LOS NUEVOS ANTIINFLAMATORIOS La reciente autorización por parte de la FDA (Food & Drug Administration), de Estados Unidos, de dos nuevos agentes antiinflamatorios altamente selectivos para la COX-2 vuelve a poner de actualidad un área farmacológica "encasquillada" desde hace un buen número de años y cuyo último avance científico se produjo en la década de los 70, cuando Vane - posteriormente galardonado con el Premio Nobel - demostró la existen-cia de una correlación entre la inhibición de la ciclooxigenasa y el desarrollo de activi-dad antiinflamatoria. Este conocimiento condujo a la síntesis y comercialización de un alto número de fárma-cos antiinflamatorios no esteroídicos, con pocas diferencias entre ellos y con una carac-terística toxicológica común, la de provocar gastritis y/o úlceras pépticas en un relati-vamente alto número de pacientes. Entre 1989 y 1992 se publicaron los primeros datos que sugerían la existencia de dos ti-pos diferentes de ciclooxigenasa (COX). La COX-1 es un enzima constitutivo, presente de forma continua en prácticamente todas las células humanas, en tanto que la COX-2 sólo se produce mediante inducción por determinados estímulos (entre ellos, algunas de los mediadores químicos de la inflamación) en varios tipos celulares, como macrófa-gos. Este artículo trata de cómo el descubrimiento y las aplicaciones posteriores del mismo han influido en el desarrollo de nuevos fármacos antiinflamatorios. Inevitablemente, se debe comenzar por recordar los conceptos fisiopatológicos más importantes de la inflamación. La inflamación El proceso inflamatorio es extremadamente complejo y todavía hoy no está bien com-prendido. Básicamente se distinguen en él dos tipos de eventos, aquellos ligados a los vasos sanguíneos que atraviesan el área afectada, y los fenómenos que afectan a los di-versos tipos de células responsables del proceso. Entre los fenómenos vasculares el más importante es la vasodilatación, que proporcio-na un aumento del aflujo de sangre, seguido de un enlentecimiento e incluso estanca-miento (estasis) de la sangre en el área. Además, se produce un aumento de la permeabi-lidad de las paredes de las vénulas postcapilares, con la correspondiente formación de un exudado de suero sanguíneo. Este último es el principal responsable del aspecto "tu-mefacto" del área inflamada. La vasodilatación es provocada por numerosos mediadores químicos producidos por las células del tejido circundante. Tales sustancias son la histamina, ciertas prostaglandinas y el PAF que, a pesar de que su nombre suena a marca de insecticida, no es otra cosa más que el Factor Activador de Plaquetas. Asimismo, algunas de estas sustancias tam-bién son responsables del incremento de la permeabilidad vascular, muy especia l-mente la histamina. Hay dos tipos básicos de células que participan en el fenómenos inflamatorio, según su status de movilidad. Unas tienen un carácter fijo; es decir, se encuentran asentadas de forma permanente en los tejidos. Son las responsables principales de las reacciones de carácter inmediato que se producen en el proceso inflamatorio. Se trata de las células endoteliales de los vasos sanguíneos, mastocitos y macrófagos. Frente a las células "fijas" están las que tienen un carácter móvil. Estas últimas son ca-paces de emigrar desde un punto a otro del organismo, generalmente a través de la san-gre. Se trata de leucocitos, tanto en sus versiones polimorfonuclear o granulocitos, y mononuclear, o monocitos. Los más representativos son.

