Lokalize Prostat Kanseri

Dr. Özkan Polat Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim

Dalı 9. Üroonkoloji Kongresi, 4-8 Kasım 2009, Ankara

Lokalize Prostat Kanseri

Aktif İzlem Radyoterapi

Eksternal Radyoterapi ve Brakiterapi Lokal kontrol Doz etkinlik ilişkisi Geç komplikasyonlar

Radikal Prostatektomi Etkinlik Geç Komplikasyonlar

Aktif İzlem

Terminoloji Yakın izlem (watchful waiting)

PSA öncesi dönem Konservatif yaklaşım Metastaz geliştiğinde hormonal tedavi Küratif tedavi amacı yok Yaşa özgü yaşam beklentisi daha kısa

Aktif izlem (active surveillance) PSA sonrası dönem Amaç, küratif tedavi şansını kaybetmeden yakın takip Yaşa özgü yaşam beklentisi daha uzun

Aktif İzlem

İnsidansta artış - mortalitede azalma İnsidans/mortalite oranı 9.1 PSA döneminde;

Erken evrede tanı Uzun bir progresyon ve metastaz zamanı Düşük mortalite

50 yaşındaki bir erkek için Histolojik kanser riski % 42 Klinik kanser gelişme riski % 16.7 Prostat kanserinden ölüm riski % 3.6

Jemal et al 2007

Scardino et al 1992

Aktif İzlem

Radikal prostatektomi serileri: % 20-30 önemsiz tümör

Organa sınırlı 0.5 ml`den az tümör hacmi Gleason 4 veya 5 olmaması

FAZLA TEDAVİ Gereksiz bir küratif tedavinin yan etki ve

komplikasyonları

Aktif İzlem

Amaç: Düşük riskli kanserlerde gereksiz bir tedaviden

kaçınmak Hastayı gerektiğinde küratif tedavi şansından yoksun

bırakmamak Hedef kitle

Düşük riskli kanserler Düşük riskli kanser nedir?

Sistematik iğne biyopsileri PSA ölçümleri Görüntüleme yöntemleri

Aktif İzlem

Düşük riskli kanserler Kriterler bugün için mükemmel değildir. Epstein kriterleri:

T1c PSA dansitesi: < 0.15 ng/ml, Gleason grade 4 veya 5 olmaması Pozitif kadran sayısının üçten az olması Her bir kadrandaki tümör volümü < % 50

Organa sınırlı Tümör volümü: < 0.2 cm3, Gleason skor ≤ 6

Patolojik doğrulama % 73

Epstein et al 1994

Aktif İzlem

Bastian PJ et al 2009

Aktif İzlem

Aktif izlem çalışmaları: Küçük vaka serileri Kısa takip süreleri

Giriş kriterleri? Takip kriterleri? Progresyon/küratif tedaviye geçme kriterleri? Sonuçlar

Aktif İzlem

Çalışmalarda giriş kriterleri değişkenlik

göstermektedir. Genellikle;

T1-T2 tümörler Gleason skor ≤ 7 PSA <15-20 ng/ml

Adolfson J 2009

Aktif İzlem

Aktif izlemde takip protokolleri:

Altı ayda bir PSA ve rektal inceleme 12-18 ay sonra rebiyopsi (2-3 yılda bir

tekrarlanmalı)

Aktif İzlem

Bastian PJ et al 2009

Aktif İzlem Küratif tedaviye geçiş kriterleri

Rebiyopsi sonuçları Gleason skor ≥ 7 Gleason grade 4 veya 5 olması > 1/3 kadran pozitifliği Herhangi bir kadrandaki tümör volümünün > % 50

PSA kinetiği PSAV: > 1 ng/ml/yıl, 0.75 ng/ml/yıl PSA DT < 2 yıl, < 3 yıl

Rektal İnceleme Lezyonların büyümesi Yeni lezyon tespiti

Hasta Tercihi

Aktif İzlem Klotz L, 2007

331 hasta T1c,T2a/Gleason skor ≤ 6/ PSA < 10 ng/ml >70 yaş: Gleason skor ≤ 7, PSA ≤ 15 ng/ml Ortalama takip: 8 yıl Küratif tedavi: % 34

