrali, seni
paranasali, palato duro, midollo
osseo, IPI intermedio-alto o alto
rischio* con LDH elevate e
localizzazione in due o pi sedi
extranodali
A tutti i pazienti giovani in et fertile devono essere resi noti
i rischi di infertilit connessi alla chemioterapia
e la necessit di evitare una gravidanza nel periodo del
trattamento e almeno nei due anni successivi. Devono
essere quindi proposti lassunzione di estroprogestinico oppure
la criopreservazione di tessuto ovarico/ovociti e, rispettivamente,
la criopreservazione del liquido seminale.
2.4 Suddivisione in gruppi prognostici
I DLBCL vengono suddivisi in gruppi prognostici in base
allIndice Prognostico Internazionale (IPI) [11] e all IPI
aggiustato per et (age-adjusted IPI, aa IPI). I fattori che
contribuiscono al calcolo dellIPI sono:
Et > 60 anni, LDH sieriche > UNL, Performance status >
2, Stadio Ann Arbor III-IV, Coinvolgimento > 1 sede
extranodale.
I fattori di rischio invece per il calcolo dell aaIPI sono: LDH
sieriche > UNL, Performance status > 2, Stadio Ann Arbor
III-IV.
Le tabelle seguenti (Tabella 2; Tabella 3) illustrano la
suddivisione in gruppi prognostici e le relative
probabilit di RFS e OS in base allIPI e allaaIPI.
-
LINEE GUIDA LINFOMI
14
Tabella 2. Indice Prognostico Internazionale
Gruppo di rischio N fattori %RFS 5 anni % OS 5 anni
BASSO 0-1 70 73
BASSO-INTERMEDIO 2 50 51
ALTO-INTERMEDIO 3 49 43
ALTO 4-5 40 26
Tabella 3. IPI aggiustato per et (aaIPI) , per pazienti di et
< 60 anni
Gruppo di rischio N fattori %RFS 5 anni % OS 5 anni
BASSO 0-1 73 77
INTERMEDIO 2 66 51
ALTO 3 22 30
2.5 Trattamento dei DLBCL
2.5.1 Scelta del regime R-CHOP
Il paziente con linfoma diffuso a grandi cellule B deve essere
avviato a una chemioterapia contenente
antracicline e associata a rituximab. Lo studio randomizzato del
gruppo francese GELA [12] (Livello di
evidenza 1++) ha confrontato 8 cicli CHOP e 8 cicli CHOP +
rituximab (R-CHOP) in 399 pazienti di et
compresa tra 60 e 80 anni. A 10 anni di follow-up, laggiunta di
rituximab allo schema R-CHOP ha migliorato la sopravvivenza libera
da progressione e la sopravvivenza globale del 6%, e la
sopravvivenza
libera da malattia per i pazienti con remissione completa del
22%. Analoghe le conclusioni del gruppo della
Mayo Clinic [13] (Livello di evidenza 1++), in cui laggiunta del
rituximab, somministrato simultaneamente o successivamente a CHOP,
ha conferito un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da
progressione del
30% circa a due anni.
Nellanalisi di popolazione effettuata dai ricercatori della
British Columbia Cancer Agency sono stati confrontati i risultati
terapeutici di 140 pazienti con DLBCL in stadio avanzato trattati
con CHOP nei 18
mesi precedenti lintroduzione del rituximab nella pratica
clinica e 152 trattati con R-CHOP nei primi 18 mesi dopo
lintroduzione. Si evidenziato un incremento della sopravvivenza
globale dal 53% al 77% e della sopravvivenza libera da progressione
dal 52% al 71%. Il vantaggio dellaggiunta di rituximab stato
indipendente dallet < o > 60 anni [14] (Livello di evidenza
2++). Nello studio randomizzato MinT (Mabthera International trial)
[15] (Livello di evidenza 1++), 823 pazienti
di et < 61 anni con DLBCL a basso rischio (IPI 0-1) hanno
ricevuto 6 cicli CHOP (o CHOP-like o regimi di
III generazione) versus i medesimi regimi con laggiunta di
rituximab. Questultima ha determinato un incremento della EFS del
18% (74 vs 56%) e della OS del 10% (90% vs 80%) a sei anni di
follow up.
Il gruppo tedesco [16] (Livello di evidenza 1++) ha confrontato,
in pazienti anziani tra 61 e 80 anni, il
trattamento con CHOP somministrato ogni 14 giorni (CHOP 14) con
R-CHOP sempre somministrato ogni
14 giorni (R-CHOP 14) per sei vs otto cicli. Laggiunta di
rituximab a 6 cicli di CHOP 14 ha determinato un incremento di EFS
del 19.3 % (66.5 vs 47.2%) e di OS del 10.4% (78.1% vs 67.1%)
rispetto alla sola
chemioterapia.
Nei pazienti con LNH aggressivo anziani, nei soggetti fragili
definiti mediante valutazione
multidimensionale e nei cardiopatici raccomandata la
sostituzione della doxorubicina convenzionale dello
schema CHOP con la forma liposomiale non pegilata del farmaco
(schema R-COMP).
-
LINEE GUIDA LINFOMI
15
In base ai risultati di studi di fase II sui linfomi [17-19]
(Livello di evidenza 3) e di fase III sul carcinoma
mammario [20] (Livello di evidenza 1++) questa opzione pare
essere in grado di ridurre la tossicit del
trattamento senza modificarne lattivit antitumorale. Nel primo
decennio del nuovo millennio diversi gruppi hanno proposto la
terapia dose-dense con R-CHOP
ogni 14 giorni. Successivamente tuttavia due studi randomizzati,
francese e americano, non hanno
confermato la superiorit della terapia dose-dense (R-CHOP 14)
rispetto allo standard (R-CHOP 21) . E quindi tuttavia corretto
lutilizzo di entrambi i regimi, tenendo presente che lo schema
dose-dense gravato da un incremento della tossicit con necessit di
somministrazione sistematica dei fattori di crescita
granulocitari.
Qualit
dellevidenza SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione
clinica
A Il regime R-CHOP deve essere utilizzato in tutti i pazienti
con
DLBCL indipendentemente dal gruppo di rischio [12,13,15,16].
