Általános méregtan - tankonyvtar.hu...•Toxikológiai alapfogalmak •Dózis-válasz összefüggések •Toxikodinámia •Toxikokinetika •Méreghatást befolyásoló tényezők

Általános méregtan

Növényvédelmi higiéniai és toxikológiai ismeretek modul

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

• A toxikológia rövid története

• Toxikológiai alapfogalmak

• Dózis-válasz összefüggések

• Toxikodinámia

• Toxikokinetika

• Méreghatást befolyásoló tényezők

• Teratológia

• Mutagenitás

• Karcinogenitás

• Allergizáló hatás

Fontosabb témakörök

2

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikológia története = Emberiség története. Ehető és nem ehető (mérgező) táplálékok. Fejlődés → vadászat hadászat gyilkosság

A toxikológia rövid története

3

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Nyílmérgek

(Maszály vadászok – 18000 évvel ez előtt)

Őslakosok mai is használják.


4

Phyllobates terribilis

Strychnos toxifera

Diamphidia nigro-ornata (Bushman arrow-poison beetle)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Ókor

Ebers papirusz 1500 BC (ópium, bürök, ólom)

Cleopátra, Socrates (A mérgek szándékos felhasználása)


5

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Dioscorides (40-90 AD)

Materia Medica

Mérgek csoportosítása


6

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Középkor

Paracelsus (1493-1541)

„Minden anyag méreg, azonban mérgező tulajdonsága a dózistól függ”

Catherine Medici Toffana (A mérgek szándékos felhasználása)


7

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Újkor

Orfila (1787-1853)

Rendszerezett összefüggések a mérgek

kémiai szerkezete és biológiai

tulajdonsága, hatása között.

A mérgek szervszintű hatásainak

vizsgálata.


8

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

XX. Század

I.Világháború

Vegyi fegyverek II. Világháború

Gerhard Schrader

Paul Müller Rachel Carson


9

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A TOXIKOLÓGIA SZAKTERÜLETEI

KLINIKAI TOXIKOLÓGIA A klinikai toxikológusok általában olyan orvosok és állatorvosok akik a mérgezési esetek megelőzésével, diagnózisával és gyógykezelésével foglalkoznak.

EXPERIMENTÁLIS TOXIKOLÓGIA Az experimentális toxikológusok kísérleti állatokon tanulmányozzák a testidegen kémiai anyagok károsító hatásait (méreghatás mechanizmusa, diszpozíció, analitikai módszerek).

Toxikológiai alapfogalmak

10

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


KÖRNYEZETI TOXIKOLÓGIA A környezeti toxikológusok a környezetszennyező anyagok hatásait vizsgálják a környezeti élőszervezeteken, populációkon, az ökoszisztémákban és a bioszférában. ÖKOTOXIKOLÓGIA

ÉLELMISZER-TOXIKOLÓGIA Az élelmiszerekben előforduló testidegen kémiai anyagokkal foglalkozik (szermaradék szintek).

IGAZSÁGÜGYI TOXIKOLÓGIA Az igazságügyi toxikológia az igazságszolgáltatás számára nyújt a mérgezéseket bizonyító, valószínűsíthető, vagy kizáró laboratóriumi vizsgálati eredményeket.


11

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Speciális szakterületek

Ipari toxikológia

Foglalkozási toxikológia

Engedélyezési toxikológia


12

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Xenobiotikum = testidegen kémiai anyag

Méreg

Azon szervetlen és szerves élettelen anyagok, amelyek már

kis mennyiségben is az élő szervezetekbe, vagy a

testfelületre jutva azok károsodását idézik elő.

A méreg mennyiségi fogalom.

Toxin

Különböző élő szervezetek által termelt méreganyagok.

Mérgezés(toxikózis)

A méreg által kiváltott kóros állapot, megbetegedés.


13

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

TOXIN

Élő szervezetekből származó méreganyagok (növények, állatok, mikroorganizmusok).

Fitotoxin Zootoxin Bakteriotoxin Mikotoxin


14

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Méreg anyag

biológiai eredet (szolanin, ciánglikozidok stb.)

ásványi származékok (Pb, Cd, Hg)

szintetikus vegyi anyagok (gyógyszerek, növényvédő szerek,…)

“Szintetikus” mérgező “Természetes” biztonságos


15

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Expozíció Az az alkalom, melynek során a szervezet meghatározott ideig érintkezésbe kerül a testidegen kémiai anyaggal. (A veszéllyel történő tényleges kontaktus).

Veszély Az ártalom okozásának lehetősége. Az ami ártalmat okozhat (fizikai, kémiai, biológiai ágensek).

Kockázat = Veszély x Expozíció Annak a valószínűsége, hogy az ártalom bekövetkezhet.


16

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Az expozíció helye és módja

Szájon át (Tápcsatorna – táplálék, italok)

Belégzéses (Tüdő - levegő)

Dermális (Bőr)

Injektálás - intravenás, intramuscularis, intraperitonealis…

Az expozíció módjának hatékonysága iv. > inhalációs > ip. > im. > szájon át > dermalis


17

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Az expozíció időtartama és gyakorisága

Akut Egyszeri expozíció, rövidebb mint 24 órás időtartam.

Szubakut Ismételt expozíció 1 hónap vagy rövidebb időtartam.

Szubkrónikus Ismételt expozíció 1 hónaptól 3 hónapig terjedő időtartam.

Krónikus Ismételt expozíció több mint 3 hónapos időtartam (hónapok vagy évek).


18

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Dózis Valamely testidegen kémia anyag azon mennyisége, amely az élő szervezetbe belép, illetve felszívódik. Élőlényre vonatkoztatás (mg/testtömeg kg) Környezeti expozíció egységei: mg/l, mg/g(kg), mg/m3


19

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A méregerősség kifejezése LD50 Az a méregadag mg/testtömeg kg-ban kifejezve, amely a kezelt állatok 50%-át elpusztítja a megfigyelési időszak alatt. LC50 Az a mg/m3-ben kifejezett méregkoncentráció a belélegzett levegőben, amely a kísérleti állatok 50%-át meghatározott idejű inhalációs kezelés során elpusztítja (élelmiszer, takarmány, víz).


20

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


21

Testidegen kémiai anyag p.o. LD50 mg/ttkg

Etilalkohol 10 000,0

Konyhasó 4 000,0

Morfin 900,0

Dithane M-45 10 700,0

Decis 2,5 EC 620,0

Temik 10 G 0,9

Nikotin 1,0

Aflatoxin B1 7,2

VX (harcigáz) 0,015

Dioxin 0,001

Tityustoxin 0,009

Tetanus toxin 0,000002

Botulinus toxin 0,000001

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Csoportosítás a mérgező hatás erőssége alapján


22

Toxicitás LD50 mg/ttkg Letális emberen p. o.

Rendkívül mérgező <1

néhány csepp, morzsányi

Igen mérgező

1-50

kávéskanálnyi, késhegynyi

Mérsékelten mérgező

50-500

kupicányi,

diónyi

Enyhén mérgező 0,5-5 (g/kg) vizespohárnyi

Viszonylag nem mérgező

5-15 (g/kg) 0,5-1 liter

Ártalmatlan >15 (g/kg) >1 liter

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mérgező hatások típusai

Helyi Az érintkezés helyén kialakuló károsodások Helyi mérgezés: • bőr • a szem, az orr, a száj és a torok nyálkahártyája • a légzőrendszer és a tápcsatorna bármely részén


23

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Szisztémás (általános) Az érintkezés helyétől távolabb eső szervekben, szövetekben kialakuló károsodások. Felszívódás és eloszlás „szükséges” a célszervbe való eljutáshoz. Célszervek KIR, keringési rendszer, vér és vérképző rendszer, máj, tápcsatorna, vese, tüdő…


24

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Kumulatív hatás Az ismételt expozíció során a testidegen kémiai anyag csak részlegesen ürül, a visszamaradó mennyiségek folyamatosan deponálódnak.

A visszamaradó mennyiségek felhalmozódnak, és ezek a felhalmozódott mennyiségek már képesek (súlyosabb) mérgező hatást okozni.


25

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Együttes méreghatások

Addíció Két testidegen kémiai anyag hatása összeadódik (2+3=5).

Szinergizmus Két testidegen kémiai anyag együttes hatása meghaladja a kettő egyszerű összegét (2+3=10).

Potencírozó hatás Az egyik testidegen kémiai anyag, amely önmagában nem mérgező, fokozza egy mérgező testidegen kémiai anyag károsító hatását együttes jelenlétük alkalmával (0+2=10).

Antagonizmus Két testidegen kémiai anyag csökkenti egymás hatását.


26

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Együttes méreghatások

Antagonizmus Két testidegen kémiai anyag csökkenti egymás hatását.

