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A

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1

rogrès en urologie (2019) 29, 962—973

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

RTICLE ORIGINAL

ithiase urinaire héréditaire : expérience’un service de néphrologie

nherited kidney stones: A nephrology center experience

H. Kaarouda,∗,i, A. Harzallaha,i, M. Sayhia,i,M. Bachaa,i, M. Khadharb,i, R. Gouchab,i, K. Bouzidc,i,H. Ayedd,i, A. Bouzouitad,i, M. Cherifd,i, M. Chebil d,i,R. Mrade,i, A. Omezzinef, M. Jallouli g,i, T. Gargahg,i,F. Ben Hamidah,i, T. Ben Abdallaha,i

a Service de médecine A, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisieb Service de néphrologie, hôpital La Marsa, Tunis, Tunisiec Service de biochimie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisied Service d’urologie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisiee Service de génétique, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisief Service de biochimie, hôpital Sahloul, Sousse, Tunisieg Service de pédiatrie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisieh Laboratoire de pathologie rénale LR00SP01, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisiei Faculté de médecine de Tunis, université de Tunis El Manar, Tunis, Tunisie

Recu le 11 avril 2019 ; accepté le 6 aout 2019Disponible sur Internet le 16 septembre 2019

MOTS CLÉSLithiase urinaire ;Hyperoxaliurie ;Tubulopathie rénale ;Cystinurie ;Maladie héréditaire

RésuméIntroduction. — Les facteurs génétiques sont à prendre en considération dans le diagnosticétiologique de la lithiase urinaire. Le but de cette étude rétrospective est de déterminer lescaractéristiques cliniques, métaboliques et évolutives de la lithiase urinaire héréditaire cheznos patients.Matériels et méthodes. — Sur une période de 10 ans allant de 2008 à 2018, nous avons colligé

60 cas de lithiase urinaire héréditaire. Les malades ont été adressés pour, un suivi à un âgeadulte d’un service de pédiatrie dans neuf cas, un bilan étiologique dans 42 cas et pour uneinsuffisance rénale chronique dans neuf cas.Résultats. — Il s’agit de 35 hommes et de 25 femmes avec un genre ratio H/F : 1,4. L’âgemoyen au moment du diagnostic de la cause héréditaire de la lithiase urinaire était de 28,6 ans

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : jery.hk@planet.tn (H. Kaaroud).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.08.262166-7087/© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Calculs urinaires d’origine génétique chez l’adulte 963

(3 mois—63 ans). Le délai moyen entre le début de la lithiase urinaire et le diagnostic étiologiqueétait de 8 ans (0—42 ans). Nous avons noté 31 cas de cystinurie, 18 cas d’hyperoxalurie primairede type 1 avec deux mutations du gène AGXT (I244T dans 14 cas et 33-34 Insc dans 3 cas) et11 cas de tubulopathie rénale. Quatorze patients avaient une insuffisance rénale chroniquedont cinq au stade terminal. La cristallurie était positive dans 62 % des cas. L’analyse morpho-constitutionnelle des calculs a été faite dans 37 cas et a contribué au diagnostic dans 29 cas.Après un suivi moyen de 16 ans, nous avons noté une fonction rénale normale dans 42 cas, uneinsuffisance rénale chronique dans sept cas, une prise en charge en dialyse dans 10 cas tousatteints d’une HOP type 1 et une transplantation rénale dans un cas.Conclusion. — Le diagnostic étiologique de la lithiase urinaire héréditaire dans notre étude aété fait avec un retard important. La cystinurie a constitué l’étiologie la plus fréquente etl’hyperoxalurie primaire était l’affection la plus grave.Niveau de preuve.— 4.© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

KEYWORDSKidney stones;Cystinuria;Hyperoxaliuria;Inherited disease;Renal tubulopathy