- Mastocitos: Son las primeras células en intervenir en la inflamación. Se activan por diversos tipos de estímulos, como un traumatismo, una agresión química, anticuerpos específicos (de tipo IgE), así como por algunos componentes de una vía metabólica co-nocida como Sistema del Complemento. Este último se trata de una "cascada" o suce-sión de reacciones enzimáticas a partir de un producto biológico. El sistema del com-plemento es ciertamente complicado, y su explicación excede con mucho los objetivos de esta obra. Baste, por ello, con indicar que su justificación biológica es destruir bacte-rias o parásitos intracelulares. Los mastocitos liberan grandes cantidades de histamina y, menos intensamente, heparina (el anticoagulante fisiológico). También producen algu-nas prostaglandinas, leucotrienos y PAF. - Células endoteliales de los vasos sanguíneos: En la pared de las arteriolas segregan un Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF), capaz de relajar la musculatura lisa de la pared de los vasos, produciendo vasodilatación. Estas células endoteliales son ac-tivadas por diversos mediadores químicos, especialmente por histamina y acetilcolina. Producen, además, grandes cantidades de prostaciclina, cuya importancia también ve-remos después. - Polimorfonucleares: Son las primeras células "emigrantes" que acceden al área infla-mada. Se adhieren a las células endoteliales y atraviesan la pared del vaso sanguíneo, como consecuencia del poder atractor de una serie de sustancias denominadas genéri-camente quimiotaxinas. Estas quimiotaxinas pueden ser toxinas bacterianas o sustan-cias endógenas, tales como ciertos componentes del Complemento o determinados leu-cotrienos. De los tres tipos de polimorfonucleares existentes, neutrófilos, basófilos y eo-sinófilos, son los primeros los que mayor trascendencia tienen en el proceso inflamato-rio. Los neutrófilos contienen lisosomas, con un contenido muy rico en enzimas hidrolí-ticas enormemente agresivas. Además, estas células son capaces de generar una gran cantidad de radicales superóxido (O2

·), una especie de extraordinaria reactividad quími-ca. Si no se limita su acción, estos radicales son capaces de destruir no sólo a los agen-tes agresores sino también a las celulas normales del tejido inflamado, lo cual constituye el principal riesgo de la inflamación. En condiciones normales, un enzima se encarga de destruir el exceso de radicales superóxido, la superóxido dismutasa, pero su acción es limitada. - Monocitos: Son células móviles de acción tardía, ya que actúan hasta varias horas des-pués de que lo hagan los polimorfonucleares. Una vez en el tejido afectado, se transfor-man en macrófagos, los cuales, como su nombre indica, son capaces de fagocitar cua l-quier resto celular o bacteriano presente en el entorno. Actúan, pues, como auténticos basureros que limpian los restos de la descomunal batalla citoquímica desarrollada con la inflamación. También son capaces de secretar enzimas y mediadores químicos. Los eicosanoides El término eicosanoide es aplicado a un grupo de sustancias de caracter lipídico, carac-terizadas por tener una cadena de 20 átomos de carbono (eicosa) y disponer varios do-bles enlaces o insaturaciones. El origen común es un ácido graso poliinsaturado, que es liberado a partir de los fosfolípidos componentes de la membrana celular, mediante la acción de la fosfolipasa A2 (inhibida por los corticosteroides). El mas importante de es-tos ácidos grasos poliinsaturados es el ácido araquidónico, que además de 20 átomos de C tiene cuatro insaturaciones, motivo por el se utiliza la notación bioquímica de C20:4. El ácido araquidónico es susceptible de ser transformado a través de varias vías metabó-licas, conduciendo a la síntesis de muy diversas sustancias, cada una de ellas con pro-piedades biológicas precisas y potentes (figura 1).

De la hidrólisis de los fosfolípidos membranales me-diante la fosfolipasa A2 se obtiene, ade-más de ácido ara-quidónico, una sus-tancia conocida como Liso-PAF (li-so-gliceril- fosforil-

colina), precursor del PAF o Factor Actividor de Pla-quetas. Esta sus-tancia tiene una par-ticipación activa en los procesos infla-matorios, amén de actuar como qui-miotaxina y produ-cir constricción bronquial. A partir del ácido araquidónico pue-

den seguirse las siguientes vías metabólicas: - Ciclooxigenasa/Hidroperoxidasa. Conduce a la serie múltiple de los Prostanoides. - 5-Lipooxigenasa. Origen de los Leucotrienos. - 12-Lipooxigenasa. Origen de los Acidos Hidroxieicosatrienoicos, cuyo representante más conocido es el 12-HETE, una potente quimiotaxina. - Acido graso reductasa. Constituye una vía metabólica de interconversión de ácidos grasos poliinsaturados. A partir del ácido araquidónico (C20:4 ) puede formarse ácido ei-cosatrienoico (C20:3), por reducción de uno de los dobles enlaces. En esta reacción parti-cipa como cofactor el citocromo P450. En realidad, existen más vías metabólicas, como la 15-Lipooxigenasa, que conduce a la formación de ciertas quimiotaxinas, pero su importancia biológica es peor conocida que las anteriores. De todas las vías metabólicas mejor estudiadas, son las correspondientes a los prosta-noides y a los leucotrienos las que han despertado mayor interés. Algunos derivados, como el tromboxano A2 o TXA2 (conocida anteriormente como "sustancia contractora de la aorta de conejo") o el leucotrieno D4 o LTD4 ("sustancia de reacción lenta de la anafilaxis") han sido identificados hace poco más de una década. Los prostanoides Son un grupo de sustancias muy diversas, incluso con acciones antagónicas entre algu-nas de ellas, cuyos representantes más conocidos son las prostaglandinas. El nombre deriva de la glándula próstata, primer lugar donde fueron aislados los primeros miem-bros de la serie. Hoy día sabemos que la distribución de estas sustancias abarca todo el organismo, tanto en hombres como en mujeres. El tronco común de los prostanoides se bifurca en un punto, la prostaglandina H2 (PGH2), un intermedio metabólico a partir de la cual, se forman las diversas prostaglan-