-Funkcionális antagonizmus

-Kémiai antagonizmus

-Diszpozíciós antagonizmus

-Receptor antagonisták


27

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Dózis-válasz összefüggések

28

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


29

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


30

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

LD50 –hez hasonló paraméterek

ED50 –Közepes hatékony (effektív) dózis

TD50

–Közepes toxikus dózis

Terápiás index –LD50 vagy TD50 és ED50 aránya LD50/ED50 vagy TD50/ED50


31

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


32

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


33

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

34

TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA a hatás jellege alapján károsítás módja alapján károsítás helye alapján speciális méreghatások

TESTIDEGEN KÉMIAI ANYAG

ÉLŐSZERVEZET

TOXIKODINÁMIA

TOXIKOKINETIKA

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

35

TOXIKUS HATÁSOK CSOPORTOSÍTÁSA

A hatás jellege alapján Minden vagy semmi

Osztódó sejt (zigóta)

Erős hatás

Közepes hatás

Elhalás

Töretlen fejlődés

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

36


A hatás jellege alapján

Fokozatos hatás NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a legtöbb vegyi anyagnál meghatározható küszöbdózis alatt Ø károsító hatás felett dózisfüggő károsodás Ø küszöbdózis (genotoxikus karcinogének)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

37


• NOEL No Observed Effect Level = Az a legmagasabb dózisszint, amelynél nincs megfigyelhető hatás.

• NOAEL No Observed Adverse Effect Level = Az a legmagasabb dózisszint, amelynél nincs megfigyelhető káros hatás.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

38


• LOEL Lowest Observed Effect Level = Az a legalacsonyabb dózisszint, amely már statisztikailag és/vagy biológiailag észlelhető hatást okoz az expozíciónak kitett populációban.

• LOAEL Lowest Observed Adverse Effect Level = Az a legalacsonyabb dózisszint, amely már statisztikailag és/vagy biológiailag észlelhető káros hatást okoz az expozíciónak kitett populációban.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

39


TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

40


Célpont

Általános sejtméreg (savak, lúgok, As, Hg) Sejt- és szövet specifitás vérméreg (CO - Hb) idegméreg (Cl-CH - neuron)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

41

SEJTSZINTŰ MECHANIZMUSOK

Károsítás helye

Sejtmembrán

Sejtmetabolizmus

Sejtmag

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

42


Sejtmembrán károsodás

Nem specifikus

Specifikus

Nem specifikus

sejtelhalás

detergensek, alkohol

membrán lipidek/fehérjék peroxidációja

paraquat, széntetraklorid, Cu

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

43


Sejtmembrán károsodás Specifikus szelektív károsodás

Ion csatorna kötödés membrán potenciál megváltozása aminósav-receptor (GABA, glicin, glutamát) Cl-ion permeabilitás megváltozik GABA-antagonista (Cl-CH) gátolják a Cl kiáramlását görcsök

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

44


Sejtmetabolizmus károsodása

Elektrontranszport (mitochondrium)

1 sejtlégzés gátlása ETC gátlása (NAD-NADH rendszer + citokróm oxidáz blokkolása) citotoxikus anoxia (cianid)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

45



Elektrontranszport (mitokondrium) 2 az oxidatív foszforiláció szétkapcsolása ATP termelés szétkapcsolása az ETC blokkolása nélkül szabad energia Ø tárolás testhőmérséklet (dinitro/klór-fenol)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

46



Nukleinsav/Fehérje szintézis gátlása

replikáció/transzkripció megváltozása

normál szerkezeti/enzim fehérjék kimerülése

(aflatoxin, szerves higanyvegyületek)

Interferáció a Zsírmobilizációval

akkumuláció a sejten belül

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikodinámia

47


Sejtmag károsodása

DNS károsodás mutáció mutagén hatás daganatképződés karcinogén hatás GENOTOXIKUS vegyi anyagok alkiláló ágensek (etilén-imin, -propiolakton) nitrózaminok, PAH

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

48

Dosage Effects

Site

of

Action

Plasma

Concen.

Toxikokinetika Toxikodinámia

Toxikokinetika: Tanulmányozza a testideg kémiai anyagok szervezeten belüli mozgását, beleértve a felszívódási, eloszlási, biotranszformációs és a kiválasztási folyamatokat.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

49

A méreg sorsa a szervezetben

I. Felszívódás (Abszorpció)

A testidegen kémiai anyagnak az érintkezés helyéről a szisztémás keringésbe való kerülése.

A biológiai membránok (szelektív permeabilitás, peroxidáció iránti érzékenység).

A biológiai membránokon való áthaladás történhet: – diffúzióval vizes fázison át (filtráció), – diffúzióval lipoid fázison át, – aktív transzport, – facilitált diffúzió, – fagocitózis, pinocitózis.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

50

Membrán transzport

•Biológiai membrán szerkezete foszfolipidek + fehérjék

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

51

Membrán transzport

Diffúzió a vizes fázison át (Filtráció)

kis, vízoldékony molekulák (< 100) pórusokon keresztül koncentrációgrádiens irányában energia forrás: hidrosztatikus vagy ozmotikus grádiens

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

52

Membrán transzport

Diffúzió a lipoid fázison át

a testidegen kémiai anyagok legfontosabb transzport mechanizmusa koncentrációgrádiens irányában befolyásoló tényezők membrán vastagsága, felület mérete, a testidegen kémiai anyag koncentrációja, zsíroldékonyság, disztribúciós koefficiens, ionizáció mértéke

diffúzió sebessége = K . A (C2-C1)/d

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

53

Membrán transzport

Diffúzió a lipoid fázison át

feltételek zsíroldékony + nem ionizált energia forrás: koncentrációgrádiens

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

54

Membrán transzport

Aktív transzport koncentrációgrádiens ellenében

specifikus membrán karrier szükséges

metabolikus energia (ATP) szükséges

anyagcsere mérgekkel gátolható

tápanyagok, endogén anyagok

! testidegen kémiai anyagok (ólom)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

55

Membrán transzport

Facilitált diffúzió

specifikus membrán karrier szükséges

metabolikus energia Ø energia forrás: koncentrációgrádiens

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

56

Membrán transzport

Fagocitózis, Pinocitózis fagocitózis bizonyos anyagok bekebelezését eredményezi az extracelluláris folyadékokból, makromolekulák/oldhatatlan részecskék (azbeszt), invagináció, metabolikus energia (ATP) szükséges.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

57

Membrán transzport

Specifikus membrán

vér-agy-gát (BBB) - a KIR kapilláris endothelsejtjei szorosan illeszkednek

- a KIR kapillárisokat gliasejtek veszik szorosan körül

- a KIR intersticiális folyadékának fehérje tartalma

sokkal alacsonyabb mint más szerveké

placentabarrier

here-vér barrier

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

58

Testidegen kémiai anyagok felszívódása

1.Felszívódás a tápcsatornából

- elfogyasztott táplálék gyomorürülés sebessége, - gyomorsav töménysége

Vékonybél hatalmas felszín ( bélbolyhok), jó vérellátás, felszívódásra specializálódott célszerv

-ph 5-6 a molekulák nagy része disszociálatlan jó felszívódás

- a felszívódást befolyásolja az áthaladás mértéke

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

59


- a tápcsatorna belső környezete (bélflóra, pH) közvetlenül hathat a testidegen kémiai anyagra

-a bélcsatornában méregkiválasztás (P-glikoproteinek, nyál, epe, bélmirigyváladék, pankreasznedv) -körfolyamatok (Hg- circulatio gastro-salivalis; klórozott CH-ek – circulatio entero-hepatica)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

60


2. Felszívódás a tüdőn keresztül

- légnemű anyagok - cseppfolyós anyagok (gőz, permet, köd) - szilárd anyagok (füst, por)

Az alveolusokat egyrétegű hámsejtek fedik (vékony membrán) gőzök, gázok gyors felszívódás

Nagy felszívódási felület (50-100 m2) Nagyon jó vérellátás (perctérfogat 100%-a)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

61


2. Felszívódás a tüdőn keresztül

A felszívódás sebessége függ: - a vegyület oldékonyságától - a tüdő véráramlási sebességétől - légzési frekvenciától Por, füst (+mérgező anyag) fagocitózis Kiválasztódás a tüdőn keresztül

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

62


3. Felszívódás a bőrön keresztül

Nagy felület, jó vérellátás Elszarusodó laphám Stratum corneum réteg: - hidrofil molekulák részére impermeábilis - lipidoldékony anyagok esetén permeábilis

Vivőszerek befolyásolhatják a felszívódást A bőrfelszín védőrétegének károsodása minimálisra csökkenti a védekező képességét

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

63

Eloszlás (disztribúció)

A testidegen kémiai anyagnak a szisztémás keringésből a szövetekbe való kerülése.