SummaryIntroduction. — Genetic factors must be considered in etiological diagnosis of urinary lithiasis.The aim of this study was to determine clinical, metabolic characteristics and the progressionof hereditary urinary lithiasis in our patients.Methods. — A retrospective study was conducted between 2008 and 2018 and 60 patients wereincluded. Patients were referred to our department from pediatrics departments to be followed-up in adulthood in 9 cases, for etiological investigation in 42 cases and for chronic renal failurein 9 cases.Results. — Thirty-five men and twenty-five women were enrolled in this study with a M/F sexratio equal to 1.4. The mean age at the time of diagnosis of the hereditary character of theurinary lithiasis was 28.6 years (3 months—63 years). The average delay between the onset ofthe lithiasis disease and the etiological diagnosis was 8 years (0—42 years). We noted 31 casesof cystinuria, 18 cases of primary hyperoxaluria type 1 with two mutations (I244T in 14 cases,33-34 Insc in 23 cases) and 11 cases of renal tubulopathy. Fourteen patients were affected withchronic renal failure, of which five were in the end-stage renal disease. Crystalluria was positivein 62% of cases. The morpho-constitutional analysis of stones was performed in 37 cases andit contributed to the diagnosis in 29 cases. After an average follow-up of 16 years, we notednormal renal function in 42 cases, chronic renal failure in 7 cases, hemodialysis in 10 cases allwith primary hyperoxaluria and transplantation in 1 case.Conclusion. — The etiological diagnosis of hereditary urinary lithiasis in our study was madewith considerable delay. Cystinuria was the most frequent etiology and primary hyperoxaluriawas the most serious affection.Level of evidence. — 4.© 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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re

Introduction

Les études épidémiologiques récentes suggèrent une aug-mentation de la fréquence de la lithiase calcique [1]. Leslithiases héréditaires sont relativement rares puisqu’ellesne représentent que 2 % des calculs de l’adulte et 10 % deceux de l’enfant [2]. La connaissance de la lithiase hérédi-taire a considérablement progressé au cours de ces dernièresannées grâce aux avancées de la génétique moléculaire[3,4].

Dans notre pays, la fréquence élevée de mariages consan-guins [5] incite à prendre en considération les causeshéréditaires.

P

It

Les lithiases héréditaires sont de nature chimique dif-érente et leur diagnostic est le plus souvent tardif ce qui

pour conséquences essentiellement une évolution rapideers l’insuffisance rénale chronique (IRC).

Le but de cette étude était de déterminer les caracté-istiques cliniques, métaboliques, radiologiques, génétiquest évolutives des lithiases héréditaires.

atients et méthodes

l s’agit d’une étude rétrospective descriptive et monocen-rique sur une période de 10 ans allant de 2008 à 2018. La

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64

opulation étudiée a concerné 60 adultes hospitalisés ouus en consultation au service de médecine interne A de’hôpital Charles-Nicolle de Tunis et chez qui on a diagnos-iqué une lithiase urinaire de cause génétique.

Les patients ont été adressés pour, un suivi à un âgedulte d’un service de pédiatrie dans 9 cas, un bilan étio-ogique d’une lithiase urinaire dans 42 cas et pour prise enharge d’une insuffisance rénale chronique dans 9 cas.

Nous avons précisé pour les malades : le degré dea consanguinité parentale, les antécédents familiaux deithiase urinaire, de néphropathie ou de prise en charge enpuration extrarénale et de décès par insuffisance rénalehronique. Tous les patients ont eu un bilan biologique etne exploration radiologique, 37 patients ont eu une ana-yse morpho-constitutionnelle de calcul et 40 patients ontu une cristallurie.

L’étude morphologique a été réalisée par visualisationicroscopique à l’aide d’un stéréomicroscope. L’analyse

nfrarouge des calculs a été réalisée au moyen d’un spectro-hotomètre.

La classification morpho-constitutionnelle a été baséeans notre étude sur la classification de Daudon [6].

Une étude génétique analysant seulement 4 mutationsI244T, G170R, 33-34 insC, et F152I) du gène AGXT a étéaite au cours de l’hyperoxalurie primaire (HOP) de type 1.ous avons précisé pour chaque patient le traitement médi-al et urologique, les modalités d’épuration extrarénale enrésence d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT)t l’évolution.

Le dépistage a été fait par une réaction de Brant au course la cystinurie et par la recherche de la mutation du gèneGXT chez quelques membres respectivement de 3 et de

familles.

ésultats

l s’agissait de 35 hommes et 25 femmes soit un genre ratio/F à 1,4 avec un âge moyen au moment de début de laaladie lithiasique de 20,6 ans (3 mois—59 ans) et un âgeoyen au moment de diagnostic de la cause héréditaire de

8,6 ans (3 mois—63 ans).Le délai moyen entre le début de la maladie lithiasique et

e diagnostic de la cause héréditaire déterminé dans 57 cas,tait de 8 ans (0—42 ans).

Nous avons noté une forme de l’enfant dans 26 cas (9 HOPype 1, 8 cystinuries, 9 tubulopathies rénales) et une formee l’adulte dans 34 cas (9 HOP, 23 cystinuries, 2 tubulopa-hies rénales).

Les étiologies étaient dominées par la cystinurie dans1 cas (52 %) suivie par l’HOP type 1 dans 18 cas (30 %)t les tubulopathies rénales chez 11 patients (18 %).

