LINFOMI CUTANEI – aggiunte da registrazioni (ho

evidenziato le forme che mancano sulle nostre sbob)

LINFOMI T (continua dalle registrazioni precedenti del Sere)

MICOSI FUNGOIDE

Oltre al quadro classico ci sono anche NUMEROSE VARIANTI. Molte sono solo varianti cliniche: ipo o iperpigmentate, verruciformi; ma sovrapponibili istologicamente. Variante bollosa disidrotica, che mima una dermatite vescicolo bollosa, si caratterizza per una spiccata spongiosi (che invece non si vede normalmente). Poi c’è la citotossica caratterizzata dall’espressione del CD8 (variante immunofenotipica). Bisogna conoscere bene:

Follicolotropa : inizialmente chiamata follicolare, termine che può creare confusione perché l’aggettivo follicolare può ricordare i linfomi a cellule B. Ma questo è a cellule T e il termine follicolo è riferito a quello pilifero. Quindi si parla di follicolotropo. Risponde meno alla terapia perché l’infiltrato è più profondo (cortisone in pomata, puva non arrivano in profondità) e anche per motivi intriseci. Non è aggressivo, ma meno indolente della forma classica (20% in meno di sopravvivenza). Anche le sedi sono diverse: rispetto alla classica (tronco, arti) questa colpisce prevalentemente testa e collo (maggior numero di peli terminali). Si vedono aggregati nodulari di cellule linfoidi intorno al follicolo, senza interessamento dell’epidermide. Si può associare mucinosi follicolare [un’alopecia mucinosa; malattia “infiammatoria” che provoca la caduta delle strutture pilari, per accumulo di mucine al livello del follicolo; conivolge testa, collo e tronco; forma idiopatica del giovane con carattere infiammatorio; forma secondaria più tipica dell’anziano associata a linfomi cutanei. Secondo gli ultimi studi invece non esisterebbe una forma idiopatica infiammatoria perché nei giovani con questa lesione poi comunque si manifesta successivamente nel tempo un linfoma cutaneo (quindi questa prima forma viene vista come una lesione interpretata come un linfoma subclinico o come un precursore per il linfoma). Quindi bisogna seguire nel tempo.]

Reticolosi pagetoide : vecchio termine per indicare due forme; una localizzata e una generalizzata (oggi non più considerata come a se stante, in funzione del fatto che ha comportamento aggressivo e morfologia indistinguibile dalla micosi fungoide in fase avanzata o di altri linfomi). Rimane invece la forma localizzata con placche o chiazze ipercheratotiche, psoriasiformiche, che crescono lentamente, generalmente all’estremità degli arti. Istologicamente è fortissimamente epidermotropo. Cellule con aspetto pagetoide, grandi, singole o in nidi, con aspetto linfoide, possono essere sia CD4 che CD8. Forte espressione del CD30, che ci permette di fare diagnosi differenziale con la forma classica che non esprime il CD30 nella fase di chiazza e placca, ma solo nella fase nodulo tumorale. Prognosi ancora migliore rispetto alla froma classica. Nessun morto!

Granulomatosi slack skin : anche questa con ottima prognosi; quadro però controverso con infiltrazione di linfociti un po’ atipici con grandi cellule multinucleate di natura istiocitaria, molte delle quali contengono al loro interno cellule linfoidi non degenerate; sono fenomeni di emperipolesi (linfociti vitali) e non di fagocitosi (in cui il materiale preso dall’esterno finisce nei lisosomi e metabolizzato e digerito e il resto rimane come corpo residuo). Altra caratteristica è l’elastolisi, cioè le cellule giganti fagocitano le fibre elastiche degenerate e si viene a verificare una riduzione della componente elastica del tessuto cutaneo che porta all’aspetto caratteristico clinico: pieghe di cute lassa, pendula soprattutto al livello delle ascelle e dell’inguine. In realtà si trova anche in altre sedi, ma non corrisponde al termine usato per la malattia (cute lassa granulomatosa,

traduzione letterale) perché manca appunto la cute lassa, che c’è solo al livello dell’ascella e dell’inguine perché qui la perdita di elasticità porta a slembare il tessuto di più.