Szabad forma: aktív biotranszformáció, kiválasztás Kötött forma: innert Ø biotranszformáció, kiválasztás, szöveti eloszlás

A testidegen anyagok kötödése a vérben: - sejtes elemekhez (vvt…) - plazma alkotók (fehérjék, lipidek...)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

64


eritrociták (Pb, szerves Hg) adszorpció a felületen összetevőkhöz kötődés (Hb – CO) plazma fehérjék albumin (szervetlen Hg, aromás CH, Ca, Zn, Cd, I, Br) globulin (kis molekulák: Cu, Zn, Fe) + zsíroldékony anyagok

A kötött és nem kötött molekulák között dinamikus egyensúly van

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

65


A kötődés következményei: - szabad molekulák száma csökken - a szöveti megoszlás mértéke csökken - a kiválasztás mértéke csökken, hatástartam nő - a kötőkapacitás telítődhet nő a szabad molekulák száma - azonos kötőhelyért vetélkedő testidegen anyagok kiszoríthatják egymást nő a szabad molekulák száma (interakció)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

66


A szöveti eloszlást befolyásoló tényezők:

- a kapillárisok permeabilitása

- a szövetek vérellátása

- a plazma- és szöveti kötődés

- a helyi pH eltérések

- a transzportmechanizmusok fajtái

- a különböző szöveti membránok

permeabilitása

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

67


A szabad molekulák eloszlanak a szervezetben

Az extracelluláris térbe jutó anyagok mérgező hatásukat a célszervben fejtik ki

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

68


Szöveti kötődés - Kumuláció Szelektív eloszlás: Bizonyos testidegen kémiai anyagok specifikus affinitást mutatnak bizonyos szövetekhez. A testidegen kémiai anyagok gyakran koncentrálódnak bizonyos szövetekben. Pb vvt., máj, csont F csont, fogak Cu máj As haj, csont Se szaru képletek Cl-CH zsírszövet Következmény toxicitás (protektív mechanizmus)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

69


REDISZTRIBÚCIÓ - AKKUMULÁCIÓ A testidegen kémiai anyagok eloszlás a szervezetben idővel megváltozhat. Az elsődleges felhalmozódási helyekről másodlagos eloszlási helyekre juthatnak és ott felhalmozódhat. A testidegen kémiai anyagok a későbbi eloszlás során gyengébb vérellátású szervekbe is eljutnak, ahol a kötőhelyek függvényében koncentrálódhatnak.

Pb vvt., máj

Pb csont

zsíroldékony testidegen anyagok agy

zsíroldékony testidegen anyagok zsír

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

70

Testidegen kémiai anyagok metabolizmusa

detoxikus Metabolizáció toxikus

Metabolizmus = biotranszformáció

A testidegen kémiai anyagok lipofil jellege segíti a szervezetbe való bejutást, felszívódást. A kiürülésüket a hidrofilitásuk segíti elő.

Metabolizmus: a szervezetbe kerülő lipofil testidegen anyagok a metabolizáló enzimrendszerek hatására hidrofil, kiüríthető anyagokká alakulnak át.

A metabolizmus a testidegen kémiai anyagok kémiai szerkezetét és fizikokémiai tulajdonságait megváltoztató folyamat.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

71


A metabolizmus következményei: - hidrofilitás nő - biológiai hatékonyság csökken - toxicitás nő - toxicitás csökken - toxicitás típusának, mechanizmusának megváltozása Exogén és endogén anyagok metabolizmusa A testidegen kémiai anyagok metabolizmusának két fő fázisát különböztetjük meg:

első fázisú reakciók második fázisú reakciók

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

72


TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

73


Fázis I. reakciók

Funkcionális csoportok alakulnak ki vagy szabadulnak fel (-OH, -SH, -COOH, -NH2).

Legfontosabb reakció típusok: - oxidáció - redukció - hidrolízis Fázis I. enzimek: - Citokróm P450 - Flavin-monooxigenáz - Monoamine-oxidáz - Észterázok - Amidázok - Hidrolázok - Reduktázok, dehidrogenázok, oxidázok

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

74


Fázis I. reakciók

Funkcionális csoportok alakulnak ki vagy szabadulnak fel (-OH, -SH, -COOH, -NH2).

Citokróm P 450 enzimek - sima felszínű endoplazmatikus retikulumban találhatók (máj, vese, bél, agyvelő) - mikroszomális enzimek - aspecifikus enzimek - indukálhatók

SH + NADPH+ H++O2 S-OH+NADP++H2O

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

75


Genetikai polimorfizmus

Polimorf enzimek

Citokróm P450 enzimek: ◦CYP 2D6 ◦CYP 2C19 ◦CYP 2C9

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

76


Genetikai polimorfizmus

•CYP 2D6 a kaukázusi populációban:

◦ PM: 7% ◦ IM: 40% ◦ EM: 50% (normal metabolizálók) ◦ UM: 3%

•CYP 2C19 a kaukázusi populációban: ◦ PM: 3% ◦ IM: 27% ◦ EM: 70% (normal metabolizálók)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

77


Fázis I. reakciókat befolyásolják:

- hormonok (androgének , östrogének ) - életkor - testidegen kémiai anyagok interakciójának lehetséges helye - máj megbetegedések

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

78


CYP1A1 és CYP1A2

- indukálhatók poliaromás ciklikus szénhidrogénekkel - induktorait nem genotoxikus karcinogéneknek tartják - metabolizmus: teofilin, koffein, prekarcinogének - flavonoidok gátolják működésüket

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

79


CYP3A

- legnagyobb mennyiségben jelen lévő citokróm P450 enzim - indukálható: fenobarbitál - sok vegyület metabolizmusában vesz részt - bélfalban "first pass" metabolizmus

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

80

C

N CH3

O

OH

OH

HO

O

C

N

CH3

O

O H

N-C-CH3

O

O H

N-C-CH3

O

C YP1 A1

C YP1 A2

Reaktív köztitermékek

Aril-aminok

PAH vegyületek

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

81

A farmakonok általános szabályai

Azon gyógyszer jelölt vegyületek, amelyek indukálják a CYP1A1/1A2/1B1 enzimeket, azok veszélyesek és potenciális daganatkeltőnek minősülnek. Ezen gyógyszer jelölt vegyületek a további fejlesztésben nem vesznek részt.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

82


Flavin monooxigenázok

Flavoproteinek Kevert funkciójú aminoxidáz Előfordulás: máj, vese (sima felszínű endoplazmatikus retikulum) NADPH-t használnak Nem indukálhatók R-H + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

83


Monoamin-oxidázok

Endogén monoamin neurotranszmitterek Előfordulás: máj, idegvégződések (endoplazmatikus retikulum, mitokondrium) NADPH-t használnak

R-H + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

84


Észterázok

Észtereket hidrolizálnak karbonsavakra és alkoholokra Nem specifikus észterázok találhatók a vérplazmában, szubsztrát specifikusak a májsejtek citoplazmájában (citoszol)

H 3 C

C

O

H 2

C

C H 3

O

H 3 C

C

O

O H H O

H 2

C

C H 3+

E th y l a c e ta te A c e t ic a c id E th a n o l

+ H 2 O

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

85


Amidázok

Amidokat hidrolizálnak karboxilsavakra és aminokra (ammóniára) Előfordulás: vérplazma, májsejtek citoplazmája (citoszol)

R C

O

N

H

HR C

O

OH

+ H N

H

H

+ H 2 O

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

86


Hidrolázok

Éterek hidrolízise

H3C

H2

C

O

H2

C

CH3 H3C

H2

C

OH HO

H2

C

CH3+

+ H2O

Diethyl ether Ethanol Ethanol

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

87


Reduktázok, dehidrogenázok, oxidázok

Előfordulás: citoszolban, endoplazmatikus retikulumban, mitokondriumban

H 3 C C OH

H

H

H 3 C C

O

H

H 3 C C

O

OH

E th a n o l A c e ta ld e h yd e A c e tic a c id

N AD+

N A D H + H+

N AD+

N A D H + H+

A lc o h o l d e h y d ro g e n a s e A ld e h y d e d e h y d ro g e n a s e

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

88


Fázis II. reakciók

A meglévő, vagy a fázis I. reakciók során kialakult funkciós csoportokon keresztül poláros endogén anyaggal kapcsolódnak, konjugálódnak a testidegen kémiai anyagok, ill. azok metabolitjai.