L’acidose tubulaire rénale révélée dès les premièresemaines ou mois de la vie a été notée chez six patientsssociée à une surdité de perception dans trois cas et sansurdité dans trois cas. Le retard de croissance a compliqué’évolution dans cinq cas et était absent chez un patient

tteint d’une ovalocytose responsable d’une polyglobulie.

Une acidose tubulaire distale (ATD) sans surdité de per-eption à révélation tardive à un âge adulte a été notée danseux cas.

ecmd

H. Kaaroud et al.

Nous avons retrouvé deux cas de rachitisme hypophos-hatémique à révélation précoce au cours des premièresnnées de la vie associé à un retard de croissance avecypercalciurie dans un cas et sans hypercalciurie dans’autre cas. Un patient était atteint d’un syndrome deoni—Debré—Fanconi.

Les circonstances de découverte de la lithiase urinairetaient dominées par les coliques néphrétiques ou des lom-algies au cours de l’HOP type 1 (13 cas) et la cystinurie26 cas) et par une polyurie associée ou non à une déshydra-ation au cours des tubulopathies rénales (8 cas).

La consanguinité parentale a pu être recherchée dans4 cas. Elle était présente chez 94 % des patients (51 cas).

Un antécédent familial de lithiase urinaire simple ouompliquée a pu être précisé dans 54 cas. Il était présenthez 85 % des patients (46 cas) et absent dans huit cas. Il’agissait de lithiase urinaire (55 cas), de néphrocalcinose5 cas), d’oxalose (2 cas), d’hémodialyse (3 cas), de trans-lantation rénale (2 cas) ou de décès par IRCT (10 cas).e nombre de parents atteints variait de un à sept paramille.

Au moment du diagnostic du caractère héréditaire de laithiase urinaire, 14 patients (23 %) avaient une insuffisanceénale chronique dont cinq au stade terminal tous atteints’une HOP type 1.

L’oxalurie moyenne chez les patients atteints d’une HOPype 1 était de 0,650 mmol/L (0,432—2,046 mmol/L).

Une hyperuricémie et/ou une hyperuricurie ont pu êtreotées dans 14 cas.

Le bilan radiologique a révélé au cours de l’HOP type des lithiases uni- ou bilatérales dans 11 cas, une lithiaserinaire avec un parenchyme rénal calcifié dans quatre cas,n parenchyme rénal calcifié dans deux cas et une néphro-alcinose associée à une lithiase urinaire dans un cas. Laithiase urinaire était bilatérale dans 12 cas et coralliformeans un cas.

Au cours de la cystinurie tous les patients avaient desithiases rénales, bilatérales dans 23 cas et coralliformesans huit cas.

Au cours des atteintes tubulaires rénales, sept patientsvaient une néphrocalcinose isolée, deux patients avaientne néphrocalcinose associée à une lithiase urinaire bilaté-ale et un patient avait une lithiase urinaire bilatérale sanséphrocalcinose.

La cristallurie était positive dans 57 % des cas. Elle aontribué au diagnostic dans quatre cas.

Une analyse morpho-constitutionnelle des calculs a étéaite dans neuf cas au cours de l’HOP type 1, dans 27 cas auours de la cystinurie et dans un cas au cours des tubulopa-hies rénales (Tableaux 1—3).

Au cours de la cystinurie, le diagnostic a été fait sur laristallurie dans trois cas, sur l’analyse de calcul dans 27 cast par une réaction de Brant dans un cas.

Au cours de l’HOP type 1, tous ces éléments à savoir uneyperoxalurie supérieure à 0,5 mmol/jour dans sept cas, unspect d’oxalose rénale dans trois cas (deux reins natifs etne récidive sur un greffon), une IRCT avec un parenchymeénal calcifié dans six cas, un calcul de type Ic dans deux cast une cristallurie pathognomonique au cours d’une IRCT ont

ontribué au diagnostic. Dans deux cas, un dépistage systé-atique dans la fratrie de patients atteints était positif. Leiagnostic a été confirmé par la présence d’une mutation du

Calculs urinaires

d’origine génétique

chez l’adulte

965

Tableau 1 Caractéristiques cliniques des patients atteints d’une HOP type 1.