dinas propiamente dichas, los tromboxanos y la prostaciclina (figura 2). La simbología habitualmente empleada es PG para las prostaglandinas, TX para los tromboxanos y PGI2 para la prostaciclina (o prostaglandina I2, de ahí el término). El subíndice se refie-re al número de dobles enlaces (insaturaciones) presentes en la molécula, y la última le-tra tiene una carácter meramente secuencial. Prácticamente todos los prostanoides afectan a la mayoría de los tejidos orgánicos, pro-duciendo diversas acciones, como ya hemos indicado. Actúan sobre receptores específi-cos presentes en la superficie exterior de las membranas de las células efectoras. En muchos casos, se trata de receptores acoplados a células musculares lisas, produciendo casi siempre una relajación. Las localizaciones son muy diversas: vasos sanguíneos, tracto digestivo, bronquios, útero, etc. • Prostaglandina E2 (PGE2).- Se forma por acción del enzima endoperóxido isome-

rasa. Actúa, al menos, sobre tres receptores diferentes. Son EP1, que induce con-tracción de la musculatura gastrointestinal y bronquial; EP2, que produce broncodi-latación, vasodilatación, estimulación de la secreción intestinal y relajación de la

musculatura gastrointesti-

nal; EP3, que es el respon-sable de la

contracción muscular gas-

trointestinal, inhibición de la secreción ácida gástrica, incremento de la producción de moco gás-trico, inhibi-ción de la

lipolisis, inhibición de la liberación de histamina y serotonina y

estimulación de la

contractilidad uterina. Ade-más de las ac-ciones citadas, existen otras de las que se ignora cuál es el receptor responsable de las mismas. Son la fiebre, la inhibición de

la proliferación de linfocitos T, la inhibición de la activación de macrófagos, la es-timulación de la liberación de hormonas hipofisarias y la estimulación de la libera-ción de eritropoyetina por parte del riñón.

• Prostaglandina F2α (PGF2α).- Sintetizada por acción de la endoperóxido reductasa. Induce el proceso de luteolisis, además de provocar una contracción del miometrio y broncoconstricción.

• Prostaglandina D2 (PGD2).- Provoca vasodilatación, relajación de la musculatura gastrointestinal, relajación uterina e inhibición de la agregación plaquetaria.

• Tromboxano A2 (TXA2).- Se forma a partir de PGH2 por acción de la tromboxano sintasa. Este proceso tiene lugar en las células musculares de los vasos sanguíneos, en las células cardíacas y, muy especialmente, en las plaquetas. El TXA2 es muy in-estable (su semivida es de apenas 30 segundos), hid rolizándose de forma espontánea (sin participación enzimática) en TXB2, un producto sin ninguna actividad biológi-ca. Produce vasoconstricción y broncoconstricción. Provoca la agregación plaqueta-ria.

• Prostaciclina (PGI2).- Formada por acción del enzima prostaciclina sintasa, situado a nivel microsomal, especialmente de las células epiteliales de la íntima de la arteria aorta. Es un fuerte vasodilatador y el inhibidor más potente de la agregación plaque-taria que existe en el organismo. Produce vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria y fibrinolisis.