Positiva forte
D
Il regime R-COMP pu essere utilizzato nei pazienti anziani o
nei soggetti fragili o nei soggetti cardiopatici
indipendentemente
dal gruppo di rischio [17-19]. Positiva debole
2.5.2 Stadi localizzati (I-II) favorevoli (IPI 0, non bulky)
(Very favorable MiNT)
Due studi randomizzati hanno dimostrato una maggior efficacia
terapeutica della chemio-radioterapia
rispetto alla sola chemioterapia. Nello studio SWOG [21] la
sopravvivenza libera da progressione e la
sopravvivenza globale sono risultate significativamente migliori
nei pazienti trattati con 3 CHOP seguiti da
radioterapia tipo involved fields con dosi di 36 Gy, rispetto ai
pazienti trattati con sola chemioterapia (8
CHOP), pur in presenza di una progressiva riduzione di tale
differenza ad una successiva e pi recente
analisi [22].
Nello studio ECOG [23] 172 pazienti in remissione completa dopo
8 cicli CHOP sono stati randomizzati tra
radioterapia involved fields con dosi di 30 Gy e sola
osservazione, con sopravvivenze libere da malattia a 6
anni rispettivamente pari al 73% e 56% (p=0.05).
La reale necessit di radioterapia al termine di un programma
chemioterapico viene posta in discussione dai
risultati di due studi randomizzati francesi, condotti
rispettivamente su pazienti giovani (chemioterapia
intensiva ACVBP) [24] e su pazienti anziani (4 cicli CHOP) [25],
capaci di dimostrare analoghi risultati
terapeutici indipendentemente dallaggiunta della radioterapia;
questa risulta anzi in una sopravvivenza globale inferiore per i
pazienti anziani (> 69 anni), in relazione ad un possibile
contributo di morbidit
iatrogena (involved fields 40 Gy); nei giovani, devono viceversa
essere segnalati i possibili problemi di
tossicit tardiva (secondi tumori) di una chemioterapia
dose-dense quale lo schema ACVBP.
Lo scenario attuale si ulteriormente modificato in seguito
allaggiunta del rituximab alla chemioterapia anche negli stadi
localizzati.
E sicuramente corretto pensare a opzioni terapeutiche
personalizzate definite sulla base del calcolo degli score
prognostici: IPI [11] e IPI modificato per gli stadi iniziali.
Questultimo si differenzia dallIPI generale solo per il fatto che
lo stadio II considerato un fattore prognostico sfavorevole
rispetto allo stadio I [26, 27].
I pazienti in stadio localizzato (I e II1) e a buona prognosi
(IPI 0), in assenza di malattia bulky (very
favorable MinT) hanno come standard terapeutico di riferimento
una breve chemioimmunoterapia (3-4 cicli),
con regimi contenenti antracicline (R-CHOP o R-CHOP like),
seguita da una radioterapia di consolidamento
con dosi di 30 Gy [28]. Infatti in uno studio inglese su 460
pazienti, che randomizzava 45 vs 30 Gy, non si
rilevano differenze in termini di incidenza di remissioni
complete e durata di risposta (Livello di evidenza
1++). Leventuale omissione della radioterapia nei pazienti in
remissione completa, documentata anche
-
LINEE GUIDA LINFOMI
16
mediante ristadiazione funzionale (PET), non attualmente da
considerarsi convenzionale al di fuori di uno
studio clinico controllato, sottolineando peraltro come
leventuale alternativa ad una radioterapia di consolidamento debba
prevedere un numero di cicli totale di chemioterapia decisamente
maggiore a quello
di una strategia combinata (6 cicli versus 3-4 cicli).
Va ancora ricordato che da una parte la maggior parte degli
studi randomizzati relativi al ruolo della
radioterapia appartengono allera pre-rituximab, ma dallaltra non
vi sono ancora molti dati riguardo lomissione della radioterapia
dopo R-CHOP [29]. Oltre al gi citato studio di Lowry et al, un
lavoro retrospettivo dellMDACC relativo a 469 pazienti affetti da
DLCL (190 dei quali in stadio iniziale) e trattati con R-CHOP
radioterapia, ha dimostrato il ruolo protettivo della radioterapia
di consolidamento (eseguita
in 142 pazienti) sia in termini di PFS che di OS [30].
Qualit
dellevidenza SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione
clinica
B
Nei pazienti in stadio localizzato I e II e con IPI 0 in assenza
di
malattia bulky possono essere somministrati 3-4 cicli di
chemioimmunoterapia (R-CHOP 21) seguiti da radioterapia IF
con dosi di 30 Gy, se le localizzazioni di malattia
risultano
includibili in volumi radioterapici ragionevoli (stadi I e
II1)
[28].
In alternativa, secondo la presentazione clinica, pu essere
utilizzato un ciclo completo di chemioimmunoterapia R-
CHOP 21 per 6 cicli senza radioterapia.
Positiva forte
2.5.3 Stadi avanzati favorevoli (III-IV, IPI 1) e stadi iniziali
sfavorevoli (bulky e/o IPI 1)
Il trattamento standard dei pazienti in stadio III-IV oppure
I-II sfavorevole (bulky e/o incremento LDH e/o
compromissione del PS) rappresentato da 6-8 cicli di
chemio-immunoterapia secondo schema R-
CHOP/CHOP-like [31] (Livello di evidenza 1++) che attualmente il
regime terapeutico con il miglior
rapporto costo-beneficio (vedi studio MinT paragrafo 2.5.1). Il
vantaggio di R-CHOP rispetto a CHOP si
mantiene anche quando il rituximab associato allo schema CHOP
eseguito ad intervalli ridotti (R-
CHOP14) nel paziente anziano [16, 32].
Il gruppo francese GELA ha randomizzato 379 pazienti con aaIPI
pari a 1 a ricevere R-CHOP oppure
trattamento intensificato con R-ACVBP e successiva
intensificazione e ha osservato un vantaggio per il
gruppo trattato con terapia intensificata in termini sia di EFS
che di PFS che di OS [33]. Tuttavia, due grandi
studi randomizzati, uno francese e uno inglese, concludono che
una volta inserito il rituximab la superiorit
della terapia dose dense (R-CHOP 14) rispetto allo standard
(R-CHOP 21) non confermata [34, 35].
Nel paziente in stadio localizzato sfavorevole la
chemioimmunoterapia R-CHOP seguita dalla radioterapia
IF sulle sedi originali di malattia, con dosi totali di 30 Gy in
frazionamento convenzionale [21-23, 29] (Livello di evidenza 1++).
Leventuale omissione della radioterapia in base alla risposta PET
non attualmente da considerasi convenzionale al di fuori di uno
studio clinico controllato [36].