Patient Sexe Âge débutLU(ans)/forme

Délaidiagnos-tique(ans)

FR Oxaluriemmol/24 h

Type calcul Mutation Radiologie DélaiIRCT(ans)

EER/âge(ans)

Évolution

1 (MF) M 25/adulte 1 Nle 0,953 Ia I244 T LRBL + reinscalcifiés

1 DP puisHD/27

8 ans, HD,vivant

2 (SN) F 7/enfant 20 Nle 0,556 Ia 33-34 InsC LRBLCalculcoralli-forme

— — 34 ans, FRNle,vivante

3 (HT) M 16/adulte 3 Nle 1,135 Ia + Iva + IVc I244t PRC + LRBL — — 40 ans, FRNle, vivant

4 (SR) M 17/adulte 25 IRCT NF NF 33-34 InsC LRBL 23 HD/42 ans 25 ans, IRAj2 post-TRBiopsierénale :oxaloseRetour enHD, vivant

5 (BAL) F 8/enfant 0 IRC NF NF I244T LRBL 16 DP puisHD/25

25 ans, TRà l’âge de33 ans,vivante

6 (MM) F 25/adulte 6 IRCT NF NF I244T NC + LRBL NP HD/31 11 ans, HD,vivante

7 (BGB) M 24/adulte 6 IRCT NF NF I244T LRBL + PRC NP HD/30 24 ans, HD,vivant

8 (HH) M 15/enfant 5 Nle 0,535 Ia I244T LRBL — — 6 ans, FRNle, vivant

9 (BKA) M 5/enfant 22 Nle 0,572 Ia I244T LRBL — 22 ans, FRNle, vivant

10 (CF) M 32/adulte 0 IRC NF NF I244T LRBL 3 mois HD/32 5 ans, HD,vivant

966

H.

Kaaroud et

al.

Tableau 1 (Continued)

Patient Sexe Âge débutLU(ans)/forme

Délaidiagnos-tique(ans)

FR Oxaluriemmol/24 h

Type calcul Mutation Radiologie DélaiIRCT(ans)

EER/âge(ans)

Évolution

11 (BS) M 3/enfant 0 Nle — Ia I244T LRBL +urétérales

25 HD/31 29 ans, HD,vivant

12 (CN) M 32/adulte 4 Nle 0,656 NF I244T LRD — — 13 ans, FRNle, vivant

13 (AM) F 48/adulte 0 IRCT NF NF 33-34 Insc PRC NP HD/48 3 ans, HD,vivante

14 (MM) M 54/adulte 0 IRCT NF NF I244T PRC + calculurétéral G

NP HD/54 1 an, HD,vivant

15 (SS) M 30/adulte 13 IRC 2,046 Ic I244T LRG — — 15 ans, IRCl, vivant

16 (AR) M 15/enfant 34 IRCT NF Ia I244T PRC 34 HD/49 34 ans, HD,vivant

17 (SA) F 12/enfant 26 Nle 0,432 NF I244T LRD — — 26 ans, FRNle,vivante

18 (LL) F 3/enfant 39 IRC NF Ic NF LRBL NP HD/46 43 ans, HD,vivante

M : masculin ; F : féminin ; LU : lithiase urinaire ; FR : fonction rénale ; Nle : normale ; IRC : insuffisance rénale chronique ; IRCT : insuffisance rénale chronique terminale ; EER :épuration extrarénale ; LRBL : lithiase rénale bilatérale ; HD : hémodialyse ; NF : non faite ; DP : dialyse péritonéale ; TR : transplantation rénale ; LRD : lithiase rénale droite ; LRG :lithiase rénale gauche ; Créat : créatinine sérique ; NC : nephrocalcinose ; PRC : parenchyme rénal calcifié; NP: non précisé.

Calculs urinaires

d’origine génétique

chez l’adulte

967

Tableau 2 Caractéristiques cliniques des patients atteints d’une cystinurie.

Patient Sexe Âge débutML(ans)/forme

Délai(ans)