Biyokimyasal progresyon: % 15 Klinik progresyon: % 3 Histolojik progresyon: % 4 Hasta tercihi: % 12

Overall survey % 85, Hastalığa spesifik survey: % 99 (3 ölüm vakası)

Aktif İzlem

Çalışma Sayı Ortalama yaş Takip süresi (yıl)

Küratif tedavi (%)

Soloway et al, 2008 (Miami)

99 67 3.8 8

Patel et al, 2004 (Memorial Sloan Kettering)

88 65.3 3.7 35

Hardie et al, 2005 (Royal Marsden)

80 70.5 3.5 14

Roemeling et al, 2007 (Erasmus)

278 69.8 3.4 29

Dall’Era et al, 2008 (UCSF)

321 63.4 3.6 24

Carter et al, 2007 (Johns Hopkins)

407 65.7 3.7 25

Van As et al, 2008 326 67 2 20

Aktif İzlem

Çalışma sonuçları:

Kansere bağlı mortalite: % 1 PSA DT: < 2 yıl, İlk 5 yıl içinde

Genel mortalite: % 2-6 Tedavisiz survey 5 yıl: % 70-85

Aktif İzlem

Düşük riskli kanserler için bir opsiyon Çalışmaya alınma kriterleri benzer Küratif tedaviye geçme oranı % 35`e kadar

ulaşmakta Küratif tedavi gerektiren hastaların çoğu hala

lokalize Prostat kanserine bağlı ölüm çok az

Aktif İzlem

Çalışma sonuçları yeterli olgunlukta değil Devam eden randomize çalışmaların sonuçları

beklenmekte START: (The Standart Treatment Against Restricted

Treatment) RP, eksternal radyoterapi veya brakiterapi ile aktif

izlemin karşılaştırılması 2130 hasta, 2025 yılı

PRIAS: (Prostate Cancer Research International:Active Surveillance)

ProtecT: Prostate Testing for Cancer and Treatment

Radyoterapi Eksternal radyoterapi

Konvansiyonel Üç boyutlu konformal radyoterapi (3D-CRT)

Üç boyutlu görüntü elde edilmesi, CT Yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT, Intensity-

modulated radiotherapy) Her ışın hüzmesinin kendi içinde ışın yoğunluğunun

ayarlanabilmesi Hipofraksiyonasyon

Fraksiyon başına yüksek doz verilerek toplam dozun daha kısa sürede verilmesi

Brakiterapi Tümör içine radyoaktif çekirdeklerin (seed)

yerleştirilmesi

Radyoterapi

Radyoterapi sonuçlarının değerlendirilmesi Tekrarlayan prostat biyopsileri

Fibrozis Kalsifikasyon Glandüler yapılarda obliterasyon Tümörün mikroskobik olarak kaybolması

13. ayda % 28 28. ayda % 24 36. ayda % 18 44. ayda % 7

PSA ölçümleri ASTRO 1999

Pozitif biyopsi oranı

(24-36. aylarda)

Crook et al, 2000

Radyoterapi

Radyoterapi sonrası PSA 1-2 yıl içinde tedrici bir düşüşle nadir seviyeye

ulaşma Normal prostat hücrelerinin PSA üretimi devam

etmekte Radyoterapi esnasında asiner hücrelerin ölümü

nedeniyle geçici PSA yükselmeleri Radyoterapi sonrası biyokimyasal nüks

Nadir PSA değeri + ≥ 2 ng/ml artış olması

ASTRO/RTOG 2005

Radyoterapi

Konvansiyonel eksternal radyoterapi İki boyutlu görüntüleme Simülasyon esnasında prostatın konumu

indirekt yöntemlerle belirlenmekte Tümörlü dokunun yetersiz, sağlıklı komşu

dokuların ise fazla doz alması riski Yan etkiler fazla 65-70 Gy Uzun dönem sonuçları başarılı değil

