Lobésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse de tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la tissu adipeux,

L’obésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse deL’obésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse de tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la taille des cellules adipeusestaille des cellules adipeuses

L’obésité se mesure par l’indice de masse corporelle: L’obésité se mesure par l’indice de masse corporelle:

IMC ( kg / mIMC ( kg / m2 2 ) ) > 25 = sur-poids> 25 = sur-poids> 30 = obésité> 30 = obésité> 40 = obésité morbide> 40 = obésité morbide

La prévalence de l’obésité est en constante augmentation La prévalence de l’obésité est en constante augmentation

L’obésité s'accompagne de pathologies graves et invalidantes:L’obésité s'accompagne de pathologies graves et invalidantes: dyslipidémies, diabète de type II, maladies cardiovasculaires, etc.. dyslipidémies, diabète de type II, maladies cardiovasculaires, etc..

Chez l’homme, l’obésité résulte de la conjonction de divers facteurs,Chez l’homme, l’obésité résulte de la conjonction de divers facteurs, sociaux, environnementaux et génétiquessociaux, environnementaux et génétiques

M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

Acides grasAcides gras

Lipides circulantsLipides circulants

Triglycerides

GlucoseGlucose

StockageStockagedes lipides des lipides

Mobilisation Mobilisation des lipidesdes lipides

Les fonctions du tissu adipeuxLes fonctions du tissu adipeuxLes fonctions du tissu adipeuxLes fonctions du tissu adipeux

LPL

GLUT4

FASHSL

SécrétionSécrétion

Cellule adipeuseCellule adipeuse

Cellules de la fraction Cellules de la fraction stroma vasculairestroma vasculaire


Altérations cellulaires du tissu adipeux dans Altérations cellulaires du tissu adipeux dans l’obésitél’obésité

Altérations cellulaires du tissu adipeux dans Altérations cellulaires du tissu adipeux dans l’obésitél’obésité

ObèseTémoin

Cellules adipeuses isoléesCellules adipeuses isolées

anti-Ham56

anti-CD68

Tissu adipeux humainTissu adipeux humain

Obèse

Hém

atox

ylin

e/éo

sin

e

Hypertrophie adipocytaireHypertrophie adipocytaire

Infiltration macrophagiqueInfiltration macrophagique

Altération de la sécrétionAltération de la sécrétion

Conséquences pathologiquesConséquences pathologiquesM Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

Matrice extracellulaireMatrice extracellulaire• Collagènes • Métalloprotéases, TIMPs ...• Cathepsines (S, K)

Métabolisme et Métabolisme et homéostasie énergétiquehoméostasie énergétique

• LeptineLeptine• IL6, TNFIL6, TNF Résistine Résistine• AdiponectineAdiponectine

Homéostasie Homéostasie vasculaire/vasculaire/Angiogenèse Angiogenèse

• VEGF• Leptine• Angiopoiétines, ANGPTL4• Angiotensinogène • Tissue factor (TF)• Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)

Métabolisme des lipides et Métabolisme des lipides et lipoprotéineslipoprotéines

• Lipoprotein lipase (LPL)• Cholesterol ester transfer protein (CETP)• Acylation stimulating protein (ASP)• Autotaxin (phospholipase D)• Retinol binding protein (RBP)• Prostaglandines

Inflammation-ImmunitéInflammation-Immunité• TNF• Interleukines 1b, 6, 8, 10 … • Leptine, Adiponectine• CRP, SAA, Haptoglobine• Facteurs du complément (B, D)• MCP-1, MIP-1, MIF, …• NGF, VEGF

Produits sécrétés par le tissu adipeux Produits sécrétés par le tissu adipeux Produits sécrétés par le tissu adipeux Produits sécrétés par le tissu adipeux


Farooqi et al, JCI, 2002

Avant Après 2 ansde traitement

Effet du traitement à la leptine sur le poids corporelEffet du traitement à la leptine sur le poids corporelchez trois enfants déficientschez trois enfants déficients