FR Cristallurie/Brant Type calcul Radiologie Évolution

1 (IC) F 20/adulte 8 Normale NF/NF Va LRB 18 ans, FRnormale

2 (AR) H 17/adulte 20 IRC −/+ VA-CAIVc + IVa

LRB coralli-forme

26 ans, IRCcréatinine133�mol/L

3 (HI) F 16/enfant 4 Normale −/+ NP LRB coralli-forme + urétérale

4 ans, FRnormale

4 (BHH) F 12/enfant 19 Normale +/+ NP LRBCoralliformegauche

28 ans, FRnormale

5 (AA) H 18/adulte 2 Normale −/NF Vb LRB 9 ans, FRnormale

6 (CK) H 22/adulte 0 IRC −/NF Va LRB 27 ans, FRnormal

7 (IN) F 32/adulte 5 Normale −/NF Va LRB 10 ans, FRnormale

8 (HA) F 32/adulte 0 Normale −/NF Va LRB coralli-forme

10 ans FRnormale

9 (MR) H 15/enfant 20 IRC +/NF Va LRB coralli-forme

27 ans, IRC

10 (ZME) H 21/adulte 42 IRC −/NF Va LRG 43 ans, FRnormale

11 (BRO) H 42/adulte 10 Normale −/+ Va LRB 10 ans FRnormale

12 (RB) H 17/adulte 5 Normale +/NF Va + Vb LRB 6 ans, FRnormale

13 (KL) F 29/adulte 2 IRC +/NF Va LRB 3 ans, FRnormale

14 (SA) H 1/enfant 0 Normale +/dosagecystine

NF LRB 28 ans, FRnormale

15 (KD) F 28/adulte 1 Normale +/NF Va LRB 1 an, FRnormale

968

H.

Kaaroud et

al.

Tableau 2 (Continued)

Patient Sexe Âge débutML(ans)/forme

Délai(ans)

FR Cristallurie/Brant Type calcul Radiologie Évolution

16 (GB) H 59/adulte 0 IRC −/NF Va LRG 3 ans, FRnormale

17 (BBH) H 16/enfant 2 Normale + Va LRG 22 ans, FRnormale

18 (IS) H 20/adulte 5 Normale +/ Va + Vb LRB 15 ans, FRnormale

19 (BL) F 35/adulte 0 IRC −/+ Va LRBLRG coralli-forme

2 ans, FRnormale

20 (JW) H 32/adulte 4 IRC Vb LRB 8 ans, IRC21 (BKR) H 38/adulte 0 Normale +/ Va LRB coralli-

formes6 ans, FRnormale

22 (HN) H 38/adulte 1 Normale +/+ NF LRB 1 an, FRnormale

23 (AR) F 32/adulte 14 Normale +/NF Va LRD 15 ans, FRnormale

24 (AR) F 34/adulte 4 Normale −/NP Va LRG + lithiasepyéliquegauche

5 ans FRnormale

25 (DM) H 15/enfant 27 IRC +/NF Va LRB + lithiasevésicale

26 ans, FRnormale

26 (HW) M 30/adulte 8 Normale −/+ Va LRB 8 ans, FRnormale

27 (SA) F 19/adulte 1 Normale — Va LRG 1 an, FRnormale

28 (RA) M 5/enfant 21 Normale NF/NF Va, CA,Struvite

LRB 21 ans, FRnormale

29 (SZ) M 16/enfant 0 Normale +/NF Va LRB 0, FRnormale

30 (KD) F 22/adulte 1 Normale +/NF Va LRD 7 ans, FRnormale

31 (TA) H 24/adulte 0 +/NF Va LRB coralli-formes

0, FRnormale

M : masculin ; F : féminin ; LU : lithiase urinaire ; FR : fonction rénale ; Nle : normale ; IRC : insuffisance rénale chronique ; IRCT : insuffisance rénale chronique terminale ; LRBL : lithiaserénale bilatérale ; NF : non faite ; LRD : lithiase rénale droite ; LRG : lithiase rénale gauche; NP: non précisé.

Calculs urinaires

d’origine génétique

chez l’adulte

969

Tableau 3 Caractéristiques cliniques des malades atteints d’une tubulopathie rénale.

Patient Sexe Âge débutLU/Forme Délai FR Étiologie Radiologie Manifestationextrarénale

Évolution

1 (MA) H 3 mois/enfant 0 Normale Acidose tubulairedistale avechypokaliémie

Néphrocalcinose Polyglobulie,surdité deperception

28 ans, FRnormale

2 (CS) H 3 ans/enfant 0 Normale Syndrome deToni—Debré—Franconie

Néphrocalcinose Génuvarum,retardstatural

16 ans, FRnormale

3 (GT) F 3 ans/enfant 0 Normale Acidose tubulairedistale avechypokaliémie

Néphrocacinose Génuvarum,tératomeovarien,ostéomala-cie, surditédeperception

24 ans, FRnormale

4 (DR) F 4 ans/enfant 0 Normale Acidose tubulairedistale avechypokaliémie

Néphrocacinose Retardstaturopon-déral,ostéomala-cie,hyperlaxitéligamen-taire,surdité deperception,tératomeovarien

17 ans, FRnormale

5 (MMA) H 9 mois/enfant 0 IRC Rachitisme hypo-phosphatémiqueavechypercalciurie

Néphrocalcinose + LRG Luxationcongénitalede lahanche,retard decroissance,retard psy-chomoteur

26 ans, IRC

970

H.

Kaaroud et

al.