QUADRI CHE MIMANO LA MICOSI FUNGOIDE (simulatori della micosi):

RETICULOIDE ACTINICO (dermatite cronica attinica): infiltrato lichenoide nel derma superficiale, presenza di cellule linfoidi nell’epidermide, in assenza di una significativa spongiosi; per la DD diventa fondamentale la clinica/aspetto macroscopico: se è in aree foto esposte la possibilità che sia micosi si riduce molto.

Mi sa che ce ne era altri, ma è finita la lezione

CRITERI PER DIFFERENZIARE LE FORME REATTIVE (PSEUDOLINFOMA T) DA LINFOMI REALI

Ci sono due modelli principali di crescita a livello cutaneo e di espansione topografica dell’infiltrato linfoide. Uno con configurazione a banda lichenoide che ricorda la micosi fungoide e l’altra invece con aspetto nodulare diffuso che ricorda i linfomi T non micosi fungoide. Gli elementi che fanno optare per una diagnosi di forma reattiva sono l’assenza del riarrangiamento del TCR, la presenza di un infiltrato di tipo misto costituito non solo da CD4 ma anche da CD8, da significativa presenza di cellule B, da istiociti e talvolta con presenza di granulomi.

LEUCEMIA/LINFOMA DELL’ADULTO A CELLULE T

Forma legata all’HTLV1. Presenta delle forme anatomo cliniche diverse. In Europa estremamente rara, più frequente in Giappone, Caraibi, Africa centrale, Sud America. Ci sono delle forme che si presentano come leucemia acuta e non sono da considerare primitivi cutanei. Ci sono poi delle forme croniche o borderline che invece si presentano solo con lesioni cutanee che mimano la micosi fungoide. In queste forme le cellule circolanti sono poche o addirittura non si documentano e quindi possono soddisfare i criteri di linfoma primitivo cutaneo. Gli infiltrati a livello cutaneo sono diversi: nelle forme smoldering l’infiltrato è molto scarso, ci sono poche atipie e può quindi non solo simulare la micosi fungoide ma anche, in assenza di precise informazioni cliniche, non destare particolare sospetto ed essere etichettato come un infiltrato reattivo; il fenotipo delle cellule è CD3 CD4 quindi niente di significativo per allertarci; il TCR è riarrangiato in modo clonale; ha integrato in modo clonale i geni dell’HTLV1. La prognosi è legata alle forme cliniche: la forma leucemico acuta ha una prognosi rapidamente infausta, mentre le forme croniche smoldering hanno un comportamento clinico anche prolungato nel tempo. Istologicamente è presente uno spiccato epidermotropismo, quindi entra in diagnosi differenziale con la micosi fungoide e altri linfomi cutanei; l’epidermotropismo nella micosi fungoide però tende a ridursi fino a scomparire nelle lesioni più avanzate, mentre invece in questa patologia, anche con un coinvolgimento del derma a tutto spessore fino talvolta all’ipoderma, segno di lesione in fase avanzata, abbiamo lo stesso un epidermotropismo marcatissimo.

SINDROME DI SEZARY

TRIADE: Uomo rosso (eritrodermia generalizzata), linfoadenopatia generalizzata, cellule di Sezary (cellule T cerebriformi) a livello cutaneo, nei linfonodi, nel sangue. Se manca uno dei tre parametri non è Sezary. Malattia estremamente avanzata. Decorso clinico aggressivo con sopravvivenza a 5 anni intorno 10%. Non è

da considerare un’evoluzione della micosi fungoide, perché qui la cute è indenne da lesioni macroscopiche (non ci sono placche né tumori) ma c’è solo una diffusa eritrodermia. Da un punto di vista istopatologico ci sono delle somiglianze con la micosi fungoide (non sono molto facili da distinguere le due forme). Nella sindrome di Sezary a livello cutaneo l’infiltrato viene definito più monotono, monomorfo; l’epidermotropismo può essere assente. A livello linfoghiandolare abbiamo una sostituzione di quella che è l’architettura del linfonodo per un’infiltrazione diffusa da parte di cellule cerebriformi. Le cellule sono cellule con fenotipo T periferico CD3 CD4 CD45 Ro positive che non presentano il marker di attivazione CD30 (CD30 è assente anche nella micosi fungoide). Importante per la diagnosi valutare nel sangue il rapporto tra CD4 e CD8: se >10 con 1000 cellule cerebriformi ci permette di fare diagnosi.