La respuesta inflamatoria siempre va acompañada por la liberación de diversos prosta-noides. El más frecuentemente encontrado es la PGE2 y, en menor medida, la PGI2. Además, durante los procesos más inmediatos de la inflamación, los mastocitos liberan PGD2. Todos ellos son potentes vasodilatadores, lo que provoca que las arteriolas pre-capilares aumenten su calibre, conduciendo al típico color rojo ("rubor") en la piel co-rrespondiente a las áreas inflamadas. Además, potencian el efecto de la bradikinina y de la histamina sobre la permeabilidad vascular, favoreciendo la formación del típico ede-ma ("tumor"), aunque no tienen un efecto directo de este tipo, y potenciando el efecto algógeno (doloroso) de la bradikinina. La PGE2 tiene una cierta capacidad de retrocontrol del proceso inflamatorio, a través de la regulación de las células inflamatorias. En este sentido, es capaz de reducir la libera-ción de enzimas lisosómicas y formación de radicales superóxido por los neutrófilos. También inhibe la activación de los macrófagos y de los linfocitos. Sin embargo, este efecto regulador es muy limitado y frecuentemente es sobrepasado el propio proceso in-flamatorio.

La ciclooxigenasa El enzima clave en la síntesis de prostanoides es la ciclooxigenasa. Se trata de un homodímero (complejo formado por dos moléculas iguales) que tiene un peso molecular elevado (144.000 ó, lo que es lo mismo, 144 kD - kilodaltons). En términos bioquímicos es la ácido graso dioxige-nasa. Contiene un átomo de hierro (Fe) forman-do parte de un grupo hemo, el cual constituye un confactor indispensable para el funcionamiento del enzima (figura 3). Este enzima tiene una peculiaridad muy impor-tante: desarrolla dos acciones diferentes. En primer lugar ejerce un efecto ciclooxigenasa, pa-ra luego actuar como una hidroperoxidasa sobre el sustrato resultante de la acción anterior. De hecho, ambas actividades son afectadas de for-

ma diferente por los fármacos. Así, el ácido acetilsalicílico y otras sustancias acetilan-tes, son capaces de inactivar la actividad ciclooxigenasa, mediante la acetilación irre-versible (formación de un enlace covalente) del aminoácido N-terminal de la cadena

peptídica enzimática (que corresponde a un resto de serina, en la posición 530). Sin em-bargo, no afectan a la actividad hidroperoxidasa. El efecto ciclooxigenasa precisa de la formación previa de un radical libre en la proteí-na. Esto requiere la oxidación de hierro del grupo hemo de Fe2+ a Fe3+ mediante un pe-róxido. No está claro en qué parte del enzima se forma el radical, aunque algunos datos parecen sugerir que se trata del resto de tirosina (Tyr) situado en posición 385, tal como ocurre en el enzima ribonucleótido reductasa. Como resultado del proceso catalítico, la ciclooxigenasa pierde su actividad. Es decir, se trata de un auténtico proceso "suicida" por parte del enzima. Este mecanismo es em-pleado por la célula para evitar una síntesis excesiva de prostanoides. Probablemente, el propio radical tirosilo mencionado anterio rmente sea decisivo para esta autoinhibición. Dado el transcurso del proceso enzimático de la ciclooxigenasa, esto lleva inevitable-mente a la forma en que puede ser bloqueado. El objetivo es impedir la síntesis de pros-taglandinas, que participan decisivamente en la amplificación y desarrollo del proceso inflamatorio, amén de otros síntomas relacionados con ese mismo mecanismo bioquí-mico. Básicamente se pueden establecer tres niveles de actuación: • Inactivación irreversible del enzima: Implica la destrucción de la actividad catalíti-

ca del enzima. Esta actividad no podrá ser recuperada hasta que la célula sintetice nuevas moléculas de enzima. Esta es la forma en que el ácido acetilsalicílico y algu-nos derivados (pero no de los salicilatos no acetilados) actúan. Provocan una reac-ción de acilación (acetilación) de la cadena peptídica del enzima, concretamente en la serina (en la posición 530), alterando definitivamente la conformación molecular, con pérdida de la actividad ciclooxigenasa, pero no de la hidroperoxidasa. En cua l-quier caso, con el primer bloqueo es suficiente. Hay que tener en cuenta que el ácido acetilsalicílico es rápidamente desacetilado por las esterasas plasmáticas, siendo transformado en el salicilato correspondiente, por lo que su mecanismo de acción es doble: inactivador irreversible e inhibidor reversible no competitivo.

• Inhibición reversible no competitiva: Supone el bloqueo de actividades colaterales necesarias para el funcionamiento catalítico de la ciclooxigenasa, como por ejemplo la formación precoz de radicales de oxígeno, o la recuperación del estado oxidativo del hierro del grupo hemo. A este mecanismo, el menos conocido de los tres, se atribuye el efecto de los salicilatos, antranilatos, aminofenoles, quinolonas y pirazo-lonas, entre otros.