Tableau 3 (Continued)

Patient Sexe Âge débutLU/Forme Délai FR Étiologie Radiologie Manifestationextrarénale

Évolution

6 (LN) F 21 mois 0 Normale Acidose tubulairedistale avechypokaliémie

Néphrocalcinose GenuVarumbilatéral,retardstaturopon-déral, pasde surditédeperception

20 ans, FRnormale

7 (LF) F 12 mois 0 Normale Acidose tubulairedistale avechypokaliémie

Néphrocalcinose Paraplégieflasque,retardstaturopon-déralVessie neu-rologique,pas desurdité deperception

19 ans, FRnormale

8 (RH) H 40 ans/adulte 21 ans Normale Acidose tubulairedistaleKaliémie normale

Lithiase rénalebilatérale

Pas desurdité deperception

24 ans, FRnormale

9 (BDC) F 8 ans/enfant 0 Rachitisme hypo-phosphatémiquesanshypercalciurie

Néphrocalcinose Retardstaturopon-déralOstéopénie

15 ans, FRnormale

10 (TS) F 53 ans/adulte 0 IRC Acidose tubulairedistaleKaliémie normale

Néphrocalcinose Retardstaturopon-déral

7 ans, IRC

11 (OC) F 1/enfant 0 Normale Acidose tubulairedistale avechypokaliémie

Néphrocalcinose + LRB(Ia + IIb + IV a)

Retardstaturopon-déral, pasde surditédeperception

23 ans, IRC

H : masculin ; F : féminin ; LU : lithiase urinaire ; FR : fonction rénale ; IRC : insuffisance rénale chronique ; LRBL : lithiase rénale bilatérale ; NF : non faite ; LRG : lithiase rénale gauche.

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Calculs urinaires d’origine génétique chez l’adulte

gène AGXT chez 17 patients (I244T dans 14 cas et 33-34 Inscdans trois cas). L’étude génétique n’a pas été faite chez unpatient qui avait un calcul de type Ic.

Vingt-huit patients ont eu une intervention chirurgicaleavec une néphrectomie dans cinq cas.

Le traitement médical a comporté de la vitamine B6 danshuit cas d’HOP type 1, une alcalinisation des urines en cas decystinurie ou d’acidose tubulaire rénale et de l’allopurinolen cas d’hyper uricémie et/ou hyperuricurie.

Nous avons prescrit un régime, pauvre en oxalate etcomportant 1 g de calcium/jour en cas d’HOP type 1 et unrégime pauvre en méthionine en cas de cystinurie.

Après un délai moyen de 16 ans (0—43 ans), entre ledébut de la première manifestation de la lithiase urinaireet la dernière nouvelle, 42 patients ont gardé une fonctionrénale normale, sept patients avaient une IRC (clairance dela créatinine < 60 mL/min), onze patients tous atteints d’uneHOP type 1 avaient une IRCT traités par dialyse avec un âgemoyen au moment de la dialyse de 37,7 ans (25—54 ans)et une patiente était greffée par un rein de donneur vivantapparenté dans un autre service.

Discussion

De meilleurs résultats quant à l’identification des lithiaseshéréditaires sont obtenus actuellement chez nos patientsgrâce à l’étude de la cristallurie, à l’examen morphologiquedes calculs couplé à la spectrophotométrie infrarouge quiapporte une aide décisive au diagnostic, au bilan métabo-lique et à l’étude génétique au cours de l’HOP type 1.

En effet au cours de la cystinurie, le diagnostic a étéretenu grâce à une cristallurie positive dans trois cas et àl’analyse de calcul dans 27 cas. L’identification d’un calculde type Ic très caractéristique de l’HOP type 1, chez deuxpatients a contribué au diagnostic.

Une hyperoxalurie ≥ 0,5 mmol/24 h nous a incité à faireune étude génétique à la recherche d’une mutation du gèneAGXT au cours de l’HOP type 1.

Les causes héréditaires chez nos patients étaient domi-nées par la cystinurie objectivée dans 52 % des cas suivie parl’HOP type 1 dans 30 % des cas puis les anomalies tubulairesrénales dans 18 % des cas.

Cette répartition semble différente de celle décrite parle laboratoire cristal en France. En effet, la cystinurie étaitla cause majoritaire notée dans 84 % des cas suivie par lesATD primitives dans 8 % des cas et enfin l’HOP retrouvée dansseulement 5 % des cas [2].

L’HOP est certainement sous diagnostiquée dans notrepays car seulement quatre mutations ont été étudiées parmiplus de 178 identifiées au cours de l’HOP type 1 et larecherche des mutations spécifiques de l’HOP de type 2 etde type 3 n’est pas encore de pratique courante [7].