A konjugációs folyamatokat tekintik valóban detoxifikáló folyamatoknak.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

89



TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

90



Konjugációs reakciók kofaktorai

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

91


Főbb konjugációs enzimek

Glükuronil-transzferázok - szinte minden sejttípusban megtalálhatók - legnagyobb aktivitásuk a májban van - kofaktor: glükuronsav - a szubrát aktív csoportjához kapcsolják a glükuronsavat - endogén szubsztráltja a bilirubin (sárgaság) - macskafélékben hiányoznak - indukálhatók: barbiturátok, PAH vegyületek - bélflóra B-glükuronidáz hidrolizálja (entherohepatikus cirkuláció)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

92


Glükuronsavas konjugáció

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

93



Metil-transzferázok

- minden szövetben megtalálhatók - kofaktor: adenozil S-metionin - szubsztrát aktív csoportjára kötik a metil csoportot - endogén szubsztrátok: katekolok, L-aszkorbinsav - farmakogenetikai polimorfizmust mutat

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

94



N-acetil-transzferáz - minden szövetben megtalálhatók - kofaktor: acetil-koenzim-A -szubsztrátok: aromás és alifás aminok, hidrazidok, hidrazinok - endogén szubsztrát: folsav -farmakogenetikai polimorfizmus - kutya, róka nem acetilál - a metabolikus útnak sok toxikus metabolitja ismert

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

95


N-acetil-transzferázok katalizálta konjugáció

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

96



Glutation S-transzferázok

- főleg a citoplazmában találhatók - kofaktor: redukált glutation - szubsztrát: elektrofil vegyületek (halogén származékok, epoxidok, konjugált kettős kötést tartalmazó molekulák) - genetikai polimorfizmust mutat daganatos megbetegedések kockázatának egyedi variabilitása - néhány enzim indukálható PAH vegyületekkel

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

97



Szulfotranszferázok

- minden szövetben (citoplazma) - kofaktor: PAPS - szubsztrát aktív csoportjára kötik a szulfát csoportot - endogén szubsztrát: szteroidok, katekolok, epesavak - sok karcinogén szulfát metabolit ismert glutation konjugáció - sertés, oposszum nem képez szulfát metabolitot

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

98


Glutation konjugáció

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

99


Szulfát konjugáció

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

100


Szulfát konjugáció

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

101


Aminosavas konjugáció

- főleg a máj és vese mitokondriumaiban találhatók

- két lépésben lejátszódó folyamat: 1. karbonsavak kötödése CoA-hoz 2. a termék kapcsolódása az aminosavhoz

- szubsztrát: benzoesav, szalicilsav, epesavak

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

102


A testidegen kémiai anyagok metabolikus átalakítását végző enzimek működése fokozható, illetve gátolható.

Enzimgátlás kialakulhat:

- a gátló vegyület az enzim aktív csoportjához kötődik - két vegyület közötti ugyanazon kötőhelyért való versengés következtében - az enzim károsítása révén - a szintézis bénítása eredményeként - a megfelelő segédanyagok hiánya eredményeként

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

103


Enzimindukció

Mechanizmus

1.,Transzkripció fokozása → fehérje(enzim) szintézis

induktor → sejt → receptor + induktor →

→ sejtmag → transzkripció beindítása →

→ de novo enzimfehérje szintézis

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

104


Enzimindukció - dioxin (PAH) típusú indukció indukált enzimek: CYP1A1, CYP1A2, UDP-GT, GST aldehid dehidrogenáz - szteroid típusú indukció indukált enzim: CYP3A - fenobarbitál típusú indukció indukált enzim: UDP-GT, CYP2B -peroxiszóma proliferátor típusú indukció indukált enzim: CYP4A, UDP-GT

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

105


Enzimindukció

Mechanizmus

2., Enzimfehérje (vagy mRNS) stabilizálással történő látszólagos indukció.

Az enzim induktor megakadályozza az enzimfehérje (mRNS) lebomlását (stabilizálja) → enzim mennyisége megnő a sejtben.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

106


Enzimindukció

Mechanizmus

CYP2E1 enzim indukciója: induktor etanol, aceton (enzimfehérje stabilizálás)

induktor izoniazid (mRNS stabilizálás)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

107


Az enzimindukció jelentősége

- CYP1A enzimek indukciója → mutagén, karcinogén metabolitok - enzimindukció → az adott enzimen keresztül metabolizálódó testidegen kémiai anyagok kiürülését fokozza (gyógyszerhatás elmarad v. gyengébb lesz) pl. fenobarbitál, orális fogamzásgátlók → nem kívánt terhesség - fázis I és fázis II enzimek indukciójának mértéke eltér

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

108

Testidegen kémiai anyagok kiválasztása

A testidegen kémiai anyagok változatlan vagy metabolit formában ürülnek.

1. Kiválasztás a vesén keresztül

- Kismolekulájú vegyületek ( < 100 mól tömeg) - A legtöbb vízoldékony vegyület (eredeti vagy metabolit)

Vizeletbe történő kiválasztódás: - passzív glomerulus filtráció - aktív tubuláris szekréció (aktív transzport) - passzív tubuláris reabszorpció (passzív diffúzió).

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

109


A vese funkcionális egysége a nefron.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

110


1. Kiválasztás a vesén keresztül

A kiválasztódás mértéket befolyásolja:

- a vizelet pH-ja, mennyisége a vizelet pH-jának lúgosítása fokozza a gyenge savak ürülését a vizelet pH-jának savasítása fokozza a gyenge bázisok ürülését

- a vese funkcionális/morfológiai károsodása

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

111


2. Kiválasztás az epével

Máj (biotranszformáció után)

vér epe

- > 300 mól tömegű poláros vegyületek - energia igényes folyamat - telítődhet májban hirtelen megnőhet a vegyület koncentrációja

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

112



Testidegen kémiai anyag Molekula súly

teljes kiválasztás %-a

vizelet bélsár

Bifenil 154 80 20

Monoklórbifenil 188 50 50

Diklórbifenil 223 34 66

Pentaklórbifenil 326 11 89

Hexaklórbifenil 361 1 99

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

113



aktív folyamat (energiaigényes) szaturálódhat

Amikor egy vegyület kiválasztódik az epével, akkor megjelenik a bélben, és a széklettel ürülhet

kapcsolatba kerülhet a bélmikroflórával zsíroldékony metabolitok reabszorpció enterohepatikus körfolyamat

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

114


3. Kiválasztás a tüdőn keresztül - az alveolusok membránján keresztül passzív transzporttal - gázok és illóanyagok (gőznyomás)

A kiválasztás sebessége függ: - a vegyület vérbeli oldékonyságától - a tüdő véráramlási sebességétől - légzési frekvenciától

Cianidmérgezés keserűmandula – szagú Foszformérgezés fokhagymaszagú

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

115


4. Kiválasztás a tápcsatornába

A testidegen kémiai anyagok és azok metabolitjai megjelenhetnek a bélsárban: - ha nem teljes a felszívódás a szájon át történő bejutás során - epével történő kiválasztás - emésztőnedvekkel való szekréció (nyál, gyomor- és bélnedvek) - légző rendszerben való kiválasztás és lenyelés

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

116


5. Tejbe történő kiválasztás

Lipoidoldékony, nem ionizált intenzív Alkohol, koffein, klórozott CH-ek, foszforsavészterek…

6. Kiválasztás egyéb útjai

Izzadságmirigyek kis mennyiség, de allergia ! Tojás lipofil (sárgája), hidrofil (fehérje) (peteérés 10 nap)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Toxikokinetika

117

A testidegen kémiai anyagok sorsa a szervezetben

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Méreghatást befolyásoló tényezők

118

A TESTIDEGEN KÉMIAI ANYAG FIZIKAI ÉS

KÉMIAI TULAJDONSÁGAI

AZ ÉLŐSZERVEZET BIOLÓGIAI

TULAJDONSÁGAI

KÖRNYEZETI ÉS EGYÉB TULAJDONSÁGOK

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


119

A testidegen kémiai anyag fizikai és kémiai tulajdonságai

Lipofilitás

A felszívódás és a kinetika többi fázisának legfontosabb meghatározója lipofilitás nagymértékű felszívódás a membránokon nagymértékű eloszlás DE ! kiválasztás (vese) hidrofilitás fontos szerep a toxicitásban speciális membránok

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


120

Molekulaméret és -súly Nagy jelentőséggel bír a kinetika minden fázisában. Felszívódás kisméretű lipofil molekulák (általánosan, tápcsatorna, bőr).