In assenza di studi clinici randomizzati ben disegnati a
valutare il reale contributo terapeutico nella malattia
avanzata, il ruolo della radioterapia quale consolidamento
post-chemioterapia attualmente discusso ed
appare limitato, in assenza di dati certi che ne possano
sostenere un impiego routinario. In casi selezionati di
persistenza localizzata di malattia, la radioterapia potrebbe
avere un ruolo importante nelleventuale conversione in RC: le dosi
consigliate sono di 36-40 Gy, in frazionamento convenzionale, da
somministrare
a circa 4 settimane dalla fine del programma chemioterapico su
volumi che tengano conto della
-
LINEE GUIDA LINFOMI
17
presentazione iniziale, della risposta alla chemioterapia e del
residuo di malattia valutabile allimaging morfologico e/o
funzionale.
Per quanto riguarda il consolidamento della risposta (RC al
termine della chemioimmunoterapia), nei
pazienti con linfoma in stadio localizzato, rimane ancora da
chiarire il reale contributo dellirradiazione delle lesioni
inizialmente bulky (diametro massimo compreso tra 5 e 10 cm). In
unanalisi esplorativa sugli 823 pazienti trattati nel protocollo
MinT, il gruppo tedesco conclude che il rituximab riduce il rischio
di recidiva
legato alle dimensioni massime della massa tumorale, ma non lo
annulla: qualsiasi cut-off dimensionale
compreso tra 5 e 10 cm di diametro massimo della massa tumorale
separa due catorie prognosticamente
differenti; per convenzione, e in considerazione dei dati
storici, viene confermato il limite dei 10 cm [37]; al
riguardo, lindicazione al trattamento radioterapico spesso
condizionata nel singolo caso da valutazioni relative al rapporto
rischio-beneficio (sede, et, pattern di risposta) (Livello di
evidenza 2++). Nellera PET, recenti segnalazioni suggeriscono
lindicazione a irradiare le singole regioni con captazione residua
indipendentemente dallestensione bulky allesordio: si tratta
tuttavia di valutazioni retrospettive [38]. Le dosi consigliate
sono di 30-36 Gy, in frazionamento convenzionale, da somministrare
a 4 settimane circa dal
termine della chemioterapia sulla presentazione iniziale bulky,
tenendo per conto della risposta ed
aggiungendo adeguati margini.
Qualit
dellevidenza SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione
clinica
A
I pazienti in stadio avanzato favorevole (II-IV, IPI 1) e in
stadio localizzato sfavorevole (stadio I-II con malattia
bulky
e/o con IPI 1) devono essere trattati con 6-8 cicli di
chemioimmunoterapia (R-CHOP) [31].
Positiva forte
B
In presenza di malattia Bulky alla diagnosi, alla fine della
chemioterapia deve essere somministrata radioterapia IF
sulla
sede Bulky in origine, con dosi totali di 30 Gy in
frazionamento convenzionale [21-23, 29].
Positiva debole*
* La forza della raccomandazione non pu essere forte perch negli
studi disponibili non mai stata utilizzata una valutazione della
risposta con PET.
2.5.4 Stadi avanzati sfavorevoli (aaIPI>2) nel paziente di et
< 65 anni
Il trattamento standard dei pazienti in stadio III-IV oppure
I-II sfavorevole (bulky e/o incremento LDH e/o
compromissione del PS) rappresentato da 6-8 cicli di
chemio-immunoterapia secondo schema R-
CHOP/CHOP-like [31] (studio Mint vedi paragrafo 2.5.1) (Livello
di evidenza 1++). Per questo gruppo di pazienti, la cui prognosi
rimane ancora grave, sono in corso trials clinici di confronto
tra regimi dose-dense, tipo R-CHOP14, e terapia ad alte dosi
(high-dose chemotherapy, HDC) con supporto
di cellule staminali autologhe.
In letteratura sono presenti diversi studi randomizzati che
hanno confrontato limpiego della HDC in pazienti considerati a
cattiva prognosi sulla base della presenza di alcuni fattori
prognostici ed in alcuni studi con una
post-hoc riclassificazione secondo IPI [39-54]. I risultati sono
nel complesso contrastanti con alcuni studi che
hanno definito un vantaggio per luno o laltro approccio
terapeutico. Tali differenze sono dovute ai diversi criteri di
inclusione utilizzati e alle varie linee chemioterapiche di
induzione somministrate, sia in termini di
dosi che di numero totale di cicli.
Due metanalisi hanno valutato limpatto della HDC con supporto di
cellule staminali autologhe [55, 56]. Dallanalisi di Strehl et al.
[55] (11 studi randomizzati - 2228 pazienti), la mortalit globale
non risultata significativamente differente tra i pazienti trattati
con HDC o chemioterapia convenzionale; tuttavia quando
si suddivisa la popolazione in sottogruppi (18 sottogruppi
considerati), la HDC risultata migliorare la
sopravvivenza nella popolazione considerata se: i) il drop-out
nel braccio HDC era inferiore al 25% [39, 41,
-
LINEE GUIDA LINFOMI
18
46, 47, 50], ii) i pazienti con IPI intermedio-alto e alto
ricevevano una terapia di induzione completa prima
della HDC [40, 45], iii) veniva applicata la terapia ad alte
dosi sequenziale [47, 50].
In seguito tuttavia lo studio Mistral, pubblicato nel 2006 [57],
non ha dimostrato un vantaggio della terapia
ad alte dosi sequenziale rispetto alla terapia
convenzionale.
Nella metanalisi di Greb et al. [56, 58] (15 studi randomizzati
- 2758 pazienti) la HDC non portava a un
miglioramento della OS; suddividendo per i pazienti in gruppi in
base allIPI, la HDC sembrava aumentare la sopravvivenza di quelli
ad alto rischio. Al contrario, la EFS non risultata differente nei
due gruppi di
rischio.
Infine, in uno studio di farmaco-economia effettuato sui dati
generati da uno studio randomizzato [46],
stato dimostrato che in pazienti a rischio intermedio-alto
secondo lIPI, la HDC rappresenta una terapia migliore in termine di
costo-efficacia rispetto alla terapia convenzionale [59].
In conclusione nel paziente giovane con aaIPI 2-3 la HDC da
considerarsi unopzione adeguata a discrezione dei curanti, anche se
auspicabile larruolamento in protocolli prospettici
randomizzati.