• Inhibición reversible competitiva: Supone el empleo de falsos sustratos que compi-tan con el ácido araquidónico por su unión con la ciclooxigenasa, formando comple-jos mucho más estables, capaces de impedir el acceso del ácido araquidónico y su subsiguiente transformación en los correspondientes prostanoides. En estos casos, el bloqueo de la actividad no es total, ya que el enzima suele conservar entre un 4% y un 10% de su capacidad catalítica. La mayoría de los antiinflamatorios no esteroíd i-cos se encuadran en este grupo.

La ciclooxigenasa 2 (COX-2) La identificación de una segunda isoforma para la ciclooxigenasa hace algunos años vi-no a complicar aun más el panorama de la inflamación y de su control farmacológico. La COX-1 es la que encontrada de forma permanente en la mayoría de las células y teji-dos del organismo, por ello recibe el nombre de constitutiva o constitucional. Por co-ntra, las COX-2 parece ser inducida de forma selectiva por citokinas proinflamatorias (interleucina-1, especialmente) en el mismo lugar de la inflamación, de ahí que sea de-nominada inducible.

El descubrimiento de esta segunda ciclooxigenasa condujo a la hipótesis de que la típica toxicidad asociada al empleo de los fármacos antiinflamatorios estaría provocada la in-hibición de la COX-1, mientras que el efecto antiinflamatorio se debería fundamental-mente al bloqueo de la COX-2. Algunos datos apoyaron inicialmente esta atractiva teoría, como el hecho de que la dexametasona, un glucocorticoide con potente efecto antiinflamatorio, sea capaz de blo-quear selectivamente la síntesis de la COX-2, sin afectar a la de COX-1. En este sentido, se ha comprobado que la dexametasona es capaz de inhibir la expresión de la COX-2 y la síntesis de prostanoides en el exudado inflamatorio, pero no inhibe la síntesis de pros-taglandinas en el área digestiva. Las principales diferencias de ambos isoenzimas están recogidas en la Tabla 1.

Tabla 1. Comparación entre COX-1 y COX-2

Características COX-1 COX-2 Gen responsable Cromosoma 9q32-33.3

(22 kB) Cromosoma 1q25.2-25.3 (8,3 kB)

Tejidos donde se expresa

Constitutiva en práctica-mente en todos, pero es-pecialmente en monoc i-tos/macrófagos, plaque-tas, estómago y riñón.

Inducida en células endoteliales, sinoviocitos, condroc i-tos, fibroblastos, células musculares lisas del miometrio y de paredes vasculares, células granulosas de ovario. Constitutiva en Sistema Nervioso Central y riñón. Posi-blemente también en algunos tipos tumorales (adenocar-cinoma).

Inductores Desconocidos Inespecíficos: Interleucina 1 α y β (IL-1), Factor de Ne-crosis Tumoral α (TNF α), Endotoxina, Factor de Crec i-miento Epidérm ico. Específicos: Hormona Luteinizante (LH) en células de ovario, y HDL-colesterol en células musculares lisas.

Inhibidores Desconocidos Corticosteroides Peso molecular 72.000 72.000 Aminoácidos 600-602 603-605 Localización in-tracelular

Retículo endoplásmico Membrana del núcleo y retículo endoplásmico.

Los nuevos antiinflamatorios Mediante técnicas de modelado molecular a partir de datos cristalográficos de rayos X ha sido posible conocer cuáles son los puntos donde el ácido araquidónico, substrato na-tural de ambas ciclooxigenasas, se une a las mismas. Esto ha permitido apreciar algunas diferencias, y con ello ha facilitado el diseño de nuevos agentes con cierto grado de se-lectividad frente a la COX-2 en relación a la COX-1, frente a lo que ocurre con los ant i-inflamatorios no esteroídicos convencionales, que son capaces de unirse - y bloquear - de forma indistinta a ambos isoenzimas. En la búsqueda de este tipo de inhibidores selectivos de la COX-2, se desarrollaron es-tructuras del tipo aril metil sulfonas y aril metil sulfonamidas que fueron objeto de un intenso análisis como inhibidores competitivos, selectivos y reversibles de la COX-2. Los primeros precursores fueron ciertas oxicamas que, como meloxicam, mostraron una cierta selectividad hacia COX-2. Otros antiinflamatorios no esteroídicos modernos, co-mo nimesulida, también profundizaron en esta misma línea. Sin embargo, ninguno de estos antiinflamatorios han mostrado una selectividad lo sufi-cientemente elevada hacia la COX-2 como para presentar un perfil de efectos adversos significativamente diferentes de los antiinflamatorios convencionales.