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


121

Molekulaméret és -súly

Kiválasztás meghatározza a kiválasztás útját GYÓGYSZER Molekula

súly Kiválasztás útja (%)

vizelet bélsár

Bifenil 154 80 20

Monoklórbifenil 188 50 50

Diklórbifenil 223 34 66

Pentaklórbifenil 326 11 89

Hexaklórbifenil 361 1 99

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


122

Kémiai szerkezet Szerkezeti változások kis változás módosítja a biológiai hatást, toxicitást

Szerves foszforsavészterek O - S

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


123

Kémiai szerkezet Szerkezeti változások

Bipiridil származékok paraquat diquat

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


124

Kémiai szerkezet Szerkezeti változások Allotrópia fehér foszfor vörös foszfor Ø Izomerizáció cisz transz (rezmetrin) LD50 : 100 8000 mg/ttkg.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


125

Ionizáció Ionizáció foka alapvetően befolyásolja a toxicitást nem ionizált forma lipofil ionizált forma inkább hidrofil Módosítja a membrán transzportot Gyorsabb ürülés gyenge savak bázikus pH Ø reabszorpció gyenge bázisok savas pH Ø reabszorpció

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


126

Ionizáció Az ionizáció mértéke alapvetően függ a pKa értéktől és a környezeti pH-tól. Az összefüggés alapvetően a Henderson-Hasselbalch egyenletekkel írható le. *nem ionizált+ Gyenge savak pKa - pH = log *ionizált+

*ionizált+ Gyenge bázisok pKa – pH = log *nem ionizált+

pH csökken gyenge savak nem ionizált formában diffúzió a membránokon pH nő gyenge bázisok nem ionizált formában diffúzió a membránokon

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


127

Az élőszervezet biológiai tulajdonságai

Fajok

Érzékenység thalidomid állat ember

ÁLLAT FAJOK LD50 (mg/ttkg) tengerimalac 0.5-2 patkány 22-100 egér 114-284 nyúl 10-115 csirke 25-50 Rhesus majom < 70 kutya > 30-300 hörcsög 5051

Dioxin

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


128


Fajok Anatómiai különbségek Tápcsatorna hossza és részei kutya rövid, hatékony emésztőcsatorna felszívódás gyorsabb, teljesebb > kérődző BŐR macska > kutya OP jobban felszívódik HÁNYÁS !!! ló, patkány, nyúl nem képesek hányni anatómiai – élettani toxikus hatás

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


129


Fajok Élettani különbségek növény kérődzők Ø fémek kérődzők gázok madarak vese kapacitás: madarak < emlősök

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


130


Fajok Metabolizmus

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


131


Fajok-Törzs OP Brahman szarvasmarha > Hereford szarvasmarha Thiokarbamid ip. LD50 (mg/tt.kg) patkány törzsek Hopkins: 4 < Harward: 44 < Vándorpatkány: 1340-1840

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


132


Nem

Nemi hormonok szerepe A metabolizmus jellegétől függően: gyengébb toxicitás erősebb toxicitás

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


133


Kor Fiatal – Idős egyedek érzékenyebbek metabolizmus aktivitása plazma-fehérje kötőkapacitás kevésbé hatékony detoxikus metabolizmus erősebb toxicitás aktivációs metabolizmus gyengébb toxicitás

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


134


Egészségi állapot

Máj, Vese funkciója

máj/vese károsodások érzékenység

Kondíció

zsírszövet tárolás toxicitás

éhezés lipolízis

újra eloszlás (OC)

+ toxicitás

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


135

A hatás időtartama és gyakorisága

Akut (heveny) mérgezés:

toxikus nagyságrendű dózisok egyszeri hatására kialakuló mérgezés,

tünetei viszonylag rövid időn belül jelentkeznek (percek, órák, napok).

Szubakut (félheveny) mérgezés:

szubtoxikus nagyságrendű dózisok többszöri ismételt hatására kialakuló

mérgezés, tünetei hosszabb-rövidebb időn belül jelentkeznek (napok,

hetek, hónapok).

Krónikus (idült) mérgezés:

mikrotoxikus nagyságrendű dózisok többszöri ismételt hatására kialakuló

mérgezés, tünetei hosszabb időn belül jelentkeznek (hónapok, évek).

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


136

Környezeti és egyéb tulajdonságok

Táplálék – Ivóvíz Összetétel – Tápláltsági állapot befolyásolja a szervezetbe jutást, toxicitást Hátrányok Magas zsír (lipid) tartalom oldódás, felszívódás

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


137


Táplálék – Ivóvíz Hátrányok Fehérje hiányos diéta mikroszomális enzim aktivitás plazma fehérjék szintje (kötődés) Ásványi anyag/vitamin hiány metabolizmus Éhezés esszenciális kofaktorok (szulfát, glutation)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


138


Táplálék – Ivóvíz Hátrányok Ivóvíz elégtelen szint – hiány mérgezési lehetőség (NaCl) mérgező anyagok forrása műtrágyák, ipari szennyeződések...

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


139


Környezet Hőmérséklet Nap – Direkt sugárzás befolyásolja a lebomlást (OP) Nedvességtartalom tárolás során pH Mikrobiális aktivitás

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

140

Teratológia fogalma

A fejlődési rendellenességekkel, a különféle torzképződésekkel foglalkozó tudomány, amely magába foglalja mindazon örökletes és nem örökletes zavart, amelyek makroszkópos vagy mikroszkópos szinten, morfológiai és biokémiai elváltozásokban nyilvánulnak meg.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

141

A teratogén hatás következményei

Szerkezeti rendellenesség

Növekedési visszamaradás

Funkcionális rendellenesség

Elhalások (embrió, magzat)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

142

Funkcionális rendellenességek • Veleszületett anyagcsere zavarok

• Élettani zavarok

• Szellemi retardáció

• Sejt vagy molekula szintű abnormáliák

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

143

Veleszületett rendellenességek

• Vezető halál ok a csecsemők között. • Az újszülöttek 3%-ánál megfigyelhető. • A gyermekek további 3%-ánál később figyelhető meg. • Sok esetben kívülről nem látható. • Genetikai és környezeti tényezők szerepe.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

144

A teratogén hatás megnyilvánulását befolyásoló tényezők

Genetikai hajlam

Fejlődési szakasz

Anyagspecifikusság

Dózis

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

145

Genetikai hajlam

Eltérő genotípus eltérő érzékenység – faj, fajta, törzs

• metabolizmus (farmakokinetika) • morfológia (placenta)

Szalicilsav (ember Ø, rágcsáló) Thalidomid (ember , rágcsáló Ø)

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

146

Fejlődési szakasz

Az intrauterin fejlődés három jól elkülöníthető és eltérő érzékenységű szakaszra osztható.

1. Preimplantáció •A zygota vagy morula károsodása általában annak elhalásához vezet, vagy a károsodás a reorganizáció következtében kiküszöbölődik és egészséges újszülött születik.

2. Organogenezis (embriogenezis) •A korai organogenezis idején a szervtelepek előtelepei jelennek meg. Ebben az időszakban a legérzékenyebb az embrió a teratogén hatásokra (gyakran elhal). •A késői organogenezis során alakulnak ki a felismerhető szervtelepek. Ebben az időszakban izolált, egy-egy szervre, szervrendszerre lokalizált fejlődési rendellenességek alakulnak ki. Kritikus periódus.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

147

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

148

Fejlődési szakasz

3. Fötogenezis •A károsodások ilyenkor növekedési visszamaradáshoz vagy a hisztogenezis zavarai akár életképtelenséghez is vezethetnek, valódi fejlődési rendellenességek ebben az időszakban soha nem alakulnak ki. Másodlagosan képződhetnek pl. végtag részek lefűzése, amputálása amnion köteg által, de ilyenkor soha nem a szervtelep károsodik.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

149

Fejlődési szakasz

Fő szakasz Patkány Nyúl Ember

Preimplantáció 5-6 nap 5-6 nap 6-8 nap

Organogenezis 8-9 nap 12-14 nap 50-60 nap

Fötogenezis 6-8 nap 13-15 nap 200- 220 nap

Ivarérett kor 10-12 hét 14-18 hét 12-16 év

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

150

Fejlődési szakasz

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

151

Anyagspecifikusság

•A teratogén tulajdonságú anyagok támadáspontja a szervezetben különböző. különböző típusú teratogének hasonló rendellenességek azonos intrauterin periódusban hasonló típusú teratogének különböző rendellenességek különböző intrauterin periódusban –Thalidomid – végtag-rendellenességek (phocomelia) –A hipervitaminózis – szem-rendellenesség, szájpadhasadék –Warfarin – csontváz rendellenesség, KIR defektusok –Alkohol – FAS: kicsi súly, microcephalia, jellegzetes arcforma, magatartási zavar, szellemi retard

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

152

Anyagspecifikusság

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

153

Anyagspecifikusság

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

154

Anyagspecifikusság

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

155

Anyagspecifikusság

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

156

Dózis

A teratogén hatás dózisfüggő, csak egy küszöbszint (dózis) felett jelentkezik.

Minden teratogén ágens esetében meghatározható az a küszöbdózis (NOAEL), amely alatt nincs teratogén hatás, és amely felett a dózis-válasz összefüggéseknek megfelelően jelentkezik a teratogén hatás.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

157

Dózis

Emelkedő dózisok –hatástalan teratogén hatás (malformációk, növekedési visszamaradás) letális az embrióra anyai toxicitás letális az anyára

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

158

Dózis

Karnofsky törvény:

„ Anything can be teratogenic if given in the right dose, to the right species, at the right time.”

A vegyi anyagok esetleges teratogén hatását mindig a dózis, a faj és a bejutási idő függvényében kell elbírálni.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

159

Veleszületett fejlődési rendellenességek

65-75% 20%

Multifaktoriális vagy ismeretlen ok

Genetikai ok

Környezeti tényezők 3-9% Intrauterine fertőzés 2-3% Anyai anyagcsere zavarok 4% Környezeti vegyi anyagok 4% Gyógyszerek <1% Ionizáló sugárzás 1-2%

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

VELESZÜLETETT FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉGEK OKAI

I. Genetikai ok (20%) - Kromoszóma rendellenesség - Génmutáció

1. Kromoszóma rendellenesség

- Kromoszóma számbeli rendellenesség Down szindróma (21), Edwards szindróma(18), Patau szindróma(13),Turner szindróma(X0), Klinefelter szindróma (XXY).

