Linfocitos T CD4 CD8 NK

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Linfcitos T

Sistema Imune (SI) Adquirido Linfcitos

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APCs As clulas T s reconhecem o antignio, como sempre referimos superfcie de uma APC - clula apresentadora de antignio; esta pode ser de 3 tipos - DC (clulas (c dendrticas), dendr macrfagos ou macr linfcitos B linf

APCs

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Teoria da Expanso Clonal Linfcitos T e B

Linfcitos T Linfcitos T so produzidos no timo a partir de clulas T percursoras derivadas de clulas stem na medula ssea. Estes percursores diferenciam-se no timo em linfcitos T maturos que expressam molculas funcionalmente importantes como o TCR, CD4 e CD8. O timo produz grandes nmeros de linfcitos T antignicoespecficos, maturos, os quais migram para os tecidos linfoides perifricos.

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Linfcitos T

Linfcitos T -Maturao A maturao T ocorre no timo- timcitos. Estes proliferam e diferenciam-se ao longo de fases distintas originando subpopulaes de linfcitos T No repertrio inicial de timcitos: sobrevivem alguns cujo TCR normalmente reconhece molculas self-MHC seleco selec positiva eliminam-se aqueles que reagem fortemente com molculas self- MHC seleco negativa selec

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Linfcitos T -Maturao Aps a chegada ao timo estes percursores anda sem o complexo TCR formado ( preTCR) sofrem durante semanas mudanas fenotpicas e no apresentam molculas CD4 e CD8, sendo referidos como DN (double-negative cells): CD4 e CD8

Linfcitos T -Maturao-

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Maturao Tmica -evoluo T Timcitos vm da MO para o TIMO DN (CD4- e CD8-) : sem TCR estruturado DN TCR -periferia -apoptose DN Pre-TCR DP (CD4+ CD8+) TCR -apoptose CD4+ TCR e CD8+ TCR - periferia (Single-Positives)

Ontogenia T

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Linfcitos T CD4+ ou T helper Resumindo, depois da seleco tmicapositiva e negativa da apoptose das clulas cujo rearranjo do TCR foi improdutvel, s sobrevivem duas subpopulaes major que so os linfcitos T helper e os T citotxicosimunidade Celular Os linfcitos T CD4+ (helper) quando se maturam geram cl. efectoras e cl. Memria, com funes , como o prprio nome indica, de ajuda a outras clulas

Linfcitos T CD4+ ou T helper O seu papel modulador da imunidade celular faz-se atravs de citoquinas secretadas que por sua vez actuam de vrias maneiras: Induzem a secreo de Igs activao de complemento quimiotaxia de neutrfilos activao de macrfagos proliferao de Cl. B

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Linfcitos T CD4+ ou T helper O TCR da T helper interage sempre com o pptido p antignico superfcie de antig superf molculas MHC Classe II, mol II expressas na APC; estas molculas proteicas so MHC II pois tal resultou do seu processamento.

Linfcitos T CD4+ ou T helper A activao de linfcitos T helper , ento iniciada pela interaco do complexo TCR-CD3 com o peptido processado e apresentado em associao com as molculas de MHC Classe II da clula APC; para alm deste reconhecimento, para ocorrer proliferao celular necessria a interaco de molculas co-estimulatrias entre as 2 clulas ( CD28 na cl. T e molculas da famlia B7 na APC).

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Linfcitos T CD4+ ou T helper A activao destas clulas requere, portanto, 2 sinais: 1) o reconhecimento TCD4+ do antignio superfcie da APC no contexto MHC Classe II 2) interaco de molculas de co-estimulao (B7-CD28)

A falha em qualquer um deles reflecte-se no na activao mas num estado de ANERGIA celular T

SI Adquirido Imunogenecidade corresponde capacidade do antignio de induzir um resposta humoral ou celular do SI; antigenicidade a capacidade de interaco com o anticorpo que ocorre atravs de eptopes. ep topes

O reconhecimento de antignios por clulas T e clulas B diferente: as B reconhecem o antignio solvel quando antig sol este se liga directamente membrana; como este antignio livre, os antig livre seus epitopes esto facilmente expostos superfcie imunognica. superf imunog nica. As T s reconhecem s pptidos combinados com molculas de MHC mol superfcie de APCs superf

Eptopes so a parte imunologicamente activa de um antignio imunodeterminante.

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Eptopes T as clulas T no reconhecem antignios solveis, mas sim peptdos antignicos processados e apresentados em combinao com molculas de MHC peptidos antignicos reconhecidos por clulas T formam complexos trimoleculares com o receptor da clula T (TCR) e a molcula MHC os eptopes reconhecidos pelas clulas T so na sua maioria sequncias de aminocidos internos eptopes T imunodominantes so determinados em parte pelo set de molculas MHC expressas pelo indivduo

Receptor T (TCR) TCRs so heterodmeros que consistem numa cadeia e uma ou numa cadeia e uma . Cada cadeia consiste numa regio conectiva proximal, um segmento hidrofbico transmembranar e uma curta cauda citoplasmtica o TCR est associado com o CD3, um complexo de cinco cadeias polipeptdicas que se associam formando 3 dmeros. A cauda citoplasmtica CD3 contm uma sequncia conhecida como ITAM

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Receptor T (TCR) Junto ao TCR, as clulas T possuem molculas membranares acessrias, relevantes para a interaco com a clula target. Os co-receptores CD4 e CD8 ligam-se aos domnios moleculares MHC estreitando a interaco do TCR com o complexo peptido-MHC.A formao do complexo ternrio TCR-antignio-MHC essencial para a resposta imune

Receptor T (TCR) A activao T decorre da formao do complexo TCRantignio-MHC e traduz-se na activao, assim com nas clulas B, de vias de transduo de sinal

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Receptor T (TCR) O DNA germinal que forma o TCR est organizado em famlias de genes correspondendo s cadeias , , e (segmentos V,D e J). Os mecanismos de arranjo destas regies V,D,J so responsveis pela formao de domnios variveis e constantes e consequentemente pela diversidade TCR.

Linfcitos Th Activao

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Linfcitos TCD4+ (Th) Activao- Proliferao Os linfcitos Th formam por sua vez, duas subpopulaes distintas pelo painel de citoquinas secretado: Th2- IL-4, IL-5, IL-6 e Th2 IL-10 ( activadores de B). Th1- IL-2, IFN- , Th1 TNF (activadores de Tc e de reaces DTH)

Linfcitos T CD4+ ou T helper A regulao da aco da cl. T helper mediada pelas prprias citoquinas produzidas, que actuam autocrinamente e na prpria APC. O perfil de citoquinas sendo oposto leva a que tenha que haver um equilbrio imunolgico permanente entre elas, ex:IFN- e IL-4

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Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos (Tc) As clulas TCD8+ (Tc ) so eficazes essencialmente contra vrus e clulas tumorais; so caractersticas tambm por libertar TNF- e IFN- que actuam sinergeticamente. As T CD8+ podem tambm constituir uma populao distinta das Tc, que a Ts ou T supressoras, cuja funo suprimir ambas as respostas celulares e humorais do SI- esta populao no foi ainda devidamente isolada e identificada a sua funo

Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos Os linfcitos T CD8+ assim como os linfcitos Thelper necessitam da interaco do complexo TCR-CD3 com o peptido; neste caso o pptido p sempre processado e apresentado em associao com as associa molculas de MHC Classe I mol superfcie da APC

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Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos Para alm do 1 sinal de activao- atrs referidoassim como as celulas Thelper, as clulas T citotxicas necessitam de co-estimulao ( CD28co- estimula B7) para no entrarem em anergia. Anda necessitam para uma maior e melhor expanso clonal de aco da citoquina IL-2 que elas prprias ILproduzem, ou as clulas T helper secretam. Os linfcitos TCD8+ memria ao contrrio dos nave necessitam de pouca ou nenhuma co-estimulao para serem activados

Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos Estes linfcitos ou CTLs possuem grnulos citoplasmticoscitotoxinas, passveis de se infiltrar e matar uma clula target; estas citotoxinas so as perforinas e as granenzimas, granenzimas libertadas depois do aumento da concentrao citoplasmtica de Clcio: perforina-polimeriza formando poros na membrana target granenzima-protenase que actua a nvel citoplasmtico, activando a cascata enzimtica de morte celular.

Por outro lado os linfcitos TCD8+ possuem uma protena distinta- Fas ligando, capaz de se ligando ligar directamente clula target- molcula de Fas- e induzir a apoptose da clula target

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Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos A morte apopttica diferente da necrtica, que aparece geralmente em estados inflamatrios; a clula TCD8+ capaz de provocar a apoptose da clula target sem prejudicar as clulas vizinhas

As CTLs organizam os seus organelos e citoesqueleto de maneira a descarregar os seus grnulos no stio de contacto com a clula target

Linfcitos T CD8+ ou T Citotxicos As CTLs so tambm capazes de uma aco contra tumores ou antignios tumorais, uma vez que so capazes de reconhec-los em associao com as molculas de MHC Classe I -

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Activao T

Superantignios

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Superantignios Para ambas as populaes linfocitrias, existem alguns produtos proteicos bacterianos ou virais que podem iniciar a activao T sem a necessidade do processamento do antignio pelo MHC da clula target, que o caso dos superantignios: superantig nios Staphylococcal enterotoxins (SE) Toxic shock syndrome toxin (TSST)

Superantignios

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Funes das clulas Clulas Tc, e Clulas NK; Imunoregulao

Clulas T citotxicas (Tc)Tc que saem do timo so pre-Tc e possuem TCR que pode reconhecer antgenio, mas no so maduras e no podem destruir at se ativarem Para se tornarem ativas requirem dois sinais: 1. Reconhecimento pelo TCR do antgeno especfico associado com I MHC e 2. Exposio citocinas (IL-2 e IFN-)

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Mechanism of Arming Tc CellsClass I MHC

1. Cell expressing class I MHC presents antigen ( ) to a pre-Tc cell 3. Th cell makes cytokines

2. Antigen-presenting cell presents antigen in association with class II MHC to Th cell

Pre-Tc cell

IFN IL-2

T helper cell

Class II MHC APC

4. Pre-Tc cell differentiates to functiona