Qualit
dellevidenza SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione
clinica
A
I pazienti in stadio avanzato sfavorevole (aaIPI 2-3 ) di et
-
LINEE GUIDA LINFOMI
19
Qualit
dellevidenza SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione
clinica
A
Il paziente con linfoma recidivato/refrattario responsivo
alla
terapia di salvataggio deve essere avviato al trattamento ad
alte
dosi [61]. Positiva forte
2.5.7 Condizionamento: ruolo del rituximab e della
radioimmunoterapia
Gli schemi utilizzati nei programmi di HDC sono variabili, senza
che un condizionamento si sia dimostrato
superiore ad altri principalmente per la mancanza di studi
randomizzati, tranne uno di confronto tra BEAM e
BEAC con un vantaggio di EFS e OS per BEAM. Per quanto riguarda
gli schemi di condizionamento,
lassociazione BEAM rimane ancora il riferimento pur in assenza
di studi randomizzati. Diversi studi hanno riportato risultati
sovrapponibili e tossicit accettabile con schemi analoghi come FEAM
(con fotemustina) e
BEAM (con bendamustina). Nella tabella 4 sono riportati i
principali studi in cui si confrontano i vari schemi
di condizionamento e nella tabella 5, i dati ottenuti in studi
utilizzando schemi alternativi al BEAM. da
notare che un solo studio ha preso in considerazione solo
pazienti con DLCL B [81-93].
Tabella 4. Studi retrospettivi in cui BEAM stato confrontato con
altri regimi di condizionamento
Autore N Istologia Schema OS PFS TRM
Salar 2001 365 DLBCL CyTBI vs
BEAM vs
BEAC vs
CBV
30%
60%
30%
50%
14%
7%
Jantunen 2003 36 vs
36
Varie BEAM vs
BEAC
65% vs
55%
55% 9% vs 3%
Wang 2004 20 vs
52
Varie BEAM vs
CEB
84% vs
60%
72% vs
58%
0 vs 11%
Puig 2006 38 vs
75
Varie BEAM vs
CBV
/ / 7% vs 25%
Jo 2008 28 vs
69
Varie BEAM vs
BEAC
63% vs
32%
62% vs
28%
7% vs 7%
Zaucha 2008 48 vs
59
Varie BEAM vs
BuMelTT
50% vs
65%
28% vs
50%
0 vs 10%
Liu 2010 46 vs
27
Varie BEAM vs
CyTBI-E
63% vs
53%
50% vs
50%
2% vs 7%
Kim 2011 43 vs
22
Varie BEAM vs
BuCyE
40% vs
40%
45% vs
40%
4% vs
9%
-
LINEE GUIDA LINFOMI
20
Tabella 5. Risultati ottenuti con schemi alternativi al
BEAM.
Autore N Istologia Schema OS PFS TRM
Gutierrez Delgado
2001 351 Varie
CyTBI-E vs
BuMelTT
44%
42%
32%
34%
16%
21%
Aggarwal 2006 31 vs
18 LNH
ivBuCyE
(vs
osBuCyE)
58% vs
28% 17%
3% vs
28%
Liu 2010 26 vs
47 Varie
CyTBI-E vs
BuMelTT
54% vs
63%
50% vs
50%
8% vs
4%
Musso 2010 84 Varie FEAM / / 2.4%
Carella 2010 81 Varie TEAM / 85% 1%
Visani 2011 43 Varie BeEAM 90% 70% 0
Tuttavia, in assenza di studi controllati, il regime BEAM rimane
ancora lo schema di condizionamento di
riferimento prima della reinfusione delle cellule staminali
autologhe.
Oggi da considerarsi obsoleto un regime di condizionamento
contenente TBI [94]. Di conseguenza, gli
schemi utilizzati comprendono diverse combinazioni di farmaci,
principalmente alchilanti, antimetaboliti e
inibitori delle topoisomerasi, che risultano ben tollerati con
una tossicit prevalentemente mucosa [95].
Laggiunta di rituximab a dosi e con tempi di somministrazione
variabili ha permesso di migliorare i risultati clinici. Khouri et
al [96] hanno confrontato i risultati ottenuti associando al BEAM
il rituximab durante la
mobilizzazione, il condizionamento e anche dopo HDC. Con questo
schema, rispetto a quanto osservato in
un gruppo senza rituximab, la DFS era 67% vs 43% e la OS era 80%
vs 53%, in favore dello schema con
rituximab. Va tuttavia sottolineato che queste considerazioni
sono state pubblicate in epoca precedente
alluso sistematico del rituximab in prima e seconda linea, e
pertanto potrebbe risultare oggi annullata la differenza nelluso di
rituximab nella fase pericondizionamento.
Infine anche i radioimmunoconiugati (RIT), quali l90Yittrio
Ibritumomab (Zevalin) e il 131I Tositumomab (Bexxar), iniziano ad
essere integrati nel condizionamento prima della reinfusione delle
cellule staminali
autologhe. Il razionale per luso dei RIT nella supposta
efficacia della radioterapia nelleradicare le cellule linfomatose,
senza aumentare il danno su tessuti sani. In generale, finora sono
stati pubblicati solo studi di
fase I e II che possono essere suddivisi in funzione della dose
di RIT e della associazione o meno con
chemioterapici ed includendo popolazioni di pazienti con
differenti istologie. I risultati sono promettenti in
termini di PFS e OS con tossicit moderata [97-100]. Si tratta di
studi eterogenei per selezione dei pazienti,
dosaggio e schedula di somministrazione di RIT, pertanto
difficilmente paragonabili tra loro con
conseguente difficolt a trarne conclusioni solide. Pertanto
laggiunta dei radioimmunoconiugati ai regimi di condizionamento da
considerarsi solo nellambito di studi clinici controllati.
2.5.8 Trapianto allogenico
Il ruolo del trapianto allogenico nella strategia terapeutica
del DLBCL deve essere ancora definita. La
tendenza attuale di sottoporre pazienti avanzati, possibilmente
chemiosensibili, spesso ricaduti dopo HDC
con supporto autologo o con recidiva dopo diverse linee di
terapia, al trapianto allogenico preceduto da un
condizionamento di intensit ridotta (reduced intensity regimen,
RIC), al fine di diminuire la TRM, per poter
sfruttare leffetto graft versus lymphoma. In vari studi sono
riportati i risultati ottenuti in pazienti con linfoma aggressivo,
tra cui il DLBCL,
utilizzando un condizionamento mieloablativo (myeloablative
conditioning, MAC) [101-107].