Teratológia

160

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Down szindrómát a 21. kromoszómáknak a meiózis során jelentkező „szét-nem-válása” okozza, amely eredményeként az utódoknál a 21. kromoszómából 3 lesz a normális kettő helyett. Tünetek lehetnek: jellegzetes arcvonások, születéskori szívkárosodások, növekedési visszamaradás, és szellemi retardáció.

Teratológia

161

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Down szindróma

Az élő születések 0,15%-a, gyakorisága az anya korától függ. Szellemileg visszamaradott (IQ=20-50). A nő lehet fertilis és fele-fele arányban adhat normális és triszómiás utódokat. A férfiak nem reproduktívak. A közepes életkor kb. 17 év.

Teratológia

162

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Az anya életkora és a Down szindróma gyakorisága

Teratológia

163

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Turner szindróma

A X kromoszóma monoszómiája 44A+1X, alacsony növésű, a váll és nyak közötti bőrlebennyel, menstruáció nélküli nő, 1/5000 gyakorisággal fordul elő.

Teratológia

164

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A Klinefelter szindróma

1/1000 gyakoriságú fiúszületés.

Nyúlánk, szellemileg

elmaradott, steril. Nem minden

lehetséges tünet van mindig

jelen, de az okuk egyforma: a

tipikus XY kromoszómapár

helyett van egy többlet X

kromoszóma (XXY vagy

néha XXXY).

Teratológia

165

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

1. Kromoszóma rendellenesség -Kromoszóma szerkezeti rendellenesség Transzlokáció , inverzió, deleció vagy duplikációk - Cri du chat szindróma

2. Génmutációk Achondroplasia, Fragile-X szindróma.

Teratológia

166

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A Cri du chat szindróma a leggyakoribb deléciós szindróma. Az 5. kromoszóma rövidül.

A macskasírás szindróma a nevét a betegségben szenvedő gyermekek jellegzetes sírás hangjáról kapta. A torok és a KIR működési zavarai okozzák a jellegzetes hangot.

További tünetek: alacsony születéskori súly, kis méret, viselkedési problémák mint hiperaktivitás, agresszió, rendellenes arcvonások, amelyek idővel változhatnak.

Teratológia

167

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Cri du chat szindróma

Teratológia

168

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Achondroplasia a csontok növekedésének rendellenessége. Minden érintett személy kis növésű. A férfiak átlagos testmagassága 131 cm, a nőké 124 cm.

Teratológia

169

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Fragile X szindróma A leggyakoribb öröklődő szellemi visszamaradottság (1/1500 férfi,

1/2500 nő). Ebben a betegségben szenvedők FMR-1 génjében CGG

nukleotidhármas számfeletti ismétlődése alakul ki. Normális

személy FMR-1 génjében 60-nál kevesebb egymást követő CGG

ismétlődés van. 50-200-szoros ismétlődés legtöbbször nem okoz

súlyos tüneteket, ők a normális hordozó férfiak. Ezen férfi

személyek lányainak fiaiban válik a betegség súlyossá. Az

ismétlődések száma a betegekben több ezer is lehet.

Teratológia

170

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

II. Környezeti tényezők (3-9%)

1. Intrauterin fertőzések (2-3%) – Rózsahimő vírusa

– Cytomegalovírus

– Herpes simplex vírus

– Bárányhimlő vírusa

– Epstein-Barr vírus

– Parvovírus B19

– Toxoplasma gondii

– Treponema pallidum

Teratológia

171

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

172

Betegség Veleszületett fejlődési rendellenesség

Rózsahimlő Lencsehomály, zöldhályog, szívkárosodás, süketség, szellemi retardáció, csont elváltozások, máj- és vesekárosodás

Cytomegalovírus Microcephalia, vakság, szellemi retardáció

Herpes simplex Abnormális kicsi szem, microcephalia, retinakárosodás

Toxoplasmosis Hidrocephalia, cerebral calcifications, abnormális kicsi szem

Szifilisz Szellemi retardáció, süketség, vetélés, halvaszületés, születéskori halálozás, IUGR, koraszülés

Bárányhimlő Agykéreg sorvadás, görcsök, szem ér- és ideghártya gyulladás, lencsehomály, abnormális kicsi szem, végtag gyengeség, bőrléziók

Parvovírus B-19 Vörösvérsejtképzés átmeneti súlyos elégtelensége, magzatelhalás

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

Rubeola szindróma

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Cytomegalovírus a leggyakoribb fejlődési rendellenességet okozó virális intrauterin fertőzés. A csecsemők 0,2-2%-a méhen belül fertőződik. A méhen belül fertőzött csecsemők 10%-ánál agykárosodások fejlődnek ki.

Teratológia

174

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

175

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

II. Környezeti tényezők (3-9%) 2. Anyai anyagcserezavarok (1-2%)

– Diabetes mellitus (veleszületett szívkárosodás, rendellenességek a vesében, a tápcsatornában és a központi idegrendszerben),

– Hiperthermia (spina bifida és anencephalia),

– Fenilketonuria (szellemi retardáció, alacsony születéskori súly, veleszületett szívkárosodás).

Teratológia

176

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


3. Ionizáló sugárzás (1-2%)

– Növekedési visszamaradás

– Születéskori fejlődési rendellenességek (microcephalia, microphtalmia, spina bifida, szellemi retardáció, szájpadhasadék..)

– Embrionális, magzati és születéskori halálozás

– Késői toxikus hatás (daganatos kórképek gyakorisága fokozódik – leukémia)

Teratológia

177

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

178

Az embrió nagyon érzékeny az ionizáló sugárzásokra. Az embrionális sejtek gyorsan osztódnak és differenciálódnak.

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

179

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


4. Gyógyszerek (1%) – Antikonvulzánsok (Trimetadion, Valproinsav) – Mikróba-ellenes gyógyszerek (Tetraciklin) – Daganatellenes kemoterápiás gyógyszerek (Ciklofoszfamid, Aminopterin, Metotrexát) – Ösztrogének (Dietil-stilbösztrol) – Malári-ellenes gyógyszerek (Kinin) – Nyugtatók (Thalidomid) – Véralvadásgátlók (Warfarin)

Teratológia

180

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A valproinsav által okozott fejlődési rendellenességek:

gerincvelő vagy agyhártya kidudorodással járó spina

bifida. További tünetek: arcközép visszamaradott

fejlődése, kiemelkedő homlok, veleszületett

szívkárosodás, csökkent posztnatális növekedés. A

„feltételezett” hatásmechanizmus: a valporinsav

befolyásolja a folsav metabolizmust, így megváltoztatja a

gerincoszlop záródását, ami spina bifida kialakulását

eredményezi.

Teratológia

181

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

1957 október elsején vezette be a Chemie Grünenthal a Thalidomid gyógyszert nyugtató szerként. Nagyon gyorsan népszerűvé vált a gyógyszer a jó nyugtató hatása és a terhességi vészes hányás csillapító hatása miatt. A harmadik legtöbbet eladott gyógyszerré vált Európában.

Teratológia

182

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

Phocomelia

Amelia = végtagok hiánya Phokos = fóka Phocomelia = fókalábúság

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


5. Környezeti vegyi anyagok (4%) – Dioxin – Nehézfémek: Pb, Cd, Hg – Kábítószerek: kokain, heroin

Teratológia

184

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A Dioxin teratogén hatása

Teratológia

185

tavi pisztráng – szikzacskó rendellenesség

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Magzati Minamata Kór

Fejlődési rendellenesség: nyak instabilitás, görcsök, csökkent IQ, microcephalia, végtag deformitások, csökkent növekedés, kisagy rendellenesség. Az in utero metil-higany expozíció agyi atrófiát és hipopláziát indukál.

Teratológia

186

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

III. Multifaktoriális vagy ismeretlen eredetű okok (65-75%) A multifaktoriális kóreredetű fejlődési rendellenességekre jellemző, hogy sem a genetikai ok, sem a környezeti ok önmagában nem vezet fejlődési rendellenesség kialakulásához. Pl.: fötális alkohol szindróma. A veleszületett szívkárosodások és az idegcsőzáródási zavarok gyakran multifaktoriális kóreredetűek.

Teratológia

187

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Magzati Alkohol Szindróma a legismertebb szellemi retardációt okozó kórképek közé tartozik. Népegészségügyi jelentősége igen nagy.

Teratológia

188

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Az alkohol teratogén hatásának történelmi emlékei

„Foolish, drunken, or harebrain women most often bring forth children like unto themselves „ Aristotle in Problemata

Teratológia

189

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Magzati Alkohol Szindróma • Sajátos arcvonások • Pre- és/vagy posztnatális növekedési deficiencia • Központi idegrendszeri diszfunkciók (degeneráció)

Teratológia

190

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Teratológia

191

Magzati Alkohol Szindróma

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutáció A sejt örökítő anyagának (DNS vagy kromoszóma) szerkezetében bekövetkező változás.

