Upload
others
View
9
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Liposomas un reto en Liposomas un reto en tecnología farmacéuticatecnología farmacéutica
QFB Ma. Antonieta Álvarez PoloDra. Ma. Josefa Bernad Bernad
Laboratorio 1Laboratorio 1--F (Anexo) Edif. A Facultad de Química CU UNAM, F (Anexo) Edif. A Facultad de Química CU UNAM, [email protected]@correo.unam.mx
¿Qué es un ¿Qué es un liposomaliposoma??
Los liposomas son Los liposomas son vesículas huecas que vesículas huecas que encapsulan parte del encapsulan parte del disolvente en el que se disolvente en el que se han preparado y cuya han preparado y cuya membrana esta formada membrana esta formada por una o varias por una o varias bicapasbicapaslipídicaslipídicas, generalmente , generalmente de fosfolípidosde fosfolípidos
Liposomes a practical approach, New
R,R,C.,1997
Desarrollo de los Desarrollo de los liposomasliposomas
FastFast bodiesbodies(1854)(1854)
KunstlichesKunstliches ZellenZellen(Células artificiales)(Células artificiales)
Otto Otto LehmannLehmann(1911)(1911)
Drug Drug depotdepotpatentadopatentado
(1934)(1934)
LiposomasLiposomasAlecAlec BanghamBangham
(60’s)(60’s)
LiposomasLiposomasaspectos físicos aspectos físicos
y médicosy médicos(70’s)(70’s)
Danilo Lasic1952-2000
Gregory GregoriadisLiponex
D. Papahadjopoulos1934-1998
Preparación de liposomasPreparación de liposomas
Fase acuosa + disolución en
disolventes orgánicos
REVSPLVMVV
Emulsión agua-aceite
Remoción del disolvente orgánico
Freeze-driedapartir de
disolvente orgánico
MLV
Hidratación
Formación de película vía disolvente
orgánico
MLV, SUVHidratación
Partículas lipídicas en
disolución acuosa
MLV, SUV, ULV
Agitaciónburbujeo sonicación
Clasificación por estructuraClasificación por estructura
–– TamañoTamaño
SUV 20SUV 20--50 50 nmnm
LUV 200LUV 200--1000 1000 nmnm
MLV, MVV 400MLV, MVV 400--3500 3500 nmnm
–– Número de capasNúmero de capas
–– Inclusión de vesículasInclusión de vesículas
SUV: Small unilamellar vesiclesLUV: Large unilamellar vesicles MLV: Multilamellar vesiclesMVV: Multivesicular vesicles
Tamaño de los liposomasTamaño de los liposomas
Capilar pulmonar
Quilomicrones
VirusPlaquetas
Glóbulosrojos 25 nm
0.025 micrasSUV 2500nm
2.5 micrasLUV
> 10micras
MLV
250 nm0.25 micras
LUV
Clasificación por tipo de Clasificación por tipo de componentecomponente
Target
Convencional
StealthCatiónico
–– ConvencionalesConvencionalesFosfolípidos naturales (lecitina)Fosfolípidos naturales (lecitina)
–– NiosomasNiosomasFosfolípidos sintéticos (Fosfolípidos sintéticos (TweenTween))
–– Liposomas Liposomas StealthStealthRecubiertos por polímero (PEG)Recubiertos por polímero (PEG)
–– LiposomasLiposomas targettargetRecubiertos por antígenosRecubiertos por antígenos
–– LiposomasLiposomas catiónicoscatiónicosFosfolípidosFosfolípidos cargas positivascargas positivas
( DOPE)( DOPE)
Circulación prolongadaliposomas
Clasificación por tipo de Clasificación por tipo de interacción interacción
Inmunoliposomas
ConvencionalesConvencionales
+
+Catiónicos
¿Porqué usar liposomas?¿Porqué usar liposomas?
Componentes no Componentes no
ttóóxicos.xicos.
BiodegradablesBiodegradables
Capacidad para Capacidad para
contener, transportar contener, transportar
y ceder principios y ceder principios
activos terapactivos terapééuticos.uticos.
LiposomasLiposomas y fármacosy fármacos
Fácil producciónFácil producción
DirecciónDirección
DuraciónDuración
ProtecciónProtección
AmplificaciónAmplificaciónAgglomerated vesicle technology: a new class of particles for controlled and modulated pulmonary drug delivery, Journal of Controlled Release, Volume 93, Issue 1, 18 November 2003, Pages 15-28
PreparacionesPreparaciones con con liposomasliposomas
Malaria, Hepatitis BVacunas
Amphotericin BFungicidasIn-111*, Tc-99mRadionucleótidos
Hexosaminidasa A Glucocerebrosidasa, PeroxidasasEnzimas
AZTAntiviral
Triclosán, Clindamicina, AmpicilinaAntibacterial
Duanorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Metotrexato, CisplatinAnticancerígenos
Estructura del Doxil
85-100 nm85-100 nm
PolietilenglicolPolietilenglicol
MembranaMembrana lipídicalipídica((FosfolípidoFosfolípido ++
ColesterolColesterol))
DoxorrubicinaDoxorrubicina
Niveles de Doxorrubicina en plasma con y sin liposomas
Tiempo [Días]0 1 2 3 4 5 6 7
0.25
0.50
2.50
5.00
25.00
1.00
10.00Doxorrubicina sin liposomas
Doxorrubicina con liposomas
Dox
orru
bici
na(µ
g/m
L)
Dosis única 50 mg/m2, Valores promedio ± DS para 14 pacientes, Gabizon et al, Cancer Res (1994)
ActividadActividad del del DoxilDoxil en en carcicomacarcicomaováricoovárico
Vaage J, et al, Cancer (1993)
Días después de implantación del tumor0 7 14 21 28 35 42 49
Vol
umen
prom
edio
tum
or m
m3
0
20
40
60
80
100
120
140 Control con solución salina
Doxorrubicina(6 mg/Kg)
Doxil(6 mg/Kg)
¿Porqué son un reto?¿Porqué son un reto?