Effet du traitement à la leptine sur le poids corporelEffet du traitement à la leptine sur le poids corporelchez trois enfants déficientschez trois enfants déficients


Tissu adipeux blanc

LEPTINELEPTINE Prise alimentairePrise alimentaire

mutations mutations obob

Neuropeptides

Hypothalamus

LepR

Contrôle homéostatique de la masse grasseContrôle homéostatique de la masse grasse Contrôle homéostatique de la masse grasseContrôle homéostatique de la masse grasse


1950 - Description d’un phénotype d’obésité génétique chez la souris. 1953 - Hypothèse du mécanisme homéostatique de contrôle du poids corporel.1958 - Hypothèse de l’existence d’un facteur satiétogène circulant.

1994 (Décembre) - Clonage du gène de la leptine.1995 (Juillet) - Succès du traitement à la leptine des souris déficientes.1995 (Décembre) - Clonage du gène du récepteur de la leptine.

1997 - Première mutation dans le gène humain de la leptine. (2 patients)1998 - Deuxième mutation dans le gène humain de la leptine. (3 patients)1998 - Mutation dans le gène humain du récepteur de la leptine. (3 patients)

1999-2000 - Succès du traitement à la leptine des patients déficients.1999-2000 - Echec du traitement à la leptine dans les autres obésités.


Lep

tin

émie

Lep

tin

émie

ng

/mL

ng

/mL

Femmes: n = 306; r = 0.68Hommes: n = 53; r = 0.67

IMC (Kg/mIMC (Kg/m2)2)

0 10 20 30 40 50 60 70

100

80

60

40

20

0

La leptinémie est corrélée positivement à l’IMCLa leptinémie est corrélée positivement à l’IMC

J-M OppertService de NutritionHôtel-Dieu, Paris

Les obèses sont Les obèses sont résistants résistants à la leptineà la leptine


Résistance à la leptine Résistance à la leptine Résistance à la leptine Résistance à la leptine

- Mutation dans le récepteur- Mutation dans le récepteur(exceptionel)

- Altération du passage vers le LCR ?- Altération du passage vers le LCR ?

- Perte d’activité du récepteur ?- Perte d’activité du récepteur ?• MaturationMaturation• Apparition sur la membrane plasmiqueApparition sur la membrane plasmique• Liaison du ligandLiaison du ligand• Signalisation (SOCS-3)Signalisation (SOCS-3)• Niveau relatif des différentes isoformesNiveau relatif des différentes isoformes

TotaleTotale

Absence de signal leptiniqueAbsence de signal leptinique

Partielle et progressivePartielle et progressive

Diminution du signal leptiniqueDiminution du signal leptinique


Inhibition du signal leptiniqueInhibition du signal leptiniqueInhibition du signal leptiniqueInhibition du signal leptinique

Jak-2 Jak-2

SHP-2

SOCS-3

Stat-3

Stat-3

Leptine

Stat-3

Stat-3

Stat-3

CIS

PIAS-3

PTP1B

HFD = 16 semaines de régime gras

Marquage dimères Stat-3

Expression de SOCS-3 LFD HFD

Münzberg, Endocrinology, 2004M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

Tissu adipeux blancTissu adipeux blanc

LEPTINELEPTINE Prise alimentairePrise alimentaire

mutations mutations obob

NeuropeptidesNeuropeptides

HypothalamusHypothalamus

LepR

mutations dbmutations dbmutations famutations fa

ObésitéRégime gras

Contrôle homéostatique de la masse grasseContrôle homéostatique de la masse grasse Contrôle homéostatique de la masse grasseContrôle homéostatique de la masse grasse


Plus de 1000 gènes sont affectés par la perte de poids

170 gènes de l’inflammation

Inflammation dans le tissu adipeux chez l’obèseInflammation dans le tissu adipeux chez l’obèseInflammation dans le tissu adipeux chez l’obèseInflammation dans le tissu adipeux chez l’obèse