Mutagén Az az ágens, amelyiknek az a primer biológiai hatása, hogy megváltoztatja az örökítő anyagban kódolt információt.

Az az ágens, amely egy vagy több genetikai végpontra nézve, meggyőző pozitív eredményt ad a mutagenetikai/genotoxikológiai vizsgálatokban.

Mutagenitás

192

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutációk típusai

Spontán A spontán mutációk minden érzékelhető külső tényező hatása nélkül, a sejtekben lezajló kémiai és biológiai folyamatok következtében alakulnak ki.

Indukált A véletlenül vagy célzottan létrehozott nem természetes külső környezeti hatások, károsító vegyületek okozzák az indukált mutációkat.

Mutagenitás

193

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

194

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

195

Foszforil csoport nélkül nukleozidról beszélünk

A nukleotidok szerkezete

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A genotoxikus ágensek fontosabb képviselői 1.DNS reaktív vegyületek - bázis analógok (pl. 5 brómuracil) - kovalensen kötődők (alkilezők, nagy adduktokat képzők) - oxidatív DNS károsítók és más bázis modifikálók - interkalálók (pl. akridin narancs, ethidium bromide, proflavin)

Mutagenitás

196

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A genotoxikus ágensek fontosabb képviselői

2. Orsómérgek és topoizomeráz II. gátlók

3. Ionizáló sugárzás

4. UV sugárzás

5. Egyes vírusok

Mutagenitás

197

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagének típusai

Primér közvetlenül hatnak (eredeti molekula) (pl. alkilezők)

Szekundér a metabolizmus során aktiválódnak (pl. benzpirén, nitrózaminok)

Mutagenitás

198

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

199

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutációk típusai

Spontán – Indukált

Génmutáció

Kromoszóma mutáció

Genommutáció

Letális – Nem letális

Domináns – Recesszív

Előre (Forward) – Vissza (Back, Reverse)

Mutagenitás

200

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Génmutáció

1. Báziscsere: - tranzíció

- transzverzió (missense – nonsense)

Mutagenitás

201

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Génmutáció

Mutagenitás

202

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Génmutáció

2. Kereteltolódás:

- addíció (inzerció)

- deléció

UUU - AGU - GGC - GCG - AGG - CGG - ...

Phe - Ser - Gly - Ala - Arg - Arg - ....

... - UUA - GUG - GCG - CGA - GGC - GG…

... - Leu - Val - Ala - Arg - Gly - ...

Mutagenitás

203

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Génmutáció

Kereteltolódás

Mutagenitás

204

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


1. Strukturális aberrációk

a. Kromatid típusú aberrációk: - gap - break - exchange

Mutagenitás

205

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Mutagenitás

206

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


1. Strukturális aberrációk

b. Kromoszóma típusú aberrációk:

- deléció

- centrikus gyűrű

- acentrikus gyűrű

- pericentrikus inverzió

- aszimmetrikus interchange

- szimetrikus exchange

Mutagenitás

207

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Mutagenitás

208

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


2. Numerikus aberrációk:

- poliploidia: 3n, 4n… - aneuploidia: 2n-2…. nulliszómia (2n-2) monoszómia (2n-1) triszómia (2n+1) tetraszómia (2n+2)

Mutagenitás

209

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Numerikus aberráció (triszómia 2n+1)

Mutagenitás

210

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

MUTAGÉN MECHANIZMUSOK

Direkt (A DNS-re közvetlenül ható ágensek okozzák a DNS károsodását ) alkilálás dezaminálás bázis analógok beépülése bázis hidroxilezés tautomerizáció fokozása DNS addukt képzés bázis betoldás DNS szál törés timin dimérek képződése

Indirekt (a DNS károsodások közvetve érvényesülnek) oxigén gyökökkel szembeni celluláris védelem károsítása peroxiszóma proliferátorok nukleotid pool egyensúlyának felborulása

Mutagenitás

211

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Direkt mutagén mechanizmusok 1. Alkilálás

Mutagenitás

212

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

213

Alkylating agents

Alkylated bases

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

214

Alkiláló szerek

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Direkt mutagén mechanizmusok 2. Dezaminálás

Mutagenitás

215

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Direkt mutagén mechanizmusok 3. Bázis analógok beépülése

Mutagenitás

216

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

217

Bázis analógok

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Direkt mutagén mechanizmusok 4. Bázis hidroxilezés

Mutagenitás

218

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Direkt mutagén mechanizmusok 5. Tautomerizáció fokozása

Mutagenitás

219

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Direkt mutagén mechanizmusok 6. DNS addukt képzés

Mutagenitás

220

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

221

Direkt mutagén mechanizmusok

7. Bázis betoldás

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

222


8. DNS-szál törés

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

223


9. Timin dimérek képződése

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Indirekt mutagén mechanizmusok

1. Oxigén gyökökkel szembeni celluláris védelem károsítása - superoxid-dizmutáz gátlása (pl. ditiokarbamátok)

2. Peroxiszóma proliferátorok - peroxiszómáklipid metabolizmus szabad gyökök DNS károsodása (pl. klór-fenoxi-karbonsavak)

3. Nukleotid pool egyensúlyának felborulása - ribonukleotid reduktáz gátlása (pl. hidroxiurea)

- timin (+)

Mutagenitás

224

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutációk következményei

Számbeli változások

teratogén hatás, embrioletalitás

Szerkezeti változások

a kromoszóma részétől függően

csökkent funkció

funkcióvesztés

új tulajdonság megjelenése

Mutagenitás

225

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

226

Mutációk következményei

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

DNS javító mechanizmusok

I. DNS károsodás javítása a replikáció előtt

1. A cukor-foszfát lánc hasítása nélkül

a. Fotoreaktivációs repair Fotoliáz enzim képes hasítani a timin diméreket.

b. Alkil-transzferázok Metil Guanin-DNS Metil Transzferáz.

Mutagenitás

227

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

228

UV

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012



1. A cukor-foszfát lánc hasítása nélkül

c. N-glikoziláz (invertáz) Károsodott bázisokat épre cseréli

d. Ligáz Sugárzás okozta láncszakadásokat szünteti meg

e. Cikláz Gamma-sugárzás okozta gyűrűfelnyitást zárja

Mutagenitás

229

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012



1. A cukor-foszfát lánc hasításával

a. Bázist kivágó repair Hibás bázist cseréli ki jóra

b. Nukleotid excíziós repair Nagy kovalens DNS adduktok javítása, timin dimérek kivágása

Mutagenitás

230

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

231

Bázist kivágó repair

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

232

Nukleotid excíziós repair

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


II. DNS károsodás javítása a replikáció alatt 1. Bypass repair pl., SOS repair

Mutagenitás

233

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


III. DNS károsodás javítása a replikáció után 1. Rekombinációs repair

2. Copy choise repair

3. Hézag kitöltő (Gap filling) repair

Mutagenitás

234

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

235

Rekombinációs repair

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Mutagenitás

236

Expozíció

DNS károsodás

Repair Mutáció Sejthalál

Ivarsejt Testi sejt

Veleszületett fejlődési rendellenesség Daganat

Méhen belüli elhalás Öregedés

A genotoxikus hatás következményei

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A mutáció következményei

Szomatikus mutáció – Tovább adódik a testi sejtekbe, következménye

lehet a daganat és az öregedés. – A halállal megszűnik, társadalmi jelentősége

kisebb. Gametikus mutáció

– Tovább adódik az utódba, akinek minden testi és ivarsejtjében a mutált DNS szerepel.

– A népességben szétszóródik, társadalmi veszélye igen nagy.

Mutagenitás

237

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogén

Az az ágens, amelynek a hatása daganat kialakulásához vezet vagy sietteti a daganatos átalakulás folyamatát.

Karcinogenitás

238

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Daganatkeltő ágens

- A kontroll csoporthoz képest szignifikáns mértékben megemeli a daganatok gyakoriságát mindkét nemben. - A rosszindulatú daganatok gyakoriságát megemeli, egy vagy két nemben. - A spontán daganatok megjelenési idejét jelentősen megrövidíti. - Ritkán előforduló daganatok szokatlan magas gyakoriságát idézi elő.

Karcinogenitás

239

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A daganatkeltés mechanizmusa

Egytalálatos elmélet – egyetlen DNS, pillanatszerű megváltozása • Cohnheim – kiiktatódás • Virchow-féle irritáció

Többtalálatos elmélet – több változás eredménye • onkogén mutációja • szuppresszor (gátló) gén károsodása

Karcinogenitás

240

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Onkogének Sejtnövekedést stimuláló hatásuk van, fokozott aktivitásuk túlzott sejtnövekedéshez és/vagy nem teljesen differenciálódott sejtek kialakulásához vezethet.

Tumorszuppresszor gének Normális sejtekben gátolják a sejtnövekedést, ezen gének inaktiválása megnövekedett sejtproliferációhoz vezet.

Karcinogenitás

241

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


A sejtosztódást gének szabályozzák.

A szabályozó gének 4 osztálya:

1. Promóterek – proto-onkogének 2. Inhibítorok –szuppresszor gének – p53 3. Apoptózist szabályozó gének 4. DNS repair gének

Karcinogenitás

242

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


A karcinogenezis központjában nem-letális genetikai hibák állnak.

• Szuppresszor gének sérülése/elvesztése • Proto-onkogének amplifikációja • Apoptózis gének sérülése/elvesztése • DNS repair gének sérülése/elvesztése

Karcinogenitás

243

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogenitás

244

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogenitás

245

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogenitás

246

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogenitás

247

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogenitás

248

Daganatkeltő ágensek

Szomatikus mutáció

Aktiváció: növekedést serkentő proto-onkogének

Inaktiváció: tumor szuppresszor gének

A megváltozott géntermékek expressziója és a normális géntermékek hiánya

MALIGNUS NEOPLAZIA

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Neoplázia

(Galeno görög orvos II. század)

Nem normális, rendezetlen sejtosztódás. A neoplázia terméke a daganat.

neoplázia = tumor

Karcinogenitás

249

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A daganat képződés fázisai Iniciáció (beindítás, bejelölés) - kötődés a DNS-hez (adduktok) - szomatikus mutáció létrejötte - mutáció stabilizációja

Karcinogenitás

250

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A daganat képződés fázisai Promóció (elősegítés) - a mutáció kifejeződése - változás a sejtműködésben - daganatos transzformáció - sejtszaporodás, növekvő tumor

Karcinogenitás

251

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A daganat képződés fázisai Progresszió (kifejlődés) - morfológiailag jól észlelhető - irreverzibilis daganat - áttétek képződése

Karcinogenitás

252

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A daganat képződés fázisai

Karcinogenitás

253

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A neopláziás sejt jellemzői

Karcinogenitás

254

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Angiogenezis

Karcinogenitás

255

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Angiogenezis

Karcinogenitás

256

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Telomeráz aktivitás

Karcinogenitás

257

1.ábra Kromoszóma végei a telomérákkal 2.ábra A teloméra régió rövidülése [http://swmed.edu/home pages/cellbio/shay/-wright/intro/gallery]

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A hat sajátság, amely együttesen a sejteket rákossá teszi: 1. Nem veszik figyelembe a sejtosztódás külső és belső szignáljait. 2. Tendenciaszerűen ellenállnak az apoptózisnak. 3. Képesek kijátszani a sejtosztódás programozott korlátait, mentesülve az osztódási öregedéstől és elkerülve a differenciációt. 4. Genetikailag instabilak. 5. Elhagyják eredeti szövetüket (invazívak). 6. Idegen szövetben túlélnek és szaporodnak (metasztázisra képesek).

Karcinogenitás

258

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A daganatok várható prognózisa

Jóindulatú (benignus) tumor: - növekedése lassú - áttéteket általában nem képez - az élettel összeegyeztethető

Rosszindulatú (malignus) tumor: - növekedése gyors - áttéteket képez - prognózisa kedvezőtlen

Karcinogenitás

259

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A tumor méretbeli változása

Karcinogenitás

260

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Jóindulatú és rosszindulatú tumor

Karcinogenitás

261

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

A daganatok formái

• Karcinóma – epiteliális eredetű. • Szarkoma – támasztószöveti származású. • Leukémiák – hemopoetikus sejtekből eredő tumor. • Idegrendszeri daganatok. • Adenoma – jóindulatú epiteliális tumor (mirigyes szerkezetű). • Adenocarcinoma – ugyanannak a rosszindulatú formája. • Chondroma, chondrosarcoma – jó vagy rosszindulatú porc tumorok.

Karcinogenitás

262

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Metasztázis

A daganat másodlagos növekedési helyeket alakít ki, áttéteket képez, elterjed a testben.

Karcinogenitás

263

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Metasztázis

A tumoros sejtnek át kell jutnia a kötőszöveti membránon.

A célszövetben ki kell védeni a sejtfelismerésen alapuló szignálokat.

Képesnek kell lenni az angiogenezis indukciójára (indukáló faktorok bősége).

Az erek tápanyagot, oxigént és újabb metasztázist biztosíthatnak.

Karcinogenitás

264

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Metasztázis

Karcinogenitás

265

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogének

Genotoxikus karcinogének

Primer esemény: reakció a DNS molekulával, interakció a kromoszóma szerkezetével, DNS replikáció gátlása, DNS repair gátlása, DNS anyagcsere destabilizálása, DNS szegregáció.

- elsődlegesen DNS reaktív mechanizmus - dózis-hatás lineáris - küszöbdózis jellege 0-hoz közeli - elméletileg irreverzibilis

Karcinogenitás

266

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogének

Epigenetikus karcinogének

Primer esemény: hormonként, növekedési faktorként hatnak, interakció a növekedési faktor receptorral, növekedési faktor termeléssel, interakció a differenciálódással, membrán szerkezettel, gyulladás, citotoxicitás. - elsődlegesen nem DNS reaktív mechanizmus - dózis-hatás nem lineáris - küszöbdózis feltételezett - elméletileg reverzibilis

Karcinogenitás

267

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogének

Iniciátor

- genotoxikus hatású

- irreverzibilis - szomatikus mutáció - dózisfüggő, nincs küszöbdózis Pl. egérbőr: iniciátor (uretán), promoter (kroton olaj)

Karcinogenitás

268

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogének

Promoter - epigenetikus - reverzibilis - csak előzetes iniciáció után, hosszú ideig adva okoz daganatot - dózisfüggő, van küszöbdózis

Karcinogenitás

269

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogének

Komplett karcinogén Magában adva karcinogén (iniciátor és promoter is).

pl., uretán egértüdő.

Prokarcinogén A szervezetben a metabolizmus során képződik belőle

olyan metabolit, mely a DNS-hez kötődik.

Végkarcinogén

Karcinogenitás

270

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogének

Karcinogenitás

271

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Fizikai - ionizáló sugárzás (leukémia) - UV sugárzás (bőr) - azbeszt v. hasonló dim. üveg (tüdő) - idegentest (pl., műanyaglap – patkány)

Karcinogenitás

272

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Kémiai

- As, Cd

- Rd

- PAH vegyületek

- vinilklorid

- benzol

- gumigyártás

- fafeldolgozás

- festékgyártás

Karcinogenitás

273

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Karcinogenitás

274

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Biológiai:

- paraziták: Schistosoma haematobium

Clonorchis sinensis

- vírusok: HTLV 1, HIV

Herpes simplex 2. típ.

Eppstein-Barr, Hepatitis B

Human Papilloma

- baktériumok: Helicobacter pylori

Karcinogenitás

275

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Daganatkeltő ágensek kockázatbecslése

Karcinogenitás

276

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Karcinogenitás

277

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Karcinogenitás

278

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


Karcinogenitás

279

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Az immunrendszer működésének

megváltozása

- gátlás immunszupresszív hatás

PAH vegyületek, nehéz fémek, alkiláló

vegyületek, szerves foszforsavészterek

- stimuláció túlérzékenységi reakció

Allergizáló hatás

280

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


281

Az allergizáló hatás mechanizmusa

Dózistól független Első találkozás a kémiai anyaggal kémiai anyag (haptén) + fehérje kötődés ellenanyag-termelés (7-14 nap)

Ismételt találkozás a kémiai anyaggal kémiai anyag + ellenanyag allergiás reakciók csalánkiütés, bőrgyulladás, ödémaképződés, légzési zavarok

Allergizáló kémiai anyagok gyógyszerek (pl. szalicilátok), növényvédő szerek

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


282

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012


283

vocal chords working.mov

TÁMOP-4.1.2.A/2-10/1-2010-0012

Várnagy L., Budai P.: Mezőgazdasági vegyi anyagok higiéniája és toxikológiája. Veszprémi Egyetemi Kiadó. Veszprém, 2003. Kertai P.: Közegészségtan. Medicina Könyvkiadó. Budapest, 1982. Kiss I., Várnagy L.: Toxikológia. Veszprémi Egyetemi Kiadó. Veszprém, 1997. Klaassen C. D. , Amdur M. O., Doull J. (eds): Casarett and Doull’s Toxicology: The Basic Science of Poisons. Macmillan Publishing Company. New York, 1986. Krieger R. (ed).: Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology. Academic Press. USA, 2010.

Felhasznált források

284

AZ ELŐADÁS LETÖLTHETŐ: -

Georgikon Kar

Növényvédelmi Intézet

Készítette:

Dr. Budai Péter

Documents

Általános méregtan - tankonyvtar.hu...•Toxikológiai alapfogalmak •Dózis-válasz összefüggések •Toxikodinámia •Toxikokinetika •Méreghatást befolyásoló tényezők