ESTABILIDAD sobretodo porque se tienen que almacenar por largos periodos después de su preparación.
Depende de la naturaleza de la molécula encapsulada y su interacción con los componentes del liposoma.
Depende de las características de cada liposoma (composición de fosfolípidos, tipo de liposoma, tamaño, número, carga en superficie porcentaje de encapsulación, hidrólisis)
ESTUDIO DE LIPOSOMAS COMO ESTUDIO DE LIPOSOMAS COMO SISTEMAS DE LIBERACIÓN DE SISTEMAS DE LIBERACIÓN DE
TETRACICLINAS CON APLICACIÓN EN TETRACICLINAS CON APLICACIÓN EN MEDICINA VETERINARIAMEDICINA VETERINARIA
TetraciclinasTetraciclinas
212 1
3
11
6 45
OO
N
10OH
OOH
OH
OH
NH2
7
CH3
OH
8
9
CH3 CH3
212 1
3
11
6 45
OO
N
10OH
OOH
OH
OH
NH2
7
CH3
OH
8
9
CH3 CH3
Antibióticos de amplio espectro indicados para el tratamiento y control de condiciones infecciosas del tracto digestivo, respiratorio y urogenital causadas por microorganismos sensibles a la acción de las tetraciclinas.
OBJETIVO GENERAL
• Estudiar los factores fisicoquímicos que influyen en la elaboración de liposomas como sistemas de liberación de tetraciclinas así como su influencia en la velocidad de liberación a partir de la forma farmacéutica.
Variables de estudioVariables de estudio
Tamaño de liposomasTamaño de liposomasNúmero de liposomasNúmero de liposomasPorcentaje de Porcentaje de encapsulaciónencapsulaciónPotencial zetaPotencial zetaModelajeModelaje molecularmolecularVelocidad de liberación Velocidad de liberación in in vitrovitroVelocidad de liberación Velocidad de liberación in vivoin vivo
Tamaño de partícula y Tamaño de partícula y potencial zetapotencial zeta
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
Tam
año
pro
medio
nm
Concentración de sales (M)
Tamaño de los liposomas
1:1
1:10
1:100
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
Tam
año
pro
medio
nm
Concentración de sales (M)
Tamaño de los liposomas
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
Tam
año
pro
medio
nm
Concentración de sales (M)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
Tam
año
pro
medio
nm
Concentración de sales (M)
Tamaño de los liposomas
1:1
1:10
1:100
1:1
1:10
1:100
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
Pote
nci
al ze
ta m
V
Concentración de sales (M)
1:1
1:10
1:100
Potencial zeta
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
Pote
nci
al ze
ta m
V
Concentración de sales (M)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
Pote
nci
al ze
ta m
V
Concentración de sales (M)
1:1
1:10
1:100
Potencial zeta
Liberación de Liberación de oxitetraciclinaoxitetraciclina
0 200 400 600 800 10000.0
5.0x10 -5
1.0x10 -4
1.5x10 -4
2.0x10 -4
2.5x10 -4
3.0x10 -4
3.5x10 -4
Velocidad de liberación
Relación 1:1
Conce
ntr
ació
n d
e oxi
tetr
acic
lina
en d
onad
or
(M)
Tiempo (min)
Oxitetraciclina 3.087e-4 A1:1 2B1:1 3B1:1 4B1:1 6B1:1
0 200 400 600 800 10000.0
5.0x10 -5
1.0x10 -4
1.5x10 -4
2.0x10 -4
2.5x10 -4
3.0x10 -4
3.5x10 -4
Velocidad de liberación
Relación 1:1
Conce
ntr
ació
n d
e oxi
tetr
acic
lina
en d
onad
or
(M)
Tiempo (min)
Oxitetraciclina 3.087e-4 A1:1 2B1:1 3B1:1 4B1:1 6B1:1
0 200 400 600 800 10000.0
5.0x10 -5
1.0x10 -4
1.5x10 -4
2.0x10 -4
2.5x10 -4
3.0x10 -4
3.5x10 -4
Velocidad de liberación
Relación 1:1
Conce
ntr
ació
n d
e oxi
tetr
acic
lina
en d
onad
or
(M)
Tiempo (min)
Oxitetraciclina 3.087e-4 A1:1 2B1:1 3B1:1 4B1:1 6B1:1