Nei trial in cui il trapianto allogenico stato confrontato con
lautologo [101, 103, 108], la OS risultata al meglio identica e
molto spesso inferiore a causa della elevata TRM. Ma ci che
importante sottolineare la
-
LINEE GUIDA LINFOMI
21
dimostrazione della esistenza di un effetto immunologico contro
le cellule di linfoma, testimoniato dalla
frequenza di ricadute post-allo inferiore rispetto a quanto
osservato dopo HDC. Da circa un decennio una
serie di studi hanno riportato che luso di RIC riduce la TRM,
permettendo un pi ampio utilizzo del trapianto allogenico.
Dodici sono stati gli studi pi significativi condotti sul
trapianto allogenico con condizionamento RIC [109-
120]. Il confronto con gli studi precedenti difficile
soprattutto per la differenza delle caratteristiche generali
(di solito i pazienti sottoposti a RIC hanno unet maggiore con
un numero significativo di comorbidit) e specifiche legate alla
malattia (pi linee di terapia, ricadute dopo autologo). Nonostante
questi limiti, la TRM
nella maggior parte dei casi ridotta ed in alcune serie la
sopravvivenza particolarmente significativa.
Il valore prognostico della presenza di comorbidit stato
sottolineato da alcuni studi del Fred Hutchinson
Cancer Research Center [121]. Questo score definito HCT-CI
(hematopoietic cell transplantation-
comorbidity index), permette di individuare almeno 3 gruppi di
pazienti con un rischio di mortalit
trapiantologica significativamente differente. Lo stesso score
stato successivamente adattato ai pazienti con
linfoma e leucemia linfatica cronica [120] e da questa analisi
risultato che i pazienti con uno score di 0
hanno la stessa TRM qualunque sia il tipo di condizionamento,
RIC o MAC. Al contrario, per valori
superiori, i regimi MAC sono gravati da una TRM crescente e da
una riduzione della OS. Lo stesso score
stato anche valutato in pazienti con linfoma che hanno ricevuto
solo RIC.
Nello studio italiano, lanalisi effettuata in pazienti con
linfoma e mieloma, tutti condizionati con RIC, ha validato lo score
di Sorror, che ha permesso di suddividere i pazienti in 3 gruppi
(HCT-CI 0, 1-2, >3) con
TRM, PFS e OS significativamente differenti [122].
La casistica americana, con un numero pi basso di pazienti ma
trattati in modo uniforme, conferma
linfluenza dellHCT-CI solo sulla TRM con modalit di segregazione
differente (HCT-CI 0-2 vs >3) [119]. Altri studi hanno
recentemente analizzato i risultati ottenuti con il trapianto
allogenico nei pazienti con
DLBCL. La qualit metodologica di questi studi limitata in quanto
si tratta in ogni caso di studi
retrospettivi, da registro e con diversi bias di selezione [123,
124].
In entrambi gli studi, circa il 30% dei pazienti riceveva un
condizionamento mieloablativo, che era gravato
da una maggiore NMR nello studio EBMT, mentre non risultava
avere un peso prognostico nello studio
italiano, in cui la NMR era influenzata solo dal tipo di
donatore (alternativo vs HLA identico). In uno studio
del registro americano (CIBMTR), Lazarus et al. [125] sono stati
confrontati i risultati ottenuti in pazienti
con DLBCL con la HDC o con un trapianto allogenico da donatore
familiare HLA identico preceduto da un
condizionamento mieloablativo. Le 2 coorti di pazienti
presentano caratteristiche differenti, con una
maggiore presenza di fattori prognostici negativi nel gruppo
allogenico. I risultati sono stati che la TRM
pi alta dopo allogenico durante il primo anno di follow up (41 %
vs 12%), per poi essere simile, mentre
lincidenza di ricaduta a 1, 3 e 5 anni (33% vs 30%, 37% vs 33%,
40% vs 33%, rispettivamente) non differisce statisticamente, e la
PFS (56% vs 29%, 47% vs 24%, 43% vs 22%) e OS (66% vs 33%, 53%
vs
26%, 49% vs 22%) risultano essere migliori nel gruppo HDC.
In conclusione il trapianto allogenico pu avere un ruolo nella
strategia terapeutica del DLBCL
recidivato/refrattario, ma comunque sempre e solo nellambito di
uno studio clinico.
2.5.9 Terapia per i pazienti non candidabili a trapianto
autologo di cellule staminali
I pazienti ricaduti dopo trapianto autologo di cellule staminali
o non candidabili a tale procedura hanno una
prognosi infausta a breve termine.
Ad oggi non esistono evidenze sufficenti per formulare
raccomandazioni per la scelta terapeutica di questa
fase della malattia pertanto la definizione del programma
terapeutico deve essere basata sulla valutazione del
singolo paziente optando se disponibile per larruolamento in uno
studio clinico controllato.
-
LINEE GUIDA LINFOMI
22
2.6 Definizione dei criteri di risposta
La risposta definita sulla base di criteri validati a livello
internazionale (Cheson 2007). Per la definizione
della risposta devono essere utilizzati esami radiologici quali
TC e PET (o PET-TC) ed esami istologici.
La risposta al trattamento pu essere definita (Tabella 6).
Remissione Completa (RC): scomparsa di ogni sede di malattia e
di tutti i sintomi ad essa legati. Sono
considerati in RC i pazienti con PET positiva allesordio (o che
non hanno eseguito la PET, ma con linfoma PET avido) e che
ottengono una PET negativa al termine della terapia,
indipendentemente dalle masse
linfonodali residue alla TC.
Remissione Parziale (RP): riduzione volumetrica delle adenopatie
superiore al 50% in assenza di
incremento di altre sedi di malattia o di comparsa di nuove
lesioni. I noduli epatici e splenici devono ridursi
di almeno il 50%. E ammessa positivit alla PET al termine della
terapia solo se sulle sedi iniziali di malattia non
incrementate.
Malattia stabile (MS): mancanza dei criteri per RC o RP o di
progressione. Positivit alla PET delle sedi
iniziali di malattia senza comparsa di nuove lesioni.
Progressione (PG): un aumento superiore al 50% delle dimensioni
delle lesioni linfomatose presenti
allinizio del trattamento e/o comparsa di nuove localizzazioni.
Comparsa di nuove lesioni alla PET.
Tabella 6. Criteri per la definizione della risposta al
trattamento.