Il y a un grand retard dans le diagnostic du caractèrehéréditaire de la lithiase urinaire chez nos patients avec undélai moyen de huit ans et pouvant atteindre 43 ans, si bienque les principaux éléments qui orientent vers une causegénétique (un pourcentage élevé de consanguinité paren-

tale, des cas familiaux de lithiase urinaire, de néphropathiede dialyse ou de décès, un calcul bilatéral, multiple et réci-divant ou une néphrocalcinose) étaient fréquents [8]. Il aintéressé surtout l’HOP type 1 et la cystinurie. Pour d’autres

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éries, ce retard a concerné 42 % des patients atteints d’HOPont 30 % avaient une IRC [4].

Au cours des atteintes tubulaires rénales infantiles lesanifestations cliniques surviennent le plus souvent au

ours des premières années de la vie et permettent ainsin diagnostic rapide [8,9].

L’atteinte rénale constitue la première manifestation dea maladie et le début est généralement précoce.

Les lithiases d’origine génétique sont normalement plusréquentes chez l’enfant alors que chez l’adulte ce sont lesithiases secondaires à un déséquilibre alimentaire qui pré-ominent [1,2]. Nos résultats démontrent que les adultesont les plus touchés avec une fréquence de 57 %.

Au cours de l’HOP type 1 ceci est expliqué en partiear une infiltration cristalline silencieuse et extensive duarenchyme rénal aboutissant à la destruction des reins et

l’IRCT avec une révélation tardive comme c’était le cashez six de nos patients. À côté des facteurs innés, les fac-eurs de l’environnement et notamment alimentaires jouentn rôle important dans la survenue de la lithiase urinaire.’HOP type 1 est la plus sévère des formes familiales deithiases. Elle constitue une cause fréquente d’IRC et derise en charge en dialyse [10]. Au moment de son diagnos-ic, cinq de nos patients avaient déjà une IRCT qui survenait

un âge moyen de 37,7 ans. L’âge moyen de survenue de’IRCT varie selon les séries de 33 ans à 10 ans [4]. Il existene spécificité géographique et ethnique des mutations quiont déterminantes dans la gravité de la maladie. Gly170Argst la plus fréquente en Europe et en Amérique du nord alorsu’I244T est la plus fréquente dans la population maghré-ine [4].

Les deux seules mutations du gène AGXT identifiéeshez nos patients étaient les mêmes que celles rapportéesans des séries Tunisiennes antérieures (I244T, 33-34 ins C)11,12].

La vitamine B6 (Pyridoxine*) prescrite à la dose de 5 à0 mg/kg/j peut réduire jusqu’à 30 % l’oxalurie de 300 à00 mg/j chez 30 % des malades en détournant le métabo-isme de l’oxalate vers le glycocolle plus soluble [13]. Lesatients porteurs de la mutation G630A, G170A rg ou Phe52 sont des bons répondeurs [14]. Huit de nos patients ontecu la vitamine B6 car il est impératif de tester ce trai-ement chez tout patient atteint d’une HOP type 1 du faite l’absence de corrélation étroite entre le génotype et lehénotype. Ce traitement est à maintenir même au stade’IRC [14]. Si la transplantation préemptive n’est pas pos-ible, la stratégie thérapeutique doit inclure l’hémodialyse

haut flux car l’hémodialyse standard, même intensivest insuffisante pour compenser la production endogènexcessive d’oxalate qui reste deux fois supérieure à sonxtraction [15]. La dialyse péritonéale est moins efficaceue l’hémodialyse [15]. Six patients ont été traités par’hémodialyse et deux patients initialement par la dialyseéritonéale pour des raisons professionnelles puis par hémo-ialyse. La double transplantation hépatique et rénale quionstitue le traitement optimal car c’est la seule capablee corriger le déficit enzymatique et de supprimer la sur-roduction de l’oxalate [16] n’est pas de pratique couranteans notre pays ce qui explique la durée prolongée en dialyse

e nos patients. La transplantation rénale isolée est souventn échec car la récidive sur le greffon est précoce surtouti la maladie n’est pas diagnostiquée auparavant [17]. Chez

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[10] Soliman NA, Nabhan MM, Abdelrahman SM, Abdelaziz H, HelmyR, Ghanim K, et al. Clinical spectrum of primary hyperoxa-

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e patient 4 (Tableau 1) le diagnostic de l’HOP type 1 a étéait après une récidive sur le greffon alors que le diagnostic’était pas connu avant.