Radyoterapi

Konvansiyonel radyoterapi sonuçları Zagars et al,1997

938 T1-4 hasta 6 yıllık takip T1/2 tümörlerde biyokimyasal kontrol % 66

Zietman et al, 1995 1044 T1-4 hasta 5-10 yıllık takip T1/2 tümörlerde biyokimyasal kontrol % 60-40

Radyoterapi

Jeldrez et al, 2009 Popülasyon bazlı çalışma Radikal Prostatektomi & Definitif Eksternal

Radyoterapi (1989-2000) Radyoterapi kolu, 10 yıllık sağ kalım:

7892 hasta: % 36.9 Sekonder tedavi almayan 3176 hasta: % 30.4 2.9 ve 3.9 kez artmış mortalite riski

Radyoterapi

Doz yükseltme çalışmaları

Konvansiyonel yöntemde verilen dozun yetersiz kalışı ve sonuçların kötü olması Konvansiyonel yöntemlerle doz artırımı kabul

edilemeyecek yan etkilere yol açmakta > 75 Gy: % 60 proktit oranı

Radyoterapi

Üç boyutlu konformal radyoterapi Yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT)

Yüksek dozların güvenli olarak kullanılmasına olanak vermesi Hedef organa yüksek doz verilebilmesi Normal organların aldığı dozların sınırlandırılabilmesi

Radyoterapi

Kupelian et al, 2004

484 hasta ≤ 72 Gy, 301 hasta ≥ 72 Gy 5 yıllık takip Biyokimyasal kontrol % 51 & %81

Radyoterapi

Viani et al, 2008 Meta-analiz 6 randomize çalışma, 2506 hasta Yüksek doz- konvansiyonel doz

karşılaştırması Biyokimyasal başarısızlık

Yüksek doz: % 24.8 Düşük doz: % 34.6

Mortalite oranlarında fark yok

Radyoterapi

Wong et al, 2009 270 hasta : Ortalama 68.4 Gy (Konformal) 314 hasta : Ortalama 75.6 Gy (IMRT) 58 aylık takip süresi 5 yıllık biyokimyasal kontrol

Yüksek doz: % 87 Konvansiyonel doz: % 74

Düşük risk: % 92- % 93 Orta risk: % 65 - % 85 Yüksek risk: % 55 - % 76

Radyoterapi

Liauw et al, 2009 130 hasta Ortalama Doz: 76 Gy IMRT 4 yıllık biyokimyasal kontrol oranları

Düşük riskli grup: % 97 Orta riskli grup: % 94 Yüksek riskli grup: % 87

Radyoterapi

Cahlon et al, 2009 478 hasta Ortalama 86.4 Gy IMRT 5 yıllık sonuçlar: Risk gruplarına göre:

% 98 % 85 % 70

Radyoterapi

Pollack et al, 2002, MD Anderson 301 hasta, randomize kontrollü çalışma 150 hasta 70 Gy, 151 hasta 78 Gy 5 yıllık biyokimyasal kontrol:

PSA > 10 ng/ml : % 43 - % 62 Düşük risk grubu: % 75

8.7 yıllık sonuçları (2008) PSA > 10 ng/ml: % 39 - % 78 Genel: % 59 - % 78

Radyoterapi

Nereye kadar doz yükseltme?

Randomize kontrollü çalışmalar Orta-yüksek risk grubu: 78 – 80 Gy dozlar

daha etkin

Radyoterapi EAU Guidelines, 2009 Düşük riskli grup

T1a-T2a, Gleason skor ≤ 6 PSA < 10 ng/ml

Orta riskli grup T2b veya Gleason skor 7 veya PSA: 10-20 ng/ml

Yüksek riskli grup T2c veya Gleason skor > 7 veya PSA > 20 ng/ml

En az 74 Gy

78-80 Gy

+ Androjen Deprivasyonu

Radyoterapi

Hipofraksiyonasyon

Total dozun daha kısa sürede verilmesi Tedavi süresinin kısalması Radyoterapi ünitelerinin daha rantabl çalışması

Etkinlik? Yan etkide artış?

Radyoterapi

Hipofraksiyonasyon Norkus et al, 2009 44 hasta 74 Gy, 37 fraksiyon (37 x 2 Gy) 47 hasta 57 Gy, 17 fraksiyon (13 x 3 Gy + 4 x

4.5 Gy) İlk yıl sonuçlarında: Nadir PSA < 0.5 ng/ml Nadir PSA < 1 ng/ml

Fark yok

Radyoterapi

Brakiterapi

Amerikan Brakiterapi Komitesi: T1-2a, Gleason skor 2-6, PSA < 10 ng/ml I-125: 145 Gy Pd-103: 115-120 Gy Orta ve yüksek risk grubu:+ Eksternal radyoterapi

Radyoterapi

Zelefsky et al, 2007 2693 hasta, Brakiterapi, 11 merkez I-125: 144 Gy, Pd-103: 130 Gy (ortalama) 8 yıllık biyokimyasal kontrol oranları

PSA nadir: 0-0.49 ng/ml: % 92 0.5-0.99 ng/ml: % 86 1.09-1.99 ng/ml: % 79 > 2 ng/ml: % 67

Radyoterapi

Çalışma Sayı Ortalama yaş Takip süresi (yıl)

Biyokimyasal kontrol (%)

Zelefsky et al, 2000 146 I-125 5 88

Brachman et al, 2000

392 I-125, Pd-103 5 82

Sylvester et al, 2003 232 I-125, Pd-103 10 85

Lawton et al, 2004 (RTOG)

97 I-125 3 96.8

Grimm et al, 2000 97 I-125 10 87

Radyoterapi

Geç yan etkiler:

Aylar sonunda ortaya çıkmakta Fraksiyon başına düşen doz ile toplam doz

önemli rol oynamakta Risk altındaki organlar

Mesane Rektum Nörovasküler yapılar Erektil dokular

Radyoterapi

Konvansiyonel radyoterapide yan etki riski

daha yüksek Konformal teknikler daha avantajlı

Doz yükseltilmesi?

Radyoterapi RTOG Kriterleri - Gastrointestinal sistem

Grade 1 Orta derecede diyare ve kolik Günde 5 kez defekasyon Hafif rektal rahatsızlık ve intermittan rektal kanama

Grade 2 Ciddi diyare ve kolik Günde 5`den fazla defekasyon Fazla rektal mukus ve intermittan rektal kanama

Grade 3 Cerrahi gerektiren obstrüksiyon veya kanama

Grade 4 Nekroz, Perforasyon veya fistül

Grade 5 Mortalite

Radyoterapi RTOG Kriterleri- Ürogenital Sistem

Grade 1 Hafif epitelyal atrofi Minör telanjiektazi ve mikroskobik hematüri

Grade 2 Orta derecede sık idrara gitme Yaygın telanjiektazi ve intermittan makroskobik hematüri

Grade 3 Ciddi derecede sık idrara gitme Yaygın telanjiektazi ve sık hematüri Mesane kapasitesi < 150 ml

Grade 4 Nekroz Kontrakte mesane < 100 ml Ciddi hemorajik sistit

Grade 5 Mortalite

Radyoterapi

Konvansiyonel teknik: Sistit Hematüri Üretral darlık Kontrakte mesane Kronik diyare Proktit Rekal striktür Rektal Kanama Ülser Mortalite

% 7.3

% 3.3

% 0.2

Lawton et al, 1991 RTOG

Radyoterapi

Erektil Disfonksiyon

Nörovasküler demetin hasarlanması Vasküler endarterid gelişimi

7 yılda ~% 50 potens

Radyoterapi

Konformal Radyoterapi Yüksek doza rağmen tolerans daha iyi Zelefsky et al, 1998

743 hasta 75.6 Gy Grade 3 rektal veya üriner yan etki: % 2.1

Ryu et al, 173 hasta 79.2 Gy Grade 3 geç yan etki: % 2.4

Radyoterapi

Pollack et al, 2008, MD Anderson 301 hasta , randomize kontrollü 70-78 Gy

Grade 4 veya 5 toksisite yok Grade 3 Gastrointestinal toksisite: % 1 - % 7 Grade 3 Ürogenital toksisite: % 5 - % 4

p: 0.018

Radyoterapi

Brakiterapi Rektal toksisite: Minimal Üriner toksisite

Üriner retansiyon ( % 22) –TURP (% 10) Gelblum et al, 1999

693 hasta % 21 noktüri % 12 α-Bloker gerektiren semptomlar % 3 TURP/ % 17 stress inkontinans Prostatın büyüklüğü ve seed sayısı ile korele

Erektil disfonksiyon % 14-38

Radikal Prostatektomi

İlk tedavi seçeneği ve altın standart Kanser kontrolü

Organa sınırlı, negatif marjin Biyokimyasal kontrol Lokal progresyon Metastaz Kansere spesifik sağkalım Genel sağkalım

Radikal Prostatektomi

Catalona, 2007 4400 vaka, 1983-2007 Aktuarial progresyonsuz sağkalım: 10 yıl

85

6555

25

10

010203040506070

8090

OrganaSınırlı

EKY (+) CM (-)

CM (+) VS (+) LN (+)

%

Radikal Prostatektomi Han et al, 2001 John Hopkins 2404 hasta Ortalama takip: 6.3 ± 4.2 yıl Nüks: % 17

Biyokimyasal nüks: % 9.7 Lokal metastaz: % 1.7 Uzak metastaz: % 5.8

Aktuarial progresyonsuz sağ kalım 5 yıl: % 84 10 yıl: % 74 15 yıl: % 66

Radikal Prostatektomi

Stephenson et al, 2009 Çok merkezli cohort çalışma 12.670 hasta (1987-2005) 15 yıllık kansere bağlı mortalite: % 12

Düşük Riskli: % 2 Orta Riskli: % 10 Yüksek Riskli: %19

15 yıllık genel mortalite: % 38

Radikal Prostatektomi

Laparoskobik ve robotik radikal prostatektomi Onkolojik sonuçlar: Yeterli olgunlukta değil Touijer et al, 2009 Memorial Sloan Kettering. Kanser kontrol oranı:

1564 hasta (1998-2007) 5 yıl: % 78

Düşük risk: % 91 Orta risk: % 77 Yüksek risk: % 53

8 yıl: % 71

Radikal Prostatektomi

Krambeck et al, 2008 Robotik & Açık radikal prostatektomi Robotik Cerrahi: 294, Açık cerrahi: 588 3 yıllık takip süresi Biyokimyasal progresyonsuz survey:

% 92.4 - % 92.2

Radikal Prostatektomi

Geç Komplikasyonlar

Erektil disfonksiyon Üriner inkontinans Üretral darlık İnguinal herni

Radikal Prostatektomi

Erektil Disfonksiyon

Yaş Preoperatif performans durumu Sinir koruyucu cerrahi

Radikal Prostatektomi Erektil Disfonksiyon

Dubelman et al, 2006 Teknikten bağımsız, büyük serilerin sonuçları

Ereksiyon kazanma oranı: % 19 Catalona, 2007

Bilateral sinir koruyucu cerrahi ve preoperatif normal ereksiyonu olan hastalarda; 40 yaş: % 95 50 yaş: % 85 60 yaş: % 75 70 yaş: % 50

PCOS (Prostate Cancer Outcomes Study) 5. yıl: % 71 ereksiyon başaramama

Radikal Prostatektomi

Üriner inkontinans Cerrahın volümü Hasta yaşı

Kontinans oranları: < 50 yaş: % 95 > 70 yaş: % 85

Robotik ve açık cerrahi: Krambeck et al, 2008 Kontinans: % 91.8 - % 93.7 Erektil fonksiyon: % 70 - % 62.8

2011 Üniversite Kış Olimpiyatları