El primer antiinflamatorio comercializado (en Estados Unidos) capaz de actuar selecti-vamente sobre COX-2, sin afectar sustancialmente a COX-1 es celecoxib (Celebrex, Pfizer), autorizado para el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoide. Poste-riormente, otro fármaco de la misma familia ha recibido la pertinente autorización por parte de la FDA norteamericana. Se trata de rofecoxib (Vioxx, Merck). Ambos fármacos se encuadran dentro de las estructuras del tipo aril metil sulfonas y aril metil sulfonamidas antes mencionadas, aunque con sorprendentes semejanzas estructu-rales con "viejos conocidos", como las pirazolonas y, más específicamente, con las pira-zolidinodionas (fenilbutazona, oxifenbutazona), potentes aunque tóxicos antiinflamato-rios, ya en plena decadencia clínica. Los primeros estudios clínicos de estos inhibidores selectivos de la COX-2 indican una incidencia de úlceras gástricas claramente inferior que los antiinflamatorios convencio-nales, manteniendo la actividad de estos últimos. En este sentido, la eficacia en cuadros crónicos de osteoartritis o artritis reumatoide es equiparable a la de naproxeno o diclo-fenac. En ensayos clínicos con tratamientos de seis meses de duración, la incidencia de úlceras gástricas se sitúa en torno a un 4-8% de los pacientes (sólo ligeramente por encima del placebo), frente a una incidencia del 15-30% con antiinflamatorios del tipo de naproxe-no. Sin embargo, es preciso indicar que la incidencia de úlcera gástrica entre los tratados con los inhibidores selectivos de COX-2 aumenta, si bien ligeramente, entre los pacien-tes tratados de forma concomitante con ácido acetilsalicílico. La práctica ausencia de efectos sobre la agregación plaquetaria, debida al mínimo efecto sobre COX-1, hace que estos fármacos sean relativamente seguros desde el punto de vista del riesgo hemorrágico, algo que no sucede con los antiinflamatorios no esteroíd i-cos al uso. No obstante, conviene no olvidar que sólo la amplia utilización en condiciones clínicas reales permitirá determinar el auténtico potencial ulcerogénico de estos nuevos antiin-flamatorios. Por otro lado, también debe tenerse en cuenta que estos nuevos medicamentos presentan algunas peculiaridades de orden farmacocinético, con modificaciones de la biodisponibilidad oral en ancianos y en personas de raza negra, lo que requiere una cierta consideración.

Conclusiones Los datos actualmente disponibles sugieren que se ha dado un paso adelante en el trata-miento de las condiciones patológicas inflamatorias. La inhibición selectiva de la COX-2 está asociada, en principio, con una menor incidencia de efectos adversos, el tradicio-nal punto débil de los antiinflamatorios. Sin embargo, es preciso hacer las siguientes puntualizaciones: • Celecoxib y rofecoxib son los primeros de una serie. Eso quiere decir que surgirán

en breve derivados aun más específicos. • La mayor parte de los efectos adversos de los antiinflamatorios no esteroídicos han

sido descritos tras largos años de uso. Por ello, no puede descartarse que estos nue-vos antiinflamatorios presenten los mismos u otros efectos tóxicos cuando dispon-gan de una más amplia experiencia clínica.

• La selectividad hacia COX-2 es sólo relativa. Por otro lado, en algunas células la COX-2 es también constitutiva y, por ello, su bloqueo puede traducirse en algún efecto biológico.

• El mecanismo antiinflamatorio de estos nuevos fármacos es, básicamente, el mismo que el de los antiinflamatorios no esteroídicos convencionales. Por ello, no es previ-sible que resuelvan situaciones patológicas no resueltas por los anteriores.

• No deben crearse falsas expectativas sobre la utilidad terapéutica de estos medica-mentos. La eficacia en cuadros inflamatorios crónicos es similar a la de los antiin-flamatorios convencionales.

• Celecoxib y rofecoxib aún no han sido comercializados en España, aunque previs i-blemente los serán próximamente, como en otros países de la Unión Europea.