La cystinurie est la cause la plus importante des lithiasesrinaires héréditaires chez nos patients. Actuellement, soniagnostic repose essentiellement sur l’analyse des calculsar spectrophotométrie infrarouge et la mise en évidencees cristaux de cystine sur un prélèvement urinaire [18—20].a sensibilité des calculs à la fragmentation par les ondese choc est faible [20,21]. Ceci explique en partie par laréquence des interventions chirurgicales à ciel ouvert ete néphrectomie chez nos patients qui sont généralementris en charge tardivement avec une maladie lithiasiquevoluée et des gros calculs parfois coralliformes les expo-ant au risque d’IRC [4]. Son pronostic est moins grave que’HOP type 1 car l’évolution vers l’IRCT est moins importante4,21]. Seulement trois patients ont développé une IRC.

Aucun de nos patients atteints d’une tubulopathie rénale’avait de protéinurie de bas poids moléculaire ce qui a per-is d’écarter le diagnostic de la maladie de Dent [2,4,22].

l s’agit d’une atteinte tubulaire proximale touchant surtoutes hommes d’expressions phénotypiques diverses d’uneême anomalie génotypique portant sur le canal chlore

(ClC5). Depuis sa description la première fois en Angle-erre plusieurs familles atteintes ont été rapportées. Ellest certainement sous diagnostiquée dans notre populationxpliquant l’absence de cette pathologie dans les cas deotre série.

Les acidoses tubulaires distales primitives sont des mala-ies dues à un défaut de la fonction d’acidification des urines2,4,9]. La forme complète et précoce survenant au courses premières semaines ou mois de la vie en rapport avecne altération des échanges d’ion H+ au niveau distal étaita plus fréquente, notée dans sept cas.

L’ATD associée à une surdité est due à une mutation inac-ivatrice du gène codant pour la sous-unité �1 de la pompe+ ATP ase apicale. La surdité s’explique par le fait queette pompe est également exprimée dans l’oreille interneù elle assure la constante de PH de l’endolymphe. Nousvons identifié quatre cas d’ATD associés à une surdité deerception. L’ATD sans surdité ou avec surdité tardive sontues à des mutations inactivatrices du gène qui code pour laous-unité 4 de la pompe H+-ATPase. Trois patients n’avaientas une surdité de perception.

L’ATD à transmission autosomique dominante est due àes mutations inactivatrices du gène SLC4A1 codant pour’échangeur anionique AE1 basal. C’est une forme de sévé-ité modérée qui se révèle après l’âge de 10 ans par uneithiase sans néphrocalcinose et sans surdité. Plus rarement,es acidoses avec mutation d’AE1 sont à transmission auto-omique récessive sans surdité. Nous avons noté une forme’ATD sans surdité de perception à révélation tardive à unge adulte dans deux cas.

Les tubulopathies associées à un rachitisme et à uneypophosphatémie ont en commun un défaut de réabsorp-ion des phosphates au niveau du tube contourné proximal,ont les manifestations rénales et osseuses varient en fonc-ion du mécanisme en cause et des conséquences desraitements qu’elles nécessitent [8]. Nous avons retrouvéeulement deux cas.

L’hétérogénéité phénotypique chez nos patients atteints’une tubulopathie rénale laisse supposer une spécificité

H. Kaaroud et al.

énotypique dans notre population qui n’a pas été déter-inée par défaut de moyens.Le dépistage des affections héréditaires afin de pouvoir

eur proposer un traitement médical approprié qui per-et de prévenir ou retarder l’évolution vers l’insuffisance

énale chronique reste très insuffisant dans notre expérienceuisque seulement quelques membres de huit familles ontu la possibilité de le faire.

onclusion

vec le développement récent dans notre pays des moyensiagnostics associant cristallurie, analyse morphoconstitu-ionelle des calculs et étude génétique au cours de l’HOPype 1, le diagnostic de certaines lithiases rénales hérédi-aires monogéniques, est rendu facile. La cystinurie était’affection la plus fréquente et l’HOP type 1 était la plusrave.

L’identification d’une cause génétique chez 54 % deos adultes souligne l’importance de l’enquête étiologiqueevant une lithiase urinaire même à révélation tardive.

Cependant à défaut d’une étude génétique complète paranque de moyens la fréquence et la spécificité de ces

ffections dans notre population étaient mal déterminées.Une prise en charge précoce de nos patients va diminuer

ertainement les récidives, le taux élevé de la chirurgie àiel ouvert et les néphrectomies ainsi que l’évolution vers’IRC notée dans 30 % des cas.

éclaration de liens d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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