Los humanos presentamos variabilidad fenotípica

La que se observa en muchos de nuestros rasgos

causas

genéticascausas

ambientales

variación en la secuencia de nucleótidos: mutación

Prof. María Leticia Amésquita Cárdenas

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA.

HUMANA FACULTAD MEDICINA

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

GENETICA MEDICA

Mutación desde el punto de vista médico

Genómicas: afectan al genoma completo.

Euploidias y Aneuploidías

Cromosómicas: afectan a cromosomas particulares.

Duplicaciones, deleciones, inversiones, traslocaciones

Génicas: afectan a un par de bases

Tipos origen frecuencia

Genómicas segregación 10-2/división

Cromosómicas reordenaciones 10-4/división

Génicas espontáneo 1/división (10-9/pb)

inducido variable

¿Cómo definir mutación?Son cambios en el material genético

causan:• Daño genotípico

• Pueden ser letal

• Pueden ser silenciosas

• Correr el marco de lectura

• Cambiar un nucleótido.

Causantes de la evolución

Responsables de lavariabilidad genética

Favorecen la adaptaciónde organismos aambientes diversos

A). En función del gen afectado

B). En función del nucleótido introducido

Mutaciones en genes estructurales

Transiciones:

•Silente•De Cambio de sentido•Sin sentido•Cambio en el marco lectura

- Base púrica (Pu)por púrica- Base pirimídinica (Pi)por base pirimidinica

Mutaciones que codifican para tRNA

Transversiones:

AmbiguasSupresoras

una base púrica por una pirimidinica

Mutaciones

Sustituciones de bases:

*

Mutación silenciosa: * (silentes)

Codón que determina el mismo aminoácido

AGG CGG

ambos codones Arg

Mutación de cambio de sentido:

Mutación sin sentido:(Nonsense)

Consecuencia de una sustnitución: generación de un triplete de paro

Deleciones:

Pérdida 1o/+pb pérdida de aas. Proteína

Ej. Fibrosis quística 3pb

CAT CAT CAT CAT ATC AT

PERDIO

Inserciones o adiciones: ganancia 1 o/+pb

A

5’-ACT GAT TGC GTT 3’ 5’-ACT GAA TTG CGT T

Thr- Asp- Cys- Val Thr- Glu- Leu- Arg

Consecuencias de una adición o deleción: cambios en la pauta de lectura si el número de nucleótidos ganado o perdido no es múltiplos de tres.

Resumen de algunos tipos de mutaciones génicas en el DNA y en sus consecuencias en las proteínas.

HBS. CAC Val. HbA. CTC Ac. glutamico

Otro ejemplo: Albinismo

QUE FEO SIN ESA LUZ

SustituciónQUE FEA SIN ESA LUZ

FUE FEO SIN ESA LUZ

QUE VEO SIN ESA LUZ

Deleción

QUE EOS INE SAL UZ

Perdida de una F

Inserción

QUE FME OSI NES ALU Z

Inserción de M

ANALOGIAS DE MUTACIONES GENICAS

Mutación puntualMutación de cambio de

fase

Mutación de cambio de

fase

Cambio de una

letra

Ganancia

de una

letraPérdida de una letra

NOMENCLATURA DE LAS MUTACIONES GENICAS

• Mutación cambia el aminoácido:

(aas)(posición en secuencia aas)(aas mutado)

Ej. Mutación M 139 T=gen presenilina 1

Como se lee: aa 139 de gen presenilina 1 a mutado de Metionina a Treonina

• Mutación no cambia aminoácido:

Suele indicarse a través de la posición del inicio del gen

Ej. Mutación – 47 T C indica que la base de posición -47ª mutado de treonina a cistina

• Nomenclatura histórica para mutación:

Ej. Mutación ∆ F508 gen fibrosis quistica

deleción de triplete en gen ocasiona pérdida fenilalanina de posición 508

CLASIFICACION DE MUTACIONES

Mutaciones inducidas

exposición a agentes mutagénicos:

químicos, físicos y biológicos.

Mutaciones espontáneas

sin causa conocida

bajo nivel de error metabólico

Mutaciones inducidasA)Mutágenos físicos B) Mutágenos químicos C) Mutágenos

biológicos

Radiaciones

-Ionizantes:

. rayos X, neutrones y rayos , producen

reordenamientos cromosómicos a consecuencia de la rotura del DNA.

-No ionizantes: luz UV. mutaciones puntuales que generan dímeros de timina, cambio tautoméricos (C-G cambia a C-A) y deficiencias terminales (letalidad) que son menos frecuentes.

Ultrasonidos

Derivados del nitrógeno

-Ácido nitroso: desanimaciones

- Hidroxilamina: transición

Agentes alquilantes:

-Gas mostaza (iperita)

-MMS: transiciones y transversiones

-EMS: transiciones

- Nitrosoguanidina: transiciones

Análogos de bases:

-2-aminopurina

- 5-bromouracilo

Acridinas (intercalantes-inserciones y deleciones)

-Proflavinas

-bromuro de etidio

Peróxidos y derivados

Sales metálicas

Esteres del ácido fosfórico

Elementos transponibles

Virus

Mutaciones inducidas

Factores:

Naturaleza de organismo Dosis

Tiempo Temperatura

Especificidad mutagénica:

tipo mutación

Sitios mutacionales= puntos calientes

Figure 7-2. Emparejamiento entre las bases la forma normal es (ceto)

1.SUSTITUCION DE BASES= ANALAGO DE BASESAlgunos compuesto similares a bases fácil de incorporarse

MECANISMOS DE MUTACIONES INDUCIDAS

Figure 7-3. bases mal apareadas a) Emparejamiento erróneos causados por formas tautoméricas raras de las pirimidinas; b) Emparejamiento erróneo causado por formas tautoméricas raras de purinas

TAUTOMEROS: isómeros que difieren en posición de sus átomos

Incorporación errrónea de T

G.C G*.C 1RA REPLIC. G.T y G.C

G.T 2da Repl. G.C y A.T

A.T = transición

Figure 7-4. Mutaciones debidas a cambios tautoméricos de las bases del ADN

a) Una guanina sufre cambio tautomérico a su forma enol rara (G*) en

replicación. b) En su forma enol, empareja con timina. c) y d) replicación

guanina regresa a su forma ceto más estable.