(Clément et al, FASEB J, 2004 )

Adipocytes

Cellules de la fraction stromale

Classes fonctionnelles

Nombre de gènes (%) VLCD (very low calorie diet)

(Cancello et al, Diabetes 2005)ObObCC0

5

10

15

20

25

30*

*L’infiltration macrophagique diminue

après perte de poids

0

5

10

15

20

25

30

00 3 mois3 mois3 mois3 mois

Nombre de macrophages (%)

Gastroplastie

FOS antigen 1arachidonate 5-lipoxygenase-activating proteininterleukin 6chemokine (C-X-C motif) ligand 1 chemokine (C-X-C motif) ligand 1 colony stimulating factor 3 superoxide dismutase 2. chemokine (C-C motif) ligand 2/ MCP-1prostaglandin-endoperoxide synthase 2 interleukin 6 receptor

Fc fragment of IgG. high affinity Ia. receptor for (CD64)chemokine (C-X-C motif) ligand 6 ATP-binding cassette. sub-family E (OABP). member 1hypoxia-inducible factor 1 alphainducible T-cell co-stimulator ligandhypoxia-inducible factor 1 alphamyeloid cell nuclear differentiation antigenPlasminogen activator urokinase receptorlymphocyte cytosolic protein 2 formyl peptide receptor-like 2glutathione S-transferase A3H factor 1 (complement)colony stimulating factor 2 receptor beta toll-like receptor 8

0

0,6

1,2

1,8*

*

ARNm dans le tissu adipeux sous-cutané

Ob 3 moisC

46 48 54 44 45 57 46 47 47 42 T=

0

40 43 47 36 36 48 38 43 38 34 3

mo

HIF-1

HIF-1HIF-1 est surexprimé dans le tissu adipeux de l’obèse est surexprimé dans le tissu adipeux de l’obèseHIF-1HIF-1 est surexprimé dans le tissu adipeux de l’obèse est surexprimé dans le tissu adipeux de l’obèse

(Cancello et al, Diabetes 2005)

gastroplastie

(Grosfeld et al, Diabetologia, 2002)(Grosfeld et al, JBC, 2002)

L’hypoxie augmente la production de leptineL’hypoxie augmente la production de leptineL’hypoxie augmente la production de leptineL’hypoxie augmente la production de leptinen

g /

106

ce

ll /

24

h

0

2

4

6

8

6% O2

*

Basal CoCl2DFO

*

*

Sécrétion de leptineSécrétion de leptine

Hypoxie

Adhésion des monocytesAdhésion des monocytes

(Curat, Diabetes, 2004)

+ Leptine

Cellules endothéliales de tissu adipeux humain

ICAM-1

Cellules adipeuses humaines PAZ 6

Monocytes

HIF-1 HIF-1

HRE

Promoteur leptine Luciférase

+ Leptine

Leptine, RésistineLeptine, RésistineTNFTNF

MCP-1Protéases

MCP-1

HypoxieHypoxie

VEGF MIF, Acides gras

AdiponectineAdiponectine

AdiponectineAdiponectineHIF-1

VCAM, PECAMICAM-1

Monocytes circulants

AdhésionActivation Transmigration

Différenciation

Macrophages

AdipocyteActivation

Cellules endothélialesvasculaires

HIF-1


LeptinLeptinee

Prise alimentaire

Effets bénéfiquesEffets bénéfiquesEffets bénéfiquesEffets bénéfiques

MusclesMusclesAMPKAMPK

IL-6, TNFIL-6, TNF,,RRéésistinsistinee

MusclesMuscles

FoieFoieProduction glucose Production glucose

AMPKAMPK

Effets délétèresEffets délétères Effets délétèresEffets délétères

AdiponectinAdiponectinee

ArtArtèresères

TZD TZD


Documents

Lobésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse de tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la tissu adipeux,