Risposta Definizione Masse linfonodali Milza fegato Midollo
Osseo
RC Completa
scomparsa della
malattia
Linfomi FDG-avidi o PET
positivi prima della terapia;
masse di qualsiasi dimensione
con PET negativa
Non palpabili, scomparsa
di tutti i noduli
Assenza di infiltrato alla
ripetizione della biopsia, se
non determinabile dalla
morfologia,
immunoistochimica deve
essere negativa
RP Riduzione della
malattia
misurabile e
nessuna nuova
sede
Riduzione 50% nel SPD delle 6 masse nodali pi grandi,
nessun aumento dimensionale di
altre masse
Linfomi FDG-avidi o PET
positivi prima della terapia;
positiva in 1 o pi sedi iniziali
Diminuzione 50% della SPD dei noduli (per
masse singole diametro
trasverso maggiore);
nessun incremento di
dimensione di milza e
fegato
Irrilevante se positivo prima
della terapia; deve essere
specificato il tipo cellulare
MS Fallimento
nellottenere RC, RP, PG
Linfomi FDG-avidi o PET
positivi prima della terapia; PET
positiva nelle sedi iniziali di
malattia, non nuove sedi alla
TAC o PET
PG Comparsa di
qualsiasi nuova
lesione e aumento
50% delle lesioni
preesistenti
Comparsa di nuova/e lesione/i >
1.5 cm, incremento 50% della SPD di pi di una massa
linfonodale, o incremento 50% del diametro maggiore di un
linfonodo noto > 1 cm.
Lesioni PET positive nei linfomi
FDG avidi, o PET positiva prima
della terapia
Incremento > 50% della
SPD basale di qualsiasi
lesione iniziale
Nuovo coinvolgimento o
recidiva
-
LINEE GUIDA LINFOMI
23
2.7 Follow-up
Le recidive dei linfomi a grandi cellule B sono passibili di
trattamenti di seconda linea con buone percentuali
di remissione dopo terapia di salvataggio (58%). Non ci sono
studi prospettici randomizzati che dimostrino
che luso sistematico di esami radiologici, nei pazienti in
remissione completa ed in assenza di sintomi specifici migliori la
sopravvivenza. La maggior parte delle recidive viene diagnosticata
per la presenza di
sintomi e/o per alterazione degli esami di laboratorio.
I dati disponibili a favore dellutilizzo routinario della TC non
sono conclusivi ma comunque prassi diffusa sia nei centri
nordamericani sia europei eseguire esami radiologici periodici (TC
e/o PET) nei programmi di
follow-up. In uno studio del 2003 su 117 pazienti in remissione
completa solo il 5.7% dei ricaduti stato
individuato con una TC ( eseguita a 3 e 12 mesi dal termine
della chemioterapia) in assenza di altri sintomi
specifici, mentre nell86% dei casi la recidiva era riscontrata
in seguito alla comparsa di segni e/o sintomi [126].
In uno studio nel quale il follow-up dei pazienti comprendeva
luso periodico della TC (ogni 6 mesi per i primi 2 anni) una
diagnosi precoce di recidiva riscontrata mediante imaging non hanno
mostrato un
vantaggio nelloutcome dei pazienti [127]. I dati di un recente
studio retrospettivo multicentrico condotto su pazienti con NHL
aggressivi e HL
dimostrano, nei paziente affetti da linfimi diffusi a grandi
cellule B, che nel 41% dei casi la recidiva
riconosciuta per la comparsa di sintomi e per anomalie agli
esami di laboratorio e solo nel 26% dei casi la
tac aveva anticipato la diagnosi di recidiva con un modesto
beneficio sulla sopravvivenza a scapito di un
elevato numero di indagini radiologiche eseguite [128].
Non vi indicazione allutilizzo della PET al di fuori di uno
studio clinico controllato [129, 130] (Livello di evidenza 3).
Sulla scorta di questi dati, i pazienti con DLBCL in remissione
completa dopo terapia di prima o anche
seconda linea devono essere seguiti:
routine ematochimici, LDH ed esame clinico ogni 3 mesi per i
primi 2 anni, poi ogni 6 mesi per i 3 anni successivi, poi
annualmente (NCCN Practice Guidelines in Oncology: Diffuse large
B-cell Lymphoma.
2014; version 2) (Livello di evidenza 4).
la TC pu essere eseguita a 6,12 e 24 mesi dal termine del
trattamento [131] (Livello di evidenza 3).
Nel caso sussista un dubbio clinico e/o radiologico di ricaduta
di malattia raccomandata la biopsia
diagnostica.
Tabella 7. Procedure durante il follow up
Procedura Raccomandazione Qualit
dellevidenza SIGN
Forza della
Raccomandazione
Esame clinico Anamnesi ed esame obiettivo ogni 3 mesi
nei primi due anni ,poi ogni 6 mesi nei
successivi 3 anni, poi annualmente (NCCN
2014).
D Positiva debole
Esami ematici
(routine+LDH)
ogni 3 mesi nei primi due anni ,poi ogni 6
mesi nei successivi 3 anni (NCCN 2014). D Positiva debole
TC collo-torace-
addome completo
con mdc
A 6-12 e 24 mesi dal temine del trattamento
(linee guida ESMO 2012). D Positiva debole
Procedure non
raccomandate
In assenza di indicazioni cliniche i seguenti
esami sono sconsigliati: TC-PET con fdG [129, 130].
D Positiva Forte
-
LINEE GUIDA LINFOMI
24
2.8 Figure
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LINEE GUIDA LINFOMI
28
3. Linfomi follicolari
3.1 Epidemiologia
Il Linfoma Follicolare (LF) rappresenta circa il 10-20% di tutti
i linfomi, con unincidenza di 4-5 nuovi casi ogni 100.000 persone
lanno [2]. Questo tipo di linfoma presenta unincidenza pi elevata
in Europa Occidentale e in U.S.A rispetto ai paesi dellEst Europa,
Asia e alle nazioni in via di sviluppo. In Italia la frequenza dei
linfomi follicolari di poco superiore al 10% circa, inferiore a
quanto riportato per le
casistiche statunitensi, e il tasso standardizzato di incidenza
annua pari a 2 casi/100.000 abitanti [1]. Dopo
un incremento significativo di incidenza registrato nelle ultime
decadi, osservazioni pi recenti sembrano
essere a favore di un trend temporale di incidenza senza
significative variazioni [132]. Il LF una neoplasia
dellet medio-avanzata, con una lieve prevalenza nelle donne
(M/F, 1:1,7); let media alla diagnosi di poco superiore ai 50 anni,
ed leggermente inferiore rispetto a quella osservata per altri
linfomi indolenti.
Meno del 10% dei pazienti ha unet inferiore a 30 anni al momento
della diagnosi. Ad oggi i dati di mortalit e prevalenza sono
riferiti a tutti i Linfomi e mancano dettagli sui LF e sugli
altri
istotipi.
Per quanto riguarda i fattori di rischio, un recente studio
[133] ha messo in evidenza linfluenza di alcune variabili come
l'altezza, l'uso di tinture permanenti per capelli, la variante
allelica del polimorfismo I143V
del gene MGMT, e il fenotipo NAT2 acetilatore. Inoltre, in uno
studio che ha valutato il ruolo
dellesposizione ai pesticidi nella patogenesi dei LNH, stata
messa in evidenza la correlazione tra esposizione professionale a
dieldrina, atrazina e fungicidi e lo sviluppo di linfomi positivi
alla traslocazione
t(14;18) [134].
3.2 Inquadramento diagnostico
3.2.1 Diagnosi e stadiazione
La diagnosi di LF deve essere eseguita mediante esame istologico
di tessuto rappresentativo di malattia. In
presenza di adenopatie si deve sempre procedere a biopsia
escissionale del linfonodo. In assenza di
adenopatie una diagnosi di compatibilit/probabilit pu essere
eseguita mediante esame istologico di
biopsia osteomidollare; in questi casi la disponibilit di
marcatori diagnostici aggiuntivi, coma la ricerca
della traslocazione t (14;18), possono contribuire a migliorare
laccuratezza diagnostica. Altre procedure diagnostiche, quali
analisi citofluorimetrica di sospensione cellulare di sangue
midollare o periferico, non
consentono di definire una diagnosi di certezza, ma solo di
porre un sospetto diagnostico. I criteri per
formulare la diagnosi di LF sono quelli definiti dalla terza
edizione della Classificazione WHO delle
neoplasie emopoietiche [135]. In ogni caso la diagnosi
istologica o citologica deve essere supportata da una
valutazione immunoistochimica o immunocitochimica (Tabella
8).
Tabella 8. Immunofenotipizzazione per definire la diagnosi
Adeguata Immunofenotipizzazione per definire la diagnosi
IHC panel CD20, CD3, CD5, CD10, BCL22, BCL6, CCND1,
CD21, CD23
Analisi marker cellular di superficie mediante
citometria a flusso
Kappa/Lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10
Utili in determinate circostanze
Analisi molecolari Riarrangiamenti genici dei recettori degli
antigeni,
riarrangiamento BCL2
Citogenetica o FISH t(14;18); t (8;14) o varianti
IHC panel Ki673
-
LINEE GUIDA LINFOMI
29
1 Immunofenotipo tipico: CD10+, BCL2+, CD23+/-, CD43-, CD5-,
CD20+, CCND1-, BCL6+. Rari casi di
LF possono essere CD10- or BCL2-.
2 Nei pazienti giovani BCL2 negativi con malattia localizzata,
deve essere considerata lentit del LF pediatrico.
3 Ci sono report che mostrano che la frazione di proliferazione
di Ki67 > 30% pu essere associata con un
comportamento clinico pi aggressivo ma non c evidenza che questo
aspetto debba guidare le decisioni terapeutiche.
Sebbene patologi esperti affermino di poter riconoscere il LF
situ sulla base delle modeste alterazioni
morfologiche, una diagnosi patologica precisa di LF situ
richiede il riconoscimento delle seguenti
caratteristiche istologiche ed immunoistochimiche: 1) una
architettura dinsieme conservata del linfonodo; 2) la presenza di
follicoli trasformati, che di solito sono dispersi; 3)
lindividuazione immunoistologica di cellule B del centro
germinativo che mostrano colorazione fortemente positiva per BCL2 e
CD10 [7]. Le
cellule B del centro germinativo BCL2+ e CD10+ sono anche
positive per gli altri marcatori delle cellule B,
tra cui CD20 e BCL6, ma sono negative per IgD. Le cellule B BCL2
+ e CD10 + mostrano un indice
proliferativo basso e sono assenti al di fuori dei follicoli. La
colorazione del BCL2 pi intensa rispetto alle
cellule del mantello o alle cellule T reattive.
Alla diagnosi di LF deve essere aggiunta linformazione sul
grading istologico, determinato in base al numero di centroblasti
(Tabella 9) e quella sulla presenza di aree a crescita diffusa.
Inoltre, mentre nella classificazione WHO 2001 era opzionale
stratificare i linfomi follicolari G3 in accordo
alla presenza o assenza di centrociti residui (3A versus 3B),
nella classificazione 2008 considerato
obbligatorio.
Lidentificazione di pazienti con LF di grado 3b o dei soggetti
con aree di linfoma diffuso a grandi cellule costituiscono
attualmente un criterio patologico per trattare il paziente come
DLBCL (Tabella 10).
Tabella 9. Grading linfomi follicolari [136]
Grado Definizione
Grado 1-2 0-15 centroblasti per hpf
1 0-5 centroblasti per hpf
2 6-15 centroblasti per hpf
Grado 3 >15 centroblasti per hpf
3 Presenti centrociti
3B Aree diffuse di centroblasti
Tabella 10. Pattern linfomi follicolari
Pattern riportato Proporzione follicolare
Follicolare >75%
Follicolare e diffuso 25-75%
Focolai di LF 15 centroblasti per hpf sono riportate come
DLBCL con linfoma follicolare (Grado 1-2, Grado 3A o Grado
3B).
La ricerca della traslocazione t(14;18) che caratterizza il LF
pu essere eseguita su tessuto linfonodale o su
campione di sangue midollare e/o periferico mediante tecniche
FISH o PCR. Nella valutazione dellesito della ricerca della
traslocazione t(14;18) necessario tenere sempre conto della
possibilit di falsi negativi
(assenza di malattia nel tessuto esaminato, mancata
amplificazione della regione traslocata) o di falsi positivi
(presenza di soggetti sani con traslocazione t(14;18).
Le procedure di stadiazione sono comuni a quelle previste per le
altre malattie linfoproliferative (Tabella 11).
-
LINEE GUIDA LINFOMI
30
Tabella 11. Procedure di stadiazione per la diagnosi di linfoma
follicolare
ESAME INDICAZIONE NOTE
Anamnesi ed esame obiettivo Obbligatori
Emocromo e chimica clinica inclusi LDH e
virologia per HBV, HCV, HIV Obbligatori
Biopsia osteomidollare monolaterale dalla
cresta iliaca posteriore Obbligatoria
Rx torace standard in 2 proiezioni Obbligatoria
TC collo torace addome-pelvi con mezzo di
contrasto Obbligatoria
RMN in caso di intolleranza/
controindicazione al MDC
PET total body Trial clinico
Valutazione ORL Consigliata
ECG + visita cardiologia Obbligatori
Ecocardiogramma o MUGA scan per
valutazione della frazione di eiezione
Altamente
raccomandata
TC/RMN cerebrale, scintigrafia scheletrica,
studio radiologico e/o endoscopico del tratto
gastroenterico interessato. Esame citologico
chimico-fisico del liquido cefalo-rachidiano
Situazioni
particolari In base alla sede di insorgenza
Biologia molecolare su sangue midollare o
sangue periferico: ricerca traslocazione
(14;18)
Trial clinico
Il LF attualmente considerato una neoplasia avida per la
captazione del glucosio radiomarcato e vi sono dati sullutilit
nella fase di stadiazione e sul ruolo prognostico nella valutazione
della risposta al trattamento iniziale [137-139]. Lesecuzione di
FDG-PET al momento della stadiazione aumenta la capacit di
indentificare localizzazioni di malattia. Il migliore potere
discriminante della PET rispetto alla TAC
particolarmente utile e potrebbe acquisire un risvolto clinico
rilevante per confermare il sospetto radiologico
di una malattia localizzata [140].
A tutti i pazienti giovani in et fertile devono essere resi noti
i rischi di infertilit connessi alla chemioterapia
e la necessit di evitare una gravidanza nel periodo del
trattamento e almeno nei due anni successivi. Devono
essere quindi proposti lassunzione di estroprogestinico e,
rispettivamente, la criopreservazione del liquido seminale.
3.2.2 Fattori prognostici
Lestensione della malattia considerata uno dei pi importanti
fattori prognostici per i pazienti con LF; pu essere misurata sia
in maniera diretta mediante la stadiazione di Ann Arbor, sia in
modo indiretto attraverso
surrogati quali il tumor burden, la malattia bulky, la presenza
di interessamento midollare o lalterazione di parametri di
laboratorio indirettamente collegati alla quantit di malattia. Per
identificare meglio i pazienti
con diversa probabilit di morte, recidiva o di progressione di
malattia e per meglio definire la pi opportuna
strategia terapeutica sono stati sviluppati diversi indici
prognostici per i LF.
Lindice FLIPI il modello attualmente pi utilizzato per valutare
la prognosi dei pazienti con LF [141]. Il principale limite del
FLIPI tuttavia rappresentato dal fatto che i pazienti analizzati
non sono stati trattati
con rituximab. Molto recentemente stato pubblicato il nuovo
indice FLIPI2, sviluppato come evoluzione
del FLIPI, che apporta alcune novit rispetto al precedente tra
le quali lutilizzo di una raccolta prospettica di dati, linclusione
di pazienti trattati con rituximab e la scelta della PFS come
endpoint di sopravvivenza [142].
-
LINEE GUIDA LINFOMI
31
3.3 Trattamento del linfoma follicolare
3.3.1 Strategia terapeutica generale
Le opzioni terapeutiche per il LF sono ancora oggetto di
controversie e vanno dal semplice regime
osservazionale (watch and wait), fino al trapianto di cellule
staminali emopoietiche. Le opzioni intermedie
comprendono lutilizzo di regimi monochemioterapici, in genere
con alchilanti, di polichemioterapia o di radioterapia. Da circa 10
anni il trattamento dei pazienti con LF stato rivoluzionato
dallintroduzione degli anticorpi monoclonali anti CD20 ed in
particolare dal rituximab che, sia in monoterapia che in
combinazione con chemioterapia, rappresenta oggi la base dei
trattamenti per il LF. Gli anticorpi
monoclonali sono utilizzati in forma libera ma anche nella forma
di radioimmunocomposti.
La strategia terapeutica per i LF deve tenere conto della natura
indolente della malattia e del rischio di
recidive che rende quasi certo il ricorso nel tempo a ulteriori
linee di terapia. La corretta pianificazione del
programma terapeutico complessivo si pu tradurre in un buon
controllo della malattia nel tempo che,
associato allet medio-alta della maggior parte dei pazienti con
LF, pu risultare in una significativa diminuzione delleffetto
negativo della malattia sullaspettativa di vita. La scelta
terapeutica per i pazienti con LF dipende dallestensione della
malattia e dalle condizioni del paziente. Fanno eccezione i casi
classificati come grado 3b e quelli con aree di grandi cellule che
dovrebbero
essere trattati seguendo le linee guida dei linfomi a grandi
cellule B.
Di seguito vengono passate in rassegna le diverse opzioni
terapeutiche oggi disponibili per il trattamento dei
pazienti con LF.
3.3.2 Watch & wait
Lastensione dal trattamento unopzione che deve essere valutata
in ogni paziente al momento della diagnosi e che pu essere
considerata in alcuni casi al momento della recidiva. La scelta di
non trattare
ragionevole per i pazienti che presentano malattia a basso
rischio ed in genere valutata sulla base della
presenza/assenza di sintomi o segni di malattia. Ad oggi sono
disponibili i risultati di uno studio
randomizzato che tuttavia presenta problemi di trasferibilit dei
risultati per linclusione di pazienti classificati con il sistema
della WF, e trattati nel braccio di controllo con un trattamento
con clorambucile
non proponibile ai nostri giorni [143] (Livello di evidenza 1+).
Sono oggi disponibili i risultati di uno studio
randomizzato che ha confrontato in 379 pazienti con linfoma
follicolare in stadio avanzato e con basso tumor
burden losservazione vs la monoterapia con rituximab [144].
Questo studio ha dimostrato come il trattamento con rituximab in
grado di ridurre in maniera significativa il rischio di
progressione di malattia
rispetto alla sola osservazione. Larruolamento di un notevole
numero di pazienti, il disegno randomizzato e lutilizzo di criteri
diagnostici moderni consentono di associare ai risultati dello
studio un livello di evidenza molto elevato (Livello di evidenza
1++). Tali risultati non sono tuttavia immediatamente trasferibili
alla
pratica clinica poich ad oggi non sono ancora visibili gli
effetti del trattamento immediato sulloverall survival. Inoltre
esiste un problema metodologico sulla definizione di efficacia di
un trattamento attivo
rispetto allosservazione. Secondo alcuni autori il confronto tra
osservazione e terapia attiva dovrebbe essere pi correttamente
misurato valutando lefficacia della seconda linea di terapia
piuttosto che della prima per il quale esiste sempre uno
sbilanciamento di intervento a favore della terapia attiva (FF2TF).
Questo tipo di
analisi stato utilizzato in uno studio pr