Resultado neto = mutación G.C A.T

Figure 7-5. Alternativas de emparejamiento del 5-BU análago de Timina incorpora por error en ADN como si fuera base

a) Estado ceto = timina empareja adeninab) Estado ionizado= citosina empareja guanina

IONIZACIÓN

Ejemplo: 5-bromouracilo (5-BU) =Análago de Timina

Transiciones

G.C A.T

A.T G.C

Mutagénica

Altera distrib. de e-

Figure 7-6. Posibilidades emparejamiento alternativo 2-amimopurina (2-AP)a) Normalmente, empareja con timinab) Forma protonoda, empareja con citosina

Análogo de base = 2-aminopurina análago de adenina

Figure 7-7. Alquilación por Etilmetanosulfonato (etilación) de posición O-6 guanina, así como posición de O-4 Timina, puede conducir a errores de emparejamiento con timina o guanina

2. MODIFICACION DE BASES:algunos agentes no se incorporan ADN sino alteran bases

Agentes alquilantes

Figure 7-8. Agentes intercalares

a) Estructura de los agentes comunes proflavina, naranja de

acridina clase sustancias químicas= ICR-191

b) Agente intercalar inserta entre las BN apiladas en centro del ADN,

distorsionandola y producir inserciones y deleciones

Agentes intercalares

(b)

Benzopireno

Agentes intercalares

Se produce condensación cinco anillosde benceno durante procesos decombustión a temperaturas de 300 a600 ºC (incendios forestales, carbón,petróleo, grasas)

También se pueden unir a cadena de sencilla DNA

Figure 7-11. a) La luz ultravioleta estimula la formación de una anillo ciclobutilo entre dos pirimidinas adyacentes de la

misma cadena entre los dobles enlaces 5,6.

b) Estructura del fotoproducto T(6-4). Esta estructura se forma entre las posiciones C-6 y C-4 de pirimidinas

adyacentes 5`-C-C-3` y 5`-T-C-3`. Resultado distorsión de doble hélice

ACCIÓN DE LUZ ULTRAVIOLETA

3. LESIONES EN LAS BASESBloqueo replicación: base A no incorporar a T falta puentes H

Agentes causantes:

Luz ultravioleta UV

Aflotoxina B

Figure 7-12. Unión al ADN de aflotoxina B activada metabólicamente

une en N-7 guanina rompe entre base y azúcar sito apurínico

Causan = transversiones

G . C T . A

AFLOTOXINA B1 (AFB1):

Ej. si 0 (cero) = sitio apurínico

G . C 0 . C 0 . A más G . C

0 . A 0 . A más T . A

N-7

Aspergillus flavus

MECANISMOS DE MUTACION ESPONTANEA

1. Errores en la replicación:

mutaciones producidas por este tipo de error son las transiciones

Probable emparejamiento ilegítimo:

A – C ó G – T no distorsiona hélice

A – G ó C - T distorsiona hélice

También provoca cambio de fase y transversiones.

Figure 7-13. Pérdida de un residuo de purina (guanina) de una cadena de ADN. Esqueleto azúcar-fosfato queda intacto.

2. Lesiones espontaneas

2.1. Depurinización

Célula mamífero pierde 10,000 purinas

durante 20 H de generación

Figure 7-16. a) Desaminación de Citosina y b) metilcitosina

2.2. Desaminación

Transiciones:

G.C A.T

Figure 7-18. Daños en el ADN producidos por ataque de radicales oxígeno.

dR = desoxirribosa. Productos del daños oxidativos

2.3. Base dañadas oxidativamente.

Radicales:

O2.

H2O2

OH+

GO=

GO ATrasversiones G T

Suelen formarse por emparejamiento erróneo deslizado en replicación .

El valor umbral de aparición de la enfermedad suele situarse en + de 35-40 repeticiones.

En la repetición del

triplete CGG n veces

en la región 5´ del gen

FMR-1 en la cadena

de ADN Ubicación del

gen FMR1 en el

cromosoma X, en la

posición 27.3 del brazo

largo (q): el locus

citogenético es

Xq27.3.Repeticiones CAG: POLIGLUTAMINA

También existen repeticiones GCG

Expansión de repeticiones de trinucleótidos

Patología Proteína nº CAGnormal

nº CAGenfermedad

Atrofia muscular

espinobulbar

ReceptorAndrógenos

9–36 38–62

Enfermedad de

Huntington

Huntingtina 6–35 36–121

Ataxia espinocerebelar tipo

1

Ataxina 1 6–44 39–82

Ataxia espinocerebelar tipo

2

Ataxina 2 15–31 36–63

Expansión de repeticiones de trinucleótidos

Gravedad relacionada con # de repeticiones

Mutaciones: somáticas y de la línea germinal

Figure 7-30. Una mutación temprana produce una proporción mayor de

células mutantes en la población en crecimiento que una mutación tardía