DISORDI LINFOPROLIFERATIVI PRIMITIVI CUTANEI CON CELLULE POSITIVE PER CD30

Gruppo di lesioni non infrequenti: 20% circa di tutti i linfomi cutanei B e T. Costituito da due entità:

Linfoma anaplastico a grandi cellule : linfoma a cellule T caratterizzato da cellule tumorali grandi con almeno il 75% delle cellule positive al CD30. [esiste anche a livello nodale con mortalità più elevata]. Non ci deve essere evidenza clinica di presenza contemporanea all’anaplastico di micosi fungoide, papulosi linfomatoide o altro linfoma oppure storia clinica di micosi fungoide di lunga data che ora sviluppa questa lesione: è molto più probabilmente un viraggio verso la fase finale di micosi fungoide. E’ molto importante perché un anaplastico ha una sopravvivenza del 95% a 5 anni, mentre una micosi in fase terminale è vicina allo 0%. La diagnosi si fa confrontando l’istologia con l’aspetto macroscopico e la storia clinica. L’ultimo elemento che è importante è che le lesioni con morfologia anaplastica delle cellule ad espressione del CD30 venivano classificate dal WHO 2001 (III edizione) come linfomi anaplastici a grandi cellule cutanei, mentre quelli fatti di grandi cellule con morfologia immunoblastica o pleomorfa esprimenti il CD30 venivano inseriti tra i linfomi T periferici nos. Fra queste due categorie esiste però una grande differenza prognostica e terapeutica. Problema risolto con la classificazione WHO 2008 (IV edizione) che colloca tutti sotto la stessa etichetta “linfomi anaplastici a grandi cellule CD30”. Quindi dalla terza alla quarta edizione sono cambiati i criteri di classificazione ma il nome è rimasto lo stesso. (secondo il prof non è corretto dire anaplastico perché sotto questo nome ci sono anche gli immunoblastici e i pleomorfi). [bo ragazzi ha detto proprio queste cose ma a me non è che torni molto che si sia risolto il problema mettendo insieme due cose che hanno prognosi diversa maaaaah?!?!?]. Per il resto dice le stesse cose delle sbob. Da dire che la regressione è parziale! Completa si vede solo in casi eccezionali. Importante dire la differenza tra quello nodale che infiltra la cute e quello cutaneo che infiltra i linfonodi (vedere sbob). Istologicamente si vede un infiltrato a livello del derma con formazione di lamine di cellule neoplastiche (anaplastica, pleomorfa o immunoblastica) senza epidermotropismo. Cellule sono T ( CD2 CD3 CD5) maggior parte CD4 ma possono comunque esprimere diversi enzimi citotossici e per definizione più del 75% deve esprimere CD30, non esprimono Ema ne il CD15 (tipico delle cellule di Stemberg che sono positive per il CD30). Importante è che il CD30 sia espresso dall’inizio (significato positivo), perché poi esistono anche delle forme che lo esprimono solo successivamente, come ad esempio la micosi fungoide che non lo esprime nella fase di chiazza ma che lo può esprimere successivamente (segnale di proliferazione cellulare).

Papulosi linfomatoide : eruzione autorisolutiva ritmica paradossa con istologia maligna e comportamento clinico benigno. A pussè (con tante lesioni in fase diversa). Il tipo A ha un aspetto a cuneo. Simile ad un Hodgkin (poche cellule tumorali che producono interleuchine e quindi tante

cellule reattive). Cellule neoplastiche CD4 positive CD8 negative, Ema negativo. Non è detto che tutte le lesioni siano di tipo A, B o C: ce ne possono essere alcune A e alcune B, o anche nella stessa lesione ci possono essere zone A e zone B. Nel tipo B non ci sono grandi cellule anaplastiche ma linfoidi di tipo cerebriformi con epidermotropismo (assomiglia alla micosi fungoide). Diagnosi differenziale si fa con il CD30 perché la micosi fungoide nella fase iniziale è negativa mentre la papulosi è positiva. E’ positiva anche la reticolosi pagetoide ma ha infiltrato quasi esclusivamente nell’epidermide e non ha cellule cerebriformi (sono pagetoidi). Tipo C è simile all’anaplastico a grandi cellule (cluster di cellule grandi atipiche con scarso infiltrato reattivo).ESISTE ANCHE TIPO D: simula il linfoma aggressivo epidermotropo CD8 citotossico della cute; è più simile al B. Comunque la cosa più importante per diagnosticare questi linfomi è la clinica. Il malato non guarisce mai perché anche a distanza di mesi o anni dopo la terapia può recidivare, però non ci sono morti per questa patologia. In un 10% però si sviluppa un linfoma (anaplastico a grandi cellule cutaneo o Hodgkin nodale).

LESIONI BORDERLINE : C’è una discrepanza tra il piano clinico e quello istologico, e vanno diagnosticate secondo il quadro clinico. Sono la papulosi linfomatoide di tipo C (clinicamente è una papulosi ma istologicamente è un anaplastico a grandi cellule) e quadri clinici di linfoma anaplastico a grandi cellule ma con quadro istologico della papulosi di tipo A.

CI SONO POI DEI SIMULATORI DI LESIONI CD30+: patologie legate a virus (es: nodulo dei mungitori, herpes), per reazioni persistenti a puntura d’artropodo (infiltrato da scabbia, simile a papulosi di tipo A, con cellule CD30+ in un infiltrato misto; si diagnostica vedendo l’acaro o le sue feci). Anche la TBC cutanea può simulare una papulosi di tipo A.

LINFOMA T SOTTOCUTANEO SIMIL PANNICULITICO: linfoma citotossico a cellule T caratterizzato da infiltrati primariamente sottocutanei di piccole, medie o grandi cellule pleomorfe con molti macrofagi. In entrambi i sessi a qualsiasi età. Si localizza soprattutto agli arti inferiori e sono spesso complicati da una sindrome emofagocitica (gli istiociti fagocitano le emazie). Sotto questa descrizione istologica si potevano poi vedere due evoluzioni cliniche diverse: un primo gruppo che sviluppava sindrome emofagocitica (decorso rapidamente infausto e resistente alle terapie) e un secondo senza sindrome con decorso migliore. Per questo inizialmente non era stata inserita nella classificazione EORTC perché cosi definita è solo una descrizione istologica e non un quadro anatomoclinico (non mi dice la prognosi, la terapia che devo fare). Nel 2005/2006 sono stati condotti degli studi che hanno dimostrato che ci sono delle differenze istologiche lievi e fenotipiche significative tra le due forme con prognosi diversa: i ¾ delle lesioni sono indolenti (senza sindrome emofagocitica), con interessamento solo del sottocutaneo, con cellule citotossiche CD8+ che esprimono le catene alfa-beta del TCR, perforine+; le restanti sono aggressive, caratterizzate da un infiltrato, che in minima parte può raggiungere anche il derma o l’epidermide, di cellule CD4- CD8- CD56+(marker delle cellule NK) ed esprimono le catene gamma-delta del TCR. Quindi sono state identificate due sottocategorie che sono state inserite in tutte le classificazioni: quella con le catene alfa-beta è il linfoma sottocutaneo simil panniculitico, mentre quello che esprime il fenotipo gamma-delta sono classificati tra i linfomi gamma-delta (non fa più parte del similpanniculitico). Quindi riassumendo sono macroscopicamente uguali, istologicamente solo lievemente diversi, fenotipicamente diversi e solo quello con alfa-beta si può chiamare simil-panniculitico. Nel simil-panniculitico le cellule neoplastiche si possono disporre a corona attorno agli adipociti, può essere presente un infiltrato infiammatorio reattivo (cellule linfoidi e granulociti), si può avere rottura degli adipociti e si può avere una reazione infiammatoria contro il contenuto liberato. Catene alfa-beta (la maggior parte dei linfomi esprime queste) e la sede sottocutanea

sono se considerate singolarmente condizioni necessarie ma non sufficienti; per la diagnosi si devono verificare contemporaneamente entrambe.

LINFOMA A CELLULE NK/T NASAL TYPE

Abbastanza raro, più tipico delle cavità nasali, ma può anche coinvolgere la cute: o come estensione di quello delle cavità nasali o come interessamento primitivo cutaneo (ma con caratteristiche simili). Sono lesioni spiccatamente angiocentriche e angiodistruttive e questo provoca grandi zone necrotiche, rimane solo un manicotto di cellule neoplastiche attorno al vaso. E’ un linfoma aggressivo, sopravvivenza media inferiore ai 12 mesi. Non è fatto da cellule T CD4 o CD8 ma da cellule NK che non funzionano usando il TCR ma utilizzando gli enzimi citotossici, quindi i geni del TCR non sono riarrangiati (quindi all’inizio si pensava che non fosse un tumore). Però esiste una piccola percentuale di questi linfomi che non sono a cellule NK ma a cellule T citotossiche CD8+ con riarrangiamento TCR. Un’altra caratteristica è la non espressione del CD3, che è l’omologo del TCR; le cellule NK non hanno TCR sulla superfice e quindi sono CD3-. Mentre invece sono positive per la frazione epsilon del CD3 che è la frazione citoplasmatica: hanno il TCR nel citoplasma ma non sulla superfice. Le cellule neoplastiche hanno integrato il virus di Epstain Barr (come il carcinoma linfoepiteliale del rinofaringe).

LINFOMI A CELLULE T PERIFERICHE NON SPECIFICATI (NOS)

Tutti quelli che abbiamo visto fin ora sono linfomi T periferici (quelli centrali sono quelli timici). Questi però sono in non specificati cioè quelli che non sono stati già descritti. Una categoria del genere c’è anche a livello nodale. Gruppo molto eterogeneo, i criteri per la diagnosi sono in negativo (esclusione degli altri linfomi T cutanei). Ci sono degli studi che propongono che si possa identificare dentro questo gruppo almeno 3 gruppi con aspetti specifici (dette entità provvisorie, che devono essere ancora validate):

1. linfoma aggressivo epidermotropo CD8 citotossico : descritta alla fine degli anni 90, da un gruppo di studio di Milano, su 12 pazienti solo maschi (visto il numero piccolo del campione può essere anche solo un caso), essenzialmente anziani. Lesioni papulari o nodulari, disseminate o localizzate, che hanno una spiccata tendenza alla necrosi; oppure ci può essere aspetto a chiazze ipercheratotiche, a placche. Mediana di sopravvivenza di 32 mesi. Tende a disseminare ai visceri (polmone, testicolo, SNC, mucosa orale) e quasi mai alle linfoghiandole. Istologicamente è caratterizzato da un infiltrato lichenoide con marcatissimo epidermotropismo, con cellule francamente atipiche. Entra in DD con micosi fungoide (però è più atipico di questa) e con linfoma/leucemia a cellule T dell’adulto (però presenta spongiosi e vescicolazione dell’epidermide). Come fenotipo è CD3+ CD8+, perforine+, CD45ra+ tipico delle cellule T non memoria, riarrangia TCR, indice di proliferazione del 90%, EBV-.

2. linfoma gamma-delta : ci si mette dentro un po’ tutto quello che ha linfociti gamma-delta. Aspetto macroscopico generico, frequente coinvolgimento di organi extranodali, mentre raro il coinvolgimento di linfonodi, milza o midollo. Sopravvivenza bassa perché è molto aggressiva. Descritti tre profili istologici: uno epidermotropo, un dermico, uno sottocutaneo. Le cellule sono medio grandi francamente atipiche. Non esprime le catene alfa-beta. CD3+ CD56+maggior parte CD4- CD8- ed esprime i marker citotossici. Non esiste anticorpo che identifichi gamma-delta su

paraffina, ma solo su materiale congelato (che spesso non è disponibile). Quindi come criterio per fare diagnosi (visto che non si può identificare gamma-delta) si dimostra che sia alfa-beta negativo.

3. linfoma a cellule T CD4+ pleomorfe e di taglia medio piccola : due quadri clinici un po’ contrapposti. Una è la lesione singola, piccola placca o tumore su collo o faccia, l’altra sono lesioni multiple, papule, noduli o tumori. Lesione definita da cellule T pleomorfe di piccole medie dimensioni in assenza di micosi fungoide, anche se possono essere presenti grandi cellule (meno però del 30%; perché sopra 30% il linfoma diventa a grandi cellule per definizione). Questa entità è stata messa fortemente in dubbio da diversi dermatologi, che ritengono che sia un quadro della micosi. Altri invece sostengono che non sia proprio un linfoma ma una iperplasia reattiva (pseudolinfoma). E’ una forma indolente ma la sopravvivenza non è del 100%; un po’ di mortalità c’è.

Le lesioni che non posso essere classificate in uno di questi tre gruppi provvisori, continuano a essere definite NOS: sono altamente aggressivi, sono noduli, placche, con infiltrati estesi che coinvolgono tutto il derma a volte anche il sottocutaneo. Dal punto di vista istologico sono caratterizzati da grandi cellule (>30% dell’infiltrato) pleomorfe, blastiche, anaplastiche CD30+.

LINFOMA A CELLULE NK BLASTICHE

Era presente nella terza classificazione del WHO. Questa entità in realtà non è un linfoma; è fatta da precursori delle cellule plasmocitoidi dendritiche ed è stata inserita all’interno delle leucemie mieloidi acute (scomparsa quindi dalla classificazione dei linfomi). Prognosi severa. Può essere confuso con un NOS, che è un errore concettuale grosso (sbaglio una leucemia con un linfoma) ma di fatto non ha grosse ricadute cliniche (perché comunque la prognosi è brutta in entrambi i casi).

LINFOMI B

Ci sono 3 classificazioni che sono state messe a confronto: EORTC 97, WHO 2001, WHO/EORTC. I nomi delle entità sono gli stessi ma cambiano i criteri selettivi per identificare tali forme. E quindi nelle diverse classificazioni tumori con lo stesso nome hanno delle prognosi diverse. Per quanto riguarda il linfoma marginale ha la stessa prognosi nelle tre classificazioni. Mentre quello che cambia è la diagnosi differenziale tra follicolare e a grandi cellule.

Linfomi B primitivi cutanei sono un quarto dei linfomi con incidenza annua da 0,1 a 0,2 per 100.000. Le due forme più frequenti sono il centro follicolare e il marginale, che sono anche i meno aggressivi. [Sembra che il più frequente in assoluto sia il follicolare, ma secondo il prof è perché si fa riferimento anche a casi di tempo fa quando non c’erano tutti i metodi attuali per classificare le due forme; quindi in realtà è un po dibattuto su quale sia la forma più frequente]. Comunque le due forme hanno la stessa prognosi e lo stesso trattamento.

LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE

INDOLENTE. Omologo del MALT (istologia simile a quello dello stomaco, con importante differenziazione plasmacellulare). A livello cutaneo non c’è plasmocitoma primario, ma sono possibili delle localizzazioni secondarie. Sono due entità diverse però: il plasmocitoma ha solo componente plasmacellulare; il linfoma

marginale ha una variabile differenziazione plasmacellulare ma a fianco a questa componente ne ha sempre anche una linfoide.

Prognosi a 5 anni quasi del 100% di sopravvivenza. Anche per periodi più lunghi, percentuali rimangono alte. Può recidivare a livello cutaneo, rarissima la diffusione nodale o a altri distretti. Si può avere una trasformazione blastica ma senza grosso impatto sulla prognosi.

Aspetto istologico è condizionato dall’età e dalla velocità di crescita della lesione (vale anche per il follicolare).

Altra caratteristica è la presenza di follicoli reattivi policlonali non solo T ma anche B (non si sa se sono la causa o la risposta al tumore). La parte attorno al follicolo invece non è reattiva perché non c’è prevalenza della componente k su la lambda delle immunoglobuline; anzi prevale lambda (componente neoplastica).

Qui si è perso in una discussione lunga mezz’ora sulla parte molecolare, sulla monoclonalità (che non ho compreso) e su cosa si vede e sulla storia… mi sono perso e mi sembrava inutile tra l’altro. Cmq il succo è questo: nella componente reattiva prevale la k, poi all’esterno ci può essere la parte neoplastica. Se in questa prevale la k non so come distinguere il tumore dall’infiltrato reattivo, se prevale la lambda è tumore. Comunque in ogni caso se sbaglio la diagnosi non ho fatto un grosso danno perché alla fine l’evoluzione, la prognosi, il trattamento non cambia.

Per il resto ha detto lo stesso delle sbob. Non ha avuto tempo per fare gli altri. Scusate se questa lezione sui linfomi B non l’ho fatta benissimo ma ha fatto delle mega digressioni che non centravano nulla e sulle cose di immunoistochimica non è stato molto preciso e non si capiva e se io vi scrivo cose errate si fa un casino. Forse queste merita rivederseli sul libro (ha detto che va saputo il marginale, il follicolare, a grandi